中藥專利復(fù)方中痔瘡治療的用藥規(guī)律研究

高曉琴

青原區(qū)人民醫(yī)院，江西 吉安 343009

痔瘡是一種慢性肛門性疾病，是由肛門直腸尾部與肛門黏膜靜脈叢產(chǎn)生曲張進(jìn)而形成一個(gè)或者多個(gè)靜脈團(tuán)，其臨床表現(xiàn)以便血、痔核脫落、疼痛等為主。該病具有患病人群基數(shù)廣、發(fā)病人群跨度大、可發(fā)于任何年齡段等特點(diǎn)［1-2］。西醫(yī)認(rèn)為該病為慢性疾病，其發(fā)病病機(jī)尚未完全闡明，有肛墊下移學(xué)說(shuō)、靜脈曲張學(xué)說(shuō)、細(xì)菌便秘學(xué)說(shuō)等多種假設(shè)［3-4］。痔瘡屬中醫(yī)“痔漏”“痔病”等范疇，中醫(yī)認(rèn)為，風(fēng)濕燥熱等是該病形成的主要原因，如《醫(yī)宗金鑒》謂“痔瘡形名亦多般，不外風(fēng)濕燥熱源”。因此中醫(yī)形成了諸如枯痔、塞藥、針灸、熏洗、內(nèi)服等多樣的治療方式。這些療法相較于西醫(yī)的手術(shù)治療，更易被患者接受，且癥狀緩解明顯。

中藥專利復(fù)方具有較大的研究?jī)r(jià)值，是中醫(yī)藥數(shù)據(jù)挖掘的重要來(lái)源之一［5］。目前治療痔瘡的中藥專利復(fù)方用藥方式多樣，但治療痔瘡的用藥規(guī)律尚缺乏系統(tǒng)地發(fā)掘和研究。本研究基于數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)分析探討中藥內(nèi)服專利復(fù)方治療痔瘡的用藥規(guī)律，以期為痔瘡的臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源

本研究基于國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局中國(guó)專利公布公告網(wǎng)站（http://epub.sipo.gov.cn/）并以“痔瘡”“中藥”“口服”等為關(guān)鍵詞，檢索治療痔瘡的中藥專利處方。檢索時(shí)間為建庫(kù)至2021 年10 月24 日。

1.2 數(shù)據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)

納入痔瘡治療的內(nèi)服中藥方劑，劑型不限。排除單味中藥、中西聯(lián)合應(yīng)用及含有中藥提取物的治療專利；申請(qǐng)人相同但組成中藥不同的專利應(yīng)計(jì)算在內(nèi)，但組成中藥相同的專利只計(jì)一次。

1.3 數(shù)據(jù)錄入與規(guī)范

應(yīng)用Microsoft Office Excel 2017 構(gòu)建納入專利中藥二分變量數(shù)據(jù)庫(kù)；即方劑出現(xiàn)某中藥記為1，未出現(xiàn)則記為0，建立專利中藥治療痔瘡數(shù)據(jù)庫(kù)。依據(jù)鐘贛生主編的《中藥學(xué)》［6］和2020 版《中華人民共和國(guó)藥典》［7］規(guī)范化處理錄入中藥的名稱，如仙靈脾規(guī)范為淫羊藿，元參規(guī)范為玄參等。性味中如出現(xiàn)“微寒”“微苦”等則統(tǒng)一歸為“寒”“苦”。中藥炮制前后功效或歸經(jīng)發(fā)生明顯改變的，應(yīng)區(qū)別錄入，如生地黃與熟地黃。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

利用Microsoft Office Excel 2017 的數(shù)據(jù)透視表功能統(tǒng)計(jì)分析中藥的頻數(shù)、功效等。將方劑的中藥配伍信息轉(zhuǎn)化為Refwords 格式并借助VOSviewer1.6.15軟件展示痔瘡治療中藥的配伍關(guān)聯(lián)和性味歸經(jīng)配伍密度，如某味中藥涉及多種性味歸經(jīng)則全部統(tǒng)計(jì)在內(nèi)。使用IBM SPSS Modeler 18.0 軟件的Apriori 算法，設(shè)置支持度≥10%、置信度≥40%、最大前項(xiàng)數(shù)為5 等條件，挖掘高頻中藥的關(guān)聯(lián)規(guī)則并進(jìn)行可視化展示。利用IBM SPSS Statistics25.0 軟件進(jìn)行高頻中藥的因子分析，選擇最大方差法獲取特征值>1 的公因子。同時(shí)借助IBM SPSS Statistics 25.0 軟件的決策樹(shù)模型進(jìn)行識(shí)別規(guī)律挖掘［8］，統(tǒng)一設(shè)定模型父點(diǎn)數(shù)為100，子節(jié)點(diǎn)數(shù)為50，并采用10 倍交叉驗(yàn)證法驗(yàn)證形成的識(shí)別模式。

2 結(jié)果

2.1 單味中藥使用分析

根據(jù)甄選標(biāo)準(zhǔn)，共納入510 個(gè)符合要求的研究專利，涉及中藥442 味，累計(jì)使用5 108 次。其中專利復(fù)方最多的有40 味中藥，最少的含2 味中藥。使用頻次>1%的高頻中藥有22 味，具體使用頻次及功效見(jiàn)表1?？梢?jiàn)高頻中藥累計(jì)使用2 018次，以清熱藥、止血藥、補(bǔ)虛藥等為主。借助VOS viewer1.6.15 軟件以“Total Link Strength”展示中藥間的配伍關(guān)聯(lián)，結(jié)果顯示442 味中藥間有12 804 次配伍聯(lián)系，見(jiàn)圖1。節(jié)點(diǎn)大小表示中藥使用頻次，可見(jiàn)使用頻次靠前的中藥主要有地榆（169 次）、甘草（148 次）、槐花（132 次）、黃柏（126 次）、當(dāng)歸（125 次）、大黃（106 次）等。

圖1 中藥配伍分析

表1 高頻中藥頻次及功效

2.2 性味歸經(jīng)分析

依據(jù)《中藥學(xué)》和2020 版《中華人民共和國(guó)藥典》規(guī)范化處理中藥并統(tǒng)計(jì)中藥的性味歸經(jīng)，借助VOSviewer1.6.15 軟件展示痔瘡治療中藥的性味歸經(jīng)密度圖，見(jiàn)圖2。其中高密度配伍區(qū)［9］可見(jiàn)治療痔瘡的中藥以性寒、味苦入肝經(jīng)或大腸經(jīng)為主。

圖2 性味歸經(jīng)密度圖

2.3 關(guān)聯(lián)規(guī)則

利用IBM SPSS Modeler18.0 軟件對(duì)使用頻次>1%的高頻中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，共得到中藥組合56 項(xiàng)，其中藥對(duì)組合44 項(xiàng)，3 味藥組合12 項(xiàng)，見(jiàn)表2、表3。高頻核心中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則展示圖，見(jiàn)圖3。其中節(jié)點(diǎn)大小代表度值變化，連線粗細(xì)表示關(guān)聯(lián)程度強(qiáng)弱；可以看出地榆、槐花、黃芩、黃柏、當(dāng)歸等中藥的度值較高，且由它們組成的中藥組合間的關(guān)聯(lián)程度較強(qiáng)。

圖3 關(guān)聯(lián)規(guī)則展示

表2 藥對(duì)關(guān)聯(lián)規(guī)則（按支持度降序取前20項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則）

表3 3味藥組合關(guān)聯(lián)規(guī)則

2.4 因子分析

KMO 和Bartlet 球形檢驗(yàn)顯示，KMO 值為0.650，P<0.001，表明該變量數(shù)據(jù)線性良好，適合因子分析。采用主成分分析法，提取到8 個(gè)初始特征值>1 的公因子，累積因子貢獻(xiàn)率為69.564%，表示提取的公因子可反映全部高頻中藥的信息。將各中藥歸入其貢獻(xiàn)值最高的公因子內(nèi)，見(jiàn)表4。通過(guò)Kaiser 全體旋轉(zhuǎn)法得到旋轉(zhuǎn)成分矩陣載荷圖，見(jiàn)圖4。

圖4 因子分析載荷

表4 公因子信息

2.5 決策樹(shù)分析

經(jīng)數(shù)據(jù)預(yù)讀，選擇使用頻次最高的中藥地榆為因變量，其余21 味高頻中藥為自變量導(dǎo)入IBM SPSS Statistics 25.0，分別以CHAID、CRT、QUEST算法進(jìn)行識(shí)別規(guī)律挖掘。結(jié)果表明各決策樹(shù)算法均以槐花為最佳識(shí)別中藥，各算法的準(zhǔn)確率均為73.5%，見(jiàn)表5。

表5 決策樹(shù)模型概要

3 討論

本研究共納入510 個(gè)符合要求的研究專利，涉及中藥442 味，累計(jì)使用5 108 次。通過(guò)VOSviewer1.6.15 軟件展示痔瘡治療方劑的中藥配伍，結(jié)果發(fā)現(xiàn)較為重要的中藥有地榆、甘草、槐花、黃柏、當(dāng)歸、大黃等；與此同時(shí)，這幾味中藥也是痔瘡治療的高頻使用中藥。Gan 等［10］發(fā)現(xiàn)，槐花、當(dāng)歸、黃芩等中藥可明顯緩解便血、充血性痔墊、肛周黏膜炎癥等痔瘡引起的癥狀。中藥地榆入肝涼血，能除血中之熱、祛血中之濕，《藥鑒》載其可“塞痔瘺來(lái)紅，療腸風(fēng)下血”。試驗(yàn)［11］證實(shí)，地榆通過(guò)與凝血因子、血小板及血管壁的作用發(fā)揮止血的效果?；被ㄇ鍩釣a火、涼血止血，為“涼血要藥”［12］，臨床試驗(yàn)［13］表明，在治療內(nèi)痔出血時(shí)槐花超微飲片聯(lián)合止血湯具有總有效率高的優(yōu)點(diǎn)，值得臨床推廣。黃柏清熱燥濕、解毒療瘡，《本草崇原》云其“氣味苦寒，主治五臟腸胃結(jié)熱、黃疸、腸痔”。報(bào)道［14］顯示，黃柏在痔瘡術(shù)后熏洗中較為常用，有解熱抗炎、抗菌的作用。研究［15-16］證實(shí)，大黃甘草湯聯(lián)合芒硝可顯著降低重度混合痔術(shù)后患者血清炎性因子水平，改善癥狀、促進(jìn)術(shù)后愈合。此外，關(guān)聯(lián)規(guī)則分析顯示地榆、槐花、黃芩、黃柏、當(dāng)歸等中藥的度值較高，且由它們組成的中藥組合間的支持度也較強(qiáng)。由此可見(jiàn)，上述幾味中藥是痔瘡治療的重要配伍，臨床遣方用藥應(yīng)注意選用。同時(shí)，決策樹(shù)模型結(jié)果顯示以地榆為因變量，槐花為最佳識(shí)別中藥，這也進(jìn)一步驗(yàn)證及說(shuō)明了槐花-地榆藥對(duì)在痔瘡治療中的核心地位。

研究表明，治療痔瘡的高頻中藥以清熱藥、止血藥、補(bǔ)虛藥等為主。中醫(yī)認(rèn)為，痔是血管經(jīng)脈病變，濕、熱、瘀等是該病發(fā)生的重要病因；風(fēng)傷腸絡(luò)、濕熱下注、脾虛氣陷等為其最常見(jiàn)的證型［17-19］。朱丹溪言“痔瘡專以涼血為主，以解熱調(diào)血順氣先之”；可見(jiàn)，著重使用清熱類、止血類、補(bǔ)虛類中藥可謂契合痔瘡發(fā)病病機(jī)。如風(fēng)傷腸絡(luò)證當(dāng)以清熱涼血為治則，濕熱下注型當(dāng)遵清熱止血之法［20］。性味歸經(jīng)分析顯示，治療痔瘡的中藥以性寒、味苦入肝經(jīng)或性寒、味苦入大腸經(jīng)為主。《古今圖書(shū)集成·醫(yī)部全錄》云“食氣流滯，則濕熱之氣，澼積于陽(yáng)明大腸而為痔”；《血經(jīng)論》載“有由肝經(jīng)血熱，滲漏魄門者，乃大腸之滯與各臟腑相連之義也”，充分說(shuō)明痔瘡的發(fā)生發(fā)展與大腸、肝等臟腑有密切關(guān)系［21］。苦味中藥能燥濕軟堅(jiān)、清泄火熱、泄降氣逆、通泄大便，多用治熱證、火證、便秘、濕證、陰虛火旺等證。寒性藥大多具有清熱、瀉火、解毒的作用，性寒中藥的使用不僅針對(duì)痔瘡“火”“熱”的病因，也符合中醫(yī)“治熱以寒”的經(jīng)典用藥原則［6］。由此可見(jiàn)，這些用藥規(guī)律基本體現(xiàn)了痔瘡的發(fā)病特點(diǎn)，針對(duì)性強(qiáng)，臨床應(yīng)用也顯現(xiàn)了較好的治療效果。

因子分析提取到8 個(gè)公因子，F(xiàn)1 組的因子貢獻(xiàn)率最高，該組中地榆、槐花、黃芩、枳殼為槐花散、槐角丸、加味槐榆合劑等經(jīng)典治痔名方的主要組成中藥，可發(fā)揮清腸止血、涼血疏風(fēng)的作用。相關(guān)研究［22］顯示，加味槐花散能有效緩解濕熱下注型混合痔術(shù)后肛門疼痛、水腫，在促進(jìn)創(chuàng)面愈合方面療效顯著。F2 組中槐角涼血止血、黃連清熱瀉火；兩藥搭配，是保元槐角丸、連蒲散、槐角地榆丸等名方的關(guān)鍵配伍［23］。F3 組中黃柏、赤芍、白芷為治痔湯的組成方藥，具有清熱解毒、涼血散瘀之功效。F4 組中甘草、五倍子、苦參多為消痔湯的配伍中藥，主濕熱內(nèi)生、經(jīng)絡(luò)阻滯、瘀血濁氣下注肛門。臨床試驗(yàn)［24］證實(shí)，消痔湯聯(lián)合馬應(yīng)龍麝香痔瘡膏可顯著改善患者癥狀，減少患者疼痛。F5 組中金銀花、蒲公英均有清熱解毒的作用；冰片味苦性寒、可清熱止痛、消腫生肌。在肛腸科臨床中冰片常被用作“引藥、佐藥”，用以治療痔瘡、肛腸術(shù)后創(chuàng)面愈合等［25］。F6 組中當(dāng)歸補(bǔ)血活血、潤(rùn)腸通便；生地黃具有清熱涼血的功能，二藥配伍可見(jiàn)于涼血地黃湯。臨床試驗(yàn)［26］表明涼血地黃湯對(duì)痔瘡的治療具有顯著療效。此外，三七、大黃、馬齒莧的應(yīng)用也基本切中痔瘡濕、熱、瘀的發(fā)病病機(jī)［27-28］。

綜上所述，本研究基于數(shù)據(jù)挖掘方法初步揭示了國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利數(shù)據(jù)庫(kù)中痔瘡治療專利復(fù)方的組方規(guī)律，為痔瘡的中藥治療提供了一定的理論參考。