醫(yī)學(xué)計(jì)量在臨床定量核磁共振中的作用與價(jià)值

【摘要】核磁共振（MRI）成像是臨床決策中重要的診斷工具。在既往臨床應(yīng)用中，MRI主要用于定性檢測。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)發(fā)展，定量MRI逐漸應(yīng)用于臨床，為組織體積定量測量提供依據(jù)。為確保參數(shù)測量的可靠性及可重復(fù)性，做好相關(guān)計(jì)量工作十分重要?；诖?，文章通過總結(jié)、分析既往肝鐵濃度、脂肪分?jǐn)?shù)、ADC值等定量MRI相關(guān)生物標(biāo)志物，結(jié)合生物標(biāo)志物的定量測量方式、過程等，探討醫(yī)學(xué)計(jì)量在臨床定量MRI中的作用與價(jià)值，為計(jì)量學(xué)在定量MRI分析中的應(yīng)用提供理論參考。

【關(guān)鍵詞】醫(yī)學(xué)計(jì)量；磁共振成像；定量分析；標(biāo)志物

【DOI編碼】10.3969/j.issn.1674-4977.2023.03.052

The Role and Value of Medical Metrology in Clinical Quantitative MRI

BAO Huaqing

（Zhejiang Weikang Testing Technology Co.，Ltd.，Hangzhou 310051，China）

Abstract：Magnetic resonance imaging（MRI）is an important diagnostic tool in clinical decision-making. In previous clinical applications，MRI was mainly used for qualitative detection. With the development of medical technology，quantitative MRI has gradually been widely used in clinic to provide a basis for quantitative measurement of tissue volume. In order to ensure the reliability and repeatability of parameter measurement，it is very important to do a good job in relevant measurement. Based on this，the article discusses the role and value of medical metrology in clinical quantitative MRI by summarizing and analyzing the previous quantitative MRI biomarkers such as liver iron concentration，fat fraction，ADC value，and combining the quantitative measurement methods and processes of biomarkers，and provides theoretical reference for the application of metrology in quantitative MRI analysis.

Key words：medical metrology；magnetic resonance imaging；quantitative analysis；marker

近年來，定量成像技術(shù)在醫(yī)療保健領(lǐng)域的發(fā)展和應(yīng)用越來越多。為更好地將成像技術(shù)應(yīng)用于臨床決策，成像數(shù)量的偏差、不確定性和可重復(fù)性需要在計(jì)量科學(xué)提供的框架下進(jìn)行量化和評估。隨著定量成像技術(shù)的不斷發(fā)展，我們有必要開始將計(jì)量學(xué)納入常規(guī)應(yīng)用，以便深入了解如何使用這些值來最大化其有效性，同時(shí)將錯(cuò)誤風(fēng)險(xiǎn)降至最低。本文將從計(jì)量學(xué)視角對定量MRI進(jìn)行綜述。

1定量MRI

MRI是檢查組織結(jié)構(gòu)和功能的重要工具，它能夠診斷疾病和監(jiān)測病理，是開發(fā)新療法的重要工具，并在治療計(jì)劃中有應(yīng)用。許多已建立和新興的應(yīng)用需要對某些物理性質(zhì)進(jìn)行定量估計(jì)（測量），如腫瘤體積等。

磁共振成像中圖像的形成和參數(shù)的估計(jì)是一個(gè)復(fù)雜、多步驟過程。獲取和處理都是偏差和不確定性的潛在來源。這意味著，為有效地利用qMRI數(shù)據(jù)，對MRI儀器和相關(guān)圖像分析工具進(jìn)行仔細(xì)校準(zhǔn)和測試是至關(guān)重要的，這與目前使用電離輻射的成像方式類似。

目前醫(yī)生要求的MRI檢查以定性居多。圖像對比度是相對的，從圖像中缺乏定量參數(shù)。這類圖像對于提供關(guān)于個(gè)別患者的臨床決策非常有用，但對于在患者組或時(shí)間點(diǎn)組之間進(jìn)行比較則存在一定問題（沒有報(bào)道的不確定性），而且不同的掃描儀給出的強(qiáng)度不同。此外，掃描儀的性能可能會隨著時(shí)間的推移而產(chǎn)生漂移，并在維修或升級后經(jīng)歷階躍變化。定量測量過程允許磁共振掃描推斷參數(shù)，可以追溯到可驗(yàn)證的物理量，從而提高一致性。這使得進(jìn)行大規(guī)模研究更加實(shí)際，因?yàn)閳D像可以根據(jù)相同的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行處理和分析。

2計(jì)量學(xué)

計(jì)量學(xué)是研究測量過程的學(xué)科。國際計(jì)量局（BIPM）將計(jì)量定義為“測量科學(xué)，包括任何科學(xué)技術(shù)領(lǐng)域中任何不確定程度的實(shí)驗(yàn)和理論測定”。這是直接將任何給定的測量與確定該單位的主要標(biāo)準(zhǔn)（如米、秒等）聯(lián)系起來的一系列比較。

Smith Nadia A S[1]在研究成果中強(qiáng)調(diào)計(jì)量學(xué)在衛(wèi)生保健中的重要性。要在qMRI中實(shí)現(xiàn)這樣高度的嚴(yán)謹(jǐn)，需要更多關(guān)于可追溯性等概念的教育和認(rèn)識。理解不確定度如何在測量過程中傳播是至關(guān)重要的。如果沒有這一點(diǎn)，看似微不足道的變量可能會被忽略，使它們對預(yù)期結(jié)果的影響被低估。BIPM將數(shù)量定義為：“一種現(xiàn)象、物體或物質(zhì)的屬性，其中屬性具有可以用數(shù)字和參考來表示的大小”。BIPM將參考數(shù)據(jù)定義為“與現(xiàn)象、物體或物質(zhì)的屬性相關(guān)的數(shù)據(jù)，或與已知成分或結(jié)構(gòu)的組件系統(tǒng)相關(guān)的數(shù)據(jù)，從確定的來源獲得，經(jīng)過嚴(yán)格評估和準(zhǔn)確性驗(yàn)證”。在qMRI中，數(shù)字是由掃描儀測量得出的值，而計(jì)量學(xué)則提供了定義這些測量值的能力。如果測量假體樣本的設(shè)備中存在不確定度，那么在對樣本進(jìn)行測量時(shí)，這種不確定度會導(dǎo)致該測試對象的結(jié)果存在總體不確定度。

3定量的生物標(biāo)志物

生物標(biāo)志物一般是指可供客觀測定和評價(jià)的一個(gè)普通生理或病理或治療過程中的某種特征性的生化指標(biāo)，通過對它的測定可以獲知機(jī)體當(dāng)前所處的生物學(xué)過程中的進(jìn)程[2-4]。生物標(biāo)志物可以通過多種方式進(jìn)行測量。例如，臨床中用于監(jiān)測腎臟疾病的尿肽含量[5]，用于胰腺癌早期診斷的基于血液的microRNA分析[6]，用于腫瘤反應(yīng)的RECIST系統(tǒng)[7]，以及活檢中循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）的存在[8]。生物標(biāo)志物如CTC的存在一直是重要研究的主題，在各種癌癥中，人們已經(jīng)充分了解其存在與轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)之間的生物學(xué)機(jī)制[9]。定量成像生物標(biāo)志物（QIB）是專門從定量成像技術(shù)中提取的生物標(biāo)志物，即可以從給定圖像中定量測量屬性的生物標(biāo)志物。基于圖像的生物標(biāo)記物具有廣泛覆蓋感興趣組織的優(yōu)點(diǎn)。MRI提供了豐富的成像生物標(biāo)志物，如表面擴(kuò)散系數(shù)（ADC）、脂肪分?jǐn)?shù)、鐵含量等，通常比其他方法對患者產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)更低。

任何用于臨床決策的生物標(biāo)志物都需要相關(guān)的臨床指南。為可靠和安全地使用這些方法，所做的測量要有相應(yīng)的不確定度。結(jié)果接近診斷閾值的邊緣病例可以通過考慮結(jié)果及其不確定性如何來解決。不恰當(dāng)?shù)夭捎梦唇?jīng)充分驗(yàn)證的生物標(biāo)志物可能會危及患者的生命，如在心律失常抑制試驗(yàn)中[10]，強(qiáng)調(diào)擁有經(jīng)過充分驗(yàn)證的測量技術(shù)和不確定度分析的重要性。

臨床試驗(yàn)最簡單的形式是通過比較治療組和對照組來測試一種新療法。該研究的統(tǒng)計(jì)能力對于證明治療效果至關(guān)重要。但當(dāng)效應(yīng)量很小時(shí)，它們很容易被組內(nèi)的變異性所掩蓋。解決這一問題的傳統(tǒng)方法是增加樣本量，但這樣會增加成本，且對于更罕見病，增加樣本量是實(shí)現(xiàn)不了的。通過減少試驗(yàn)點(diǎn)間的變異，使試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)效力增加，而不增加樣本量，從而不增加成本。在量化測量過程中，不確定性和偏差是必須校準(zhǔn)的因素，以最小化站點(diǎn)間可變性提高統(tǒng)計(jì)能力。

4臨床中常用的定量MRI

4.1肝臟鐵含量測定

弛豫法的一個(gè)顯著應(yīng)用是肝鐵濃度（LIC）的測量。這種方法用于診斷鐵過載（血色素沉著癥）。它是一種可導(dǎo)致肝硬化、癌癥和心臟病的全身性疾病。由于肝臟是體內(nèi)儲存鐵的主要部位之一，它也成為第一個(gè)顯示鐵過載的器官之一。從歷史上看，肝活檢和組織學(xué)是診斷的標(biāo)準(zhǔn)。然而，這是一個(gè)侵入性的過程，涉及定性的細(xì)胞染色的視覺評估。檢測肝臟中鐵含量升高可以及早治療血色素沉著癥，并將永久性肝損傷降至最低。

鐵的儲存主要涉及鐵蛋白和細(xì)胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)的復(fù)雜血紅素。這兩種分子改變肝實(shí)質(zhì)的T2和T2*，能夠使用松弛測量技術(shù)進(jìn)行檢測和定量。定性檢測可以使用快速自旋回波序列進(jìn)行T2加權(quán)成像，單回波梯度回波（GRE）序列進(jìn)行T2*加權(quán)成像，但這些方法無法準(zhǔn)確評估鐵過載的程度。LIC的定量測量可以更準(zhǔn)確地診斷疾病，從而采取更明智的治療方案。在LIC量化中，常用的方法是通過測量與T2弛豫相關(guān)的信號衰減速率R2來進(jìn)行。其中，R2被定義為R2=1/T2。R2因?yàn)榭梢越档驮肼暤拿舾行?，并且還提供一個(gè)容易擬合的模型，將其與鐵濃度聯(lián)系起來，從而得到廣泛應(yīng)用。R2是通過將信號曲線與多回波數(shù)據(jù)擬合來測量的。R2與LIC之間的關(guān)系可以進(jìn)一步量化肝臟鐵含量，目前被認(rèn)為是LIC MR測量的標(biāo)準(zhǔn)。

4.2脂肪分?jǐn)?shù)

脂肪在組織中的比例也是一個(gè)重要的基于圖像的生物標(biāo)志物。它被稱為質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)（PDFF）。非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）是一種以肝細(xì)胞中過多脂肪沉積為特征的臨床病理綜合征，是肝臟疾病最常見的原因之一。過去診斷NAFLD的標(biāo)準(zhǔn)是肝活檢和組織學(xué)檢查。這是一種侵入性手術(shù)，并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)高。由于NAFLD的異質(zhì)性，其對于肝臟健康存在顯著負(fù)面影響。

PDFF可以用核磁共振定量測量。脂肪和水中質(zhì)子所處的化學(xué)環(huán)境不同，導(dǎo)致對應(yīng)用場的響應(yīng)產(chǎn)生不同的共振頻率。因此，從脂肪中的質(zhì)子檢測到的MR信號顯示出與水中的質(zhì)子的頻率漂移和不同的回波時(shí)間。通過仔細(xì)選擇回波次數(shù)，可以測量水和脂肪信號的同相（IP）和異相（OP），進(jìn)而可根據(jù)信號之間的差異進(jìn)行脂肪定量，即狄克遜成像（Dixon imaging）。在最初形式中，狄克遜成像分別通過IP圖像和OP圖像的和與和差產(chǎn)生脂肪圖像和水圖像。然而，這種技術(shù)假設(shè)信號的主要成分是水，因此可能導(dǎo)致不正確的結(jié)果。與CT或超聲不同，基于MRI的肝脂肪檢查方法對脂肪變性的敏感性要高得多，并且可以將脂肪變性與鐵過載區(qū)分開來。

4.3ADC值

在MR脈沖序列中應(yīng)用額外的脈沖場梯度可以使信號對自旋的大量非相干運(yùn)動敏感，這被稱為擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI），其中測量的量是ADC。DWI被廣泛應(yīng)用于腦卒中的檢查。早期腦缺血梗死與細(xì)胞毒性水腫有關(guān)。當(dāng)細(xì)胞外體積因腫脹而減少時(shí)，用DWI觀察到的ADC也相應(yīng)減少。隨著梗死從亞急性期發(fā)展到慢性中風(fēng)，由于腦物質(zhì)的溶解，細(xì)胞外體積增加，允許更多的水各向同性擴(kuò)散，從而導(dǎo)致高ADC，這種情況發(fā)生逆轉(zhuǎn)。彌散MRI是缺血性腦卒中分期和監(jiān)測的重要工具。

擴(kuò)散成像可用于獲取一組應(yīng)用于不同方向的梯度圖像，進(jìn)而測量ADC的方向差異。方向擴(kuò)散的測量通常使用張量進(jìn)行擬合，這種技術(shù)被稱為擴(kuò)散張量成像（DTI）或更詳細(xì)和靈活的模型（HARDI）。通過提取ADC最大化的方向，DTI和HARDI都可以提供對底層組織方向的估計(jì)，這在纖維組織中有應(yīng)用，如白質(zhì)。氣管造影使用DWI來非侵入性地重建大腦中的白質(zhì)結(jié)構(gòu)，能夠進(jìn)行腦結(jié)構(gòu)的活體測繪，對神經(jīng)外科非常有益，可用于術(shù)前規(guī)劃以及提供術(shù)中神經(jīng)導(dǎo)航。

DWI也可用于治療腫瘤后期生長的監(jiān)測。在腫瘤組織生長的監(jiān)測中，區(qū)分真正的腫瘤復(fù)發(fā)和放射治療引起的組織非腫瘤性變化具備重要意義。在腫瘤等細(xì)胞密集生長的區(qū)域中，自旋所經(jīng)歷的擴(kuò)散微環(huán)境與在壞死組織中的擴(kuò)散微環(huán)境不同。這導(dǎo)致擴(kuò)散張量的形狀和大小發(fā)生變化，可用于制定治療計(jì)劃和監(jiān)測患者的反應(yīng)。

5總結(jié)

綜上所述，基于醫(yī)學(xué)計(jì)量的定量MRI技術(shù)在病理的診斷、病因和治療監(jiān)測中具有重要意義。為增強(qiáng)準(zhǔn)確性，實(shí)施MR衍生生物標(biāo)記物的計(jì)量學(xué)至關(guān)重要?；谟?jì)量學(xué)基礎(chǔ)的qMRI提供了一個(gè)新型生物標(biāo)志物的框架，為新一代臨床技術(shù)、個(gè)性化護(hù)理等提供有力支持。

【參考文獻(xiàn)】

[1] SMITH N，DAVID S，THOMAS SA，et al.Building confidence in digital health through metrology[J]. British Journal of Radiology，2020，93（1109）：20190574.

[2]王廣麗.肺癌的功能成像及其與腫瘤生物標(biāo)志物的相關(guān)研究進(jìn)展[J].臨床放射學(xué)雜志，2016，35（2）：304-307.

[3] CUI Y，THA K K，TERASAKA S，等.膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的預(yù)后影像生物標(biāo)志物：基于MRI多區(qū)域、定量分析的發(fā)現(xiàn)和獨(dú)立驗(yàn)證[J].國際醫(yī)學(xué)放射學(xué)雜志，2016，39（2）：195-196.

[4]王靜，李建蓉，楊染，等.MRI及生物標(biāo)志物對創(chuàng)傷性顱腦損傷患者預(yù)后的評估[J].西部醫(yī)學(xué)，2020，32（4）：602-606.

[5] KLEIN J，BASCANDS J-L，MISCHAK H，et al.The role of urinary peptidomics in kidney disease research[J]. Kidney international，2016，89（3）：539-545.

[6]左利平，楊振威，尚亞飛，等.血漿microRNA檢測診斷胰腺癌的價(jià)值[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2017，26（30）：3318-3320.

[7]徐微娜，于麗娟，楊之光，等.對比分析PERCIST1.0和RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)中晚期宮頸癌同步放化療的治療反應(yīng)的初步研究[J].中國臨床醫(yī)學(xué)影像雜志，2017，28（10）：747-751.

[8]鄧偉明，韋嘉章，李敏，等.循環(huán)腫瘤細(xì)胞檢測在鼻咽癌診療中的研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述，2021，27（23）：719-724.

[9]劉洋，鄭茜，鄭秀芹，等.循環(huán)腫瘤細(xì)胞簇促進(jìn)血行轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制研究[J].中國藥理學(xué)通報(bào)，2021，37（5）：602-606.

[10]朱樹雄.CAST：心律失常抑制試驗(yàn)[J].嶺南心血管病雜志，2004（4）：255.

【作者簡介】

包華清，男，1986年出生，工程師，研究方向?yàn)橛?jì)量技術(shù)與應(yīng)用。

（編輯：謝飛燕）