陳志剛教授基于“腦氣-腦髓-腦神”一體論論治皮質(zhì)基底節(jié)變性*

王 垚，李楠楠，任 珊，陳 路，康盛華，冉維正，張新寧，趙 迪，陳志剛

（1.北京中醫(yī)藥大學，北京 100029；2.北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院，北京 100078；3.中國人民解放軍總醫(yī)院，北京 100039）

皮質(zhì)基底節(jié)變性（corticobasal degeneration,CBD）是一種病理上存在皮質(zhì)及黑質(zhì)神經(jīng)元丟失，且皮質(zhì)、基底節(jié)區(qū)及腦干的神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞中存在廣泛分布的過度磷酸化tau蛋白沉積的疾病。該病特征性標志為主要集中于前額葉和運動前區(qū)的星形細胞斑[1]。CBD多為散發(fā)，常無家族史，起病隱匿，臨床上常見非對稱性肌強直、運動遲緩、震顫、肌張力障礙、肌陣攣、失用、異己肢現(xiàn)象、皮層感覺障礙、認知障礙和精神癥狀等[2-3]。目前西醫(yī)治療以對癥治療為主[4-6]，但是大多數(shù)治療方案缺乏大規(guī)模臨床隨機對照試驗證據(jù)，且療效有限。中醫(yī)治療本病具有多靶點的特點，有一定優(yōu)勢。

陳志剛教授師承王永炎院士，國家中醫(yī)藥管理局十五、十一五、十二五腦病重點專科負責人。陳志剛教授致力于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的診治研究，對于CBD有獨特的見解，并且基于自擬的“腦氣-腦髓-腦神”理論[7]提出了CBD的病機特點，臨床上以此為治療指導，療效顯著。筆者長期臨床跟診學習，現(xiàn)將其對該病病因病機的認識與論治等方面的經(jīng)驗總結如下。

1 腦氣-腦髓-腦神一體論的概念

陳志剛教授結合多年的臨床經(jīng)驗，提出了腦氣-腦髓-腦神一體論的辨證體系。氣是生命的基本物質(zhì)，也是生命的動力。腦氣是中醫(yī)“腦”的基本物質(zhì)，也是腦發(fā)揮生理功能的動力。腦氣對于腦的生理活動具有激發(fā)和推動的作用。腦氣旺則腦的生理活動能力強盛；腦氣衰則生理活動能力衰弱，無法發(fā)揮腦主感覺、運動及腦主神明等生理作用。腦氣是腦的功能基礎，而腦髓是腦的結構基礎。腦髓位于顱腔之中，灌注于脊髓。髓由精所化生，具有養(yǎng)骨充腦的作用，即五谷精微化生精氣充養(yǎng)大腦的通路。若腦髓完整完備，則腦氣可以在腦中正常循環(huán)輸布，滋養(yǎng)大腦；若腦髓不通或壅阻，則易導致氣血逆亂，經(jīng)絡不利，進而影響腦主感覺、運動的功能。腦神則是指人的思維、意識、情感等精神活動。腦神功能健全意味著良好的精神、完整的思維意識及平穩(wěn)的情緒。中醫(yī)腦病學中多數(shù)疾病都會涉及腦氣、腦髓、腦神3個維度。因而臨床診療可以從腦氣、腦髓、腦神的關系加以闡釋討論。

2 腦氣、腦髓、腦神的關系

腦氣、腦髓、腦神三者并存而又相互影響。腦氣是腦的功能基礎，腦髓是腦的結構基礎，腦神是腦中精神、意識、思維的集合。腦氣是維持腦活動的根本。大腦調(diào)控人思維及運動的功能都有賴于腦氣的推動作用。大腦中血液的循環(huán)運行，津液的輸布和代謝都依賴腦氣的激發(fā)和推動。而血液和津液代謝借助腦髓結構以充養(yǎng)全腦。腦氣虛，推動作用減弱，津液流通遲緩，會導致血瘀、痰濁的生成。此外，腦氣也具有營養(yǎng)腦髓的功能?！鹅`樞·口問》云：“故上氣不足，腦為之不滿”，故腦氣不足，會引起腦髓失充，進而影響腦的生理功能。腦髓具有結構屬性，是腦氣乃至氣血精微流行的通路。若腦髓失養(yǎng)，經(jīng)絡不通，則痰濕濁毒壅阻于腦髓。腦氣具有激發(fā)的作用，可以激發(fā)人的思維意志。腦神也可通過腦髓起到聯(lián)絡四肢關節(jié)的作用。腦神功能障礙，對腦髓的支配下降，會出現(xiàn)肢體僵硬、屈伸不利等癥狀。而腦髓的結構完整，也是腦神發(fā)揮生理作用的基礎。唐容川云：“人之才智，均出于腦髓”，也從側面闡明了人的才智有賴于腦髓的結構完整。

3 基于腦氣-腦髓-腦神理論理解CBD病機

CBD是一種累及運動系統(tǒng)及非運動系統(tǒng)的神經(jīng)變性疾病，其存在肌強直、運動遲緩、震顫、姿勢步態(tài)障礙、肌張力障礙及肌陣攣等運動癥狀[8]，并存在失用、異己肢現(xiàn)象、皮質(zhì)感覺障礙、認知障礙、行為障礙及失語等非運動癥狀[9]。根據(jù)其臨床表現(xiàn)，本病在中醫(yī)學中屬“顫證”“癡呆”等范疇。病機多為腦氣紊亂、毒損腦髓、神機失用。

3.1 腦氣不足，毒邪內(nèi)生 腦氣的正常運行是腦功能健全的基礎，其具有營養(yǎng)的功能及推動氣血運行的功能。腦氣不足，則無以榮養(yǎng)大腦，致使大腦無法發(fā)揮正常的功能，進而出現(xiàn)運動遲緩、肌強直、步態(tài)障礙、肌張力障礙等運動癥狀。此外，正如明代醫(yī)家汪昂所言：“人之記性皆在腦中”，腦也主管精神思維活動。隨著腦生理功能減退，患者會逐漸出現(xiàn)失用、皮質(zhì)感覺障礙、認知障礙和行為障礙等精神心理癥狀。現(xiàn)代醫(yī)學認為CBD的病理表現(xiàn)主要為皮質(zhì)及黑質(zhì)神經(jīng)元丟失，其可能的中醫(yī)病機即年老體虛，腦氣不足，無以滋養(yǎng)大腦，致使神經(jīng)元丟失。此外，在CBD的病理過程中皮質(zhì)、基底節(jié)區(qū)及腦干的神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞中存在廣泛分布的過度磷酸化tau蛋白沉積。氣行則血行，若腦氣虛，推動能力減弱，則血流遲緩，導致血瘀；津液輸布不利，則化生為痰；痰邪、瘀血亢盛，則形成毒邪，侵擾大腦。《素問·評熱病論篇》言：“邪之所湊，其氣必虛?！蹦X氣本身具有防御的功能，可以在腦中防御外邪的侵入，也可以祛除腦中邪氣。然而，tau蛋白的異常沉積也是一種特殊的毒邪，其存在于腦中，也意味著腦氣的抗邪能力下降。

3.2 毒邪擾亂腦髓 腦氣不足，邪氣留滯于腦髓之間，蘊久成毒。毒邪又常與痰濁、瘀血裹挾為患，形成毒損腦髓的病機?！鹅`樞·海論》云：“髓海有余，則輕勁多力，自過其度；髓海不足，則腦轉耳鳴，脛酸眩冒，目無所見，懈怠安臥?！彪S著毒邪侵擾，腦髓的功能遭到破壞，不能有效地連接各結構發(fā)揮其功能。同時，毒邪具有流竄的特性，其積聚于腦中，會導致精神紊亂，進而出現(xiàn)失用、感覺障礙、主觀記憶力障礙等表現(xiàn)。腦髓充于骨。《張氏醫(yī)通·顫振》言：“骨者髓之府，不能久立，行則振搖，骨將憊矣?！比裟X髓衰憊，筋骨失養(yǎng)，可見肢體屈伸不利、震顫、振搖等癥狀。隨著現(xiàn)代醫(yī)學的發(fā)展，多數(shù)學者將毒性蛋白、致病微生物等視為一種特殊的毒邪[10]?，F(xiàn)代醫(yī)學研究認為大腦中的運動皮層與基底節(jié)的良好連結是其支配脊髓前角運動功能的生理基礎。在病理層面上，CBD中的tau蛋白異常沉積集中在大腦皮質(zhì)及基底節(jié)區(qū)域，進而影響各功能區(qū)域之間的連結功能[11]。中醫(yī)學認為tau蛋白的異常沉積作為一種特殊的毒邪，影響了腦髓的結構，使腦髓與各臟腑經(jīng)絡的連接功能減弱，進而出現(xiàn)臨床癥狀。

3.3 毒邪侵擾，神機失用 腦氣是滋養(yǎng)大腦的基本，而腦髓是大腦的結構基礎。腦神是人體思維、意識、情感等精神活動的主宰。腦氣不足，滋養(yǎng)大腦的能力減弱，則髓減腦消。腦氣的推動能力減弱，則正常輸布的氣血津液可凝聚成毒；腦氣的防衛(wèi)功能減弱，則清除毒邪的能力減弱?，F(xiàn)代醫(yī)學研究認為tau蛋白的異常沉積會破壞血腦屏障[12]，而血腦屏障在生理功能上能限制病原體通過，同時也具有允許小分子物質(zhì)被動擴散的功能，且對于一些對神經(jīng)功能有意義的營養(yǎng)物質(zhì)也具有主動運輸?shù)淖饔肹13]。其與腦氣的防御、推動等作用有類似的意義。近年的研究也證實了血腦屏障的破壞與認知下降存在相關性[14]。此外，毒邪深伏于腦髓也會引起腦中各結構的功能障礙，進而引起認知、精神的異常。

4 腦氣-腦髓-腦神一體論在CBD治療中的應用

CBD主要累及大腦皮質(zhì)及基底節(jié)區(qū)域，病理改變以神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞中存在廣泛分布的過度磷酸化tau蛋白沉積為主要特征性表現(xiàn)。腦氣作為一種推動氣血津液流動及衛(wèi)外祛邪的功能概念，與現(xiàn)代醫(yī)學中的血腦屏障概念有異曲同工之妙。元氣不足則腦氣不足，難以清除沉積的毒邪，故治療應當以補益元氣為本。此外，該病也存在腦髓不通的病機。腦氣不足，虛氣留滯則引起邪氣潛伏于腦髓，致使毒損腦絡、筋脈不利，進而出現(xiàn)精神障礙、認知下降、運動障礙等表現(xiàn)。因而治療上也應該兼顧祛毒通絡。臨證治療常按照腦氣、腦髓、腦神3個不同維度治療。CBD常存在腦氣不足、腦氣紊亂，因而陳志剛教授常用人參、黃芪、黨參等補益脾腎元氣，增強腦氣滋養(yǎng)和推動氣血流動的功能。此外，陳志剛教授也常用熟地黃、山萸肉、巴戟天、鎖陽等補腎填精益髓，鹿角、龜甲等血肉有情之品益氣填精，石菖蒲、遠志等化痰開竅醒神，以及靈芝、茯神等安神定志。研究顯示人參具有增強學習、記憶功能的作用[15]；人參-石菖蒲藥對可以益心安神、化痰開竅，具有抗β淀粉樣蛋白沉積、抗中樞膽堿能神經(jīng)功能損傷的作用[16]；山茱萸可以降低阿爾茨海默病小鼠tau蛋白的過度磷酸化，減輕神經(jīng)毒性[17]；靈芝中的神經(jīng)多糖具有神經(jīng)保護作用，對于神經(jīng)退行性疾病有良好的治療作用[18]。

5 驗案舉隅

患者，男，65歲，因“右上肢肌強直伴靜止性震顫5年”于2022年3月1日就診?；颊?年前無明顯誘因出現(xiàn)右上肢肌強直、運動遲緩伴靜止性震顫、姿勢性震顫，未予重視，此后逐漸出現(xiàn)姿勢不穩(wěn)、步態(tài)障礙，偶有跌倒，右上肢取物時出現(xiàn)肌張力障礙?；颊呶葱邢到y(tǒng)診療，2018年逐漸出現(xiàn)失用癥狀，表現(xiàn)為不能按照指令完成復雜動作。2018年患者逐漸出現(xiàn)非流利性失語，記憶力下降，定向力下降。納眠可，二便調(diào)，否認直立癥狀。患者遂于外院就診，經(jīng)相關輔助檢查診斷為皮質(zhì)基底節(jié)綜合征。予多巴絲肼等抗帕金森類藥物口服治療后，患者運動遲緩、肌強直及步態(tài)障礙均未見明顯好轉。2018年患者多次于外院就診，考慮皮質(zhì)基底節(jié)變性，并調(diào)整抗帕金森藥物方案，均未見明顯好轉。就診時患者抗帕金森方案為多巴絲肼[（0.25 g/片），每次3/4片，3次/d]及普拉克索片[3次/d，早：0.25 g，午：0.5 g，晚：0.5 g]口服?？滔掳Y見：神志不清，精神差，記憶力下降，失定向，非流利性失語，右手靜止性震顫、姿勢性震顫，失用，步態(tài)障礙，二便無異常。舌淡暗，苔薄黃，脈弦細?；颊叻裾J其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病、代謝性疾病病史；家族史：患者父親癡呆病史，具體不詳。個人史：否認大量吸煙及飲酒史，患者辦公室工作，否認特殊暴露史。查體：右上肢及雙下肢肌張力增高，患者走直線困難，反應慢，記憶力減退，失定向，失計算。病理征陰性，深淺感覺未見明顯異常。輔助檢查：外院PET-CT（2021-02-20）顯示注射示蹤劑60 min后行腦部顯像，見大腦形態(tài)如常，左頂葉、顳葉及枕葉皮層放射性攝取稀疏。皮層下各神經(jīng)核團顯影，放射性分布欠對稱，左側殼核中部放射性低于對側。同機CT顯示大腦灰質(zhì)溝回增寬加深，左側顯著，腦室略擴大，中線無移位，白質(zhì)未見明顯低密度影。小腦顯影欠對稱。結論：左頂葉、顳葉及枕葉皮層葡萄糖代謝減低；左側殼核中部代謝減低。西醫(yī)診斷：皮質(zhì)基底節(jié)變性。中醫(yī)診斷：顫證；辨證：腎虛髓虧，毒損腦絡證。治法以補腎益髓填充腦氣、解毒通絡復腦神為主。處方：鹿角片30 g，龜甲10 g，熟地黃12 g，巴戟天15 g，天麻18 g，白芍12 g，制何首烏10 g，肉蓯蓉30 g，枸杞子12 g，菟絲子15 g，刺五加30 g，靈芝15 g，石菖蒲15 g，遠志15 g，牡蠣30 g，珍珠粉0.6 g。予中藥顆粒劑28劑，1劑/d，溫開水沖服。

2診：2022年3月29日，家屬訴患者右上肢震顫、僵硬較前好轉，認知障礙，疲乏。前方加用黃芪20 g，山萸肉15 g以增強補腎氣益腦髓的作用，加用預知子6 g以增強補益腦神的作用。予中藥顆粒劑42劑，1劑/d，溫開水沖服。

3診：2022年5月17日，家屬訴患者步態(tài)障礙較前稍好轉，右手較前靈活，精神體力較前好轉，近期煩躁，右手震顫同前。在2診處方基礎上加紫石英5 g以鎮(zhèn)靜安神鎮(zhèn)顫，加黃連9 g以清心除煩。予中藥顆粒劑42劑，1劑/d，溫開水沖服。

2022年6月28日隨訪：家屬訴患者精神體力較前進一步好轉，認知水平較前好轉，肢體僵硬較前稍好轉，自覺行走較治療前輕松，情緒較前平穩(wěn)。

按語：首診時患者存在腦氣紊亂，腦髓失充，故見精神差，認知下降；腦氣裹挾痰瘀等毒邪壅阻腦髓，故見肢體經(jīng)絡不利；腦髓不足，官竅不利，故見言語不利；腦氣不足、腦髓失養(yǎng)，故而腦神紊亂，出現(xiàn)認知障礙。本患者屬于本虛標實，腦氣虧虛、腎虛髓減為本，毒邪侵擾為標。治療當腦氣、腦髓、腦神并重，故藥用鹿角片、龜甲、制何首烏、肉蓯蓉、熟地黃、巴戟天等益腎填精益髓，遠志、石菖蒲醒腦開竅，珍珠粉、牡蠣鎮(zhèn)靜安神。2診時患者震顫及僵硬好轉，考慮逆亂的腦氣漸漸得以平復，腦髓得以充養(yǎng)。然而患者仍然存在疲乏癥狀，考慮腦氣、腦髓虛頹已久，故加用黃芪補益腦氣，山萸肉補腎填髓；患者認知障礙仍未緩解，故加用預知子以補養(yǎng)腦神。3診時患者出現(xiàn)情緒波動，考慮患者腦神紊亂，故加紫石英以鎮(zhèn)心安神，黃連清心除煩。治療3個月余，患者腦氣得以充養(yǎng)，故體力較前好轉；腦髓得以滋養(yǎng)，故肢體活動好轉；腦神得以榮養(yǎng)，故認知好轉，情緒穩(wěn)定。

現(xiàn)代醫(yī)學研究認為黃芪具有提高免疫功能及抗氧化應激的作用[19]，可以提升腦氣的保衛(wèi)防御作用；山茱萸具有調(diào)節(jié)骨代謝的作用，可以促進成骨細胞的增殖與分化，維持骨髓的結構穩(wěn)定；何首烏中的蒽醌類化合物可延緩動脈粥樣硬化斑塊形成[20]，達到維持腦髓結構穩(wěn)定的作用；遠志中的遠志皂苷可以對抗β淀粉酶導致的神經(jīng)細胞凋亡，降低神經(jīng)細胞凋亡率，提高學習記憶能力[21]，促進腦神的恢復；珍珠粉具有一定程度抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用，能夠起到鎮(zhèn)靜安神的功效?；颊咧委?個月余，精神體力、認知水平較前好轉，提示臨床治療有效?；谀X氣-腦髓-腦神角度，CBD的治療應全面考慮，重視腦氣、腦髓、腦神變化，有的放矢，以達到內(nèi)外權衡的目的。