尿液胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-7與金屬蛋白酶組織抑制劑-2在膿毒癥急性腎損傷中的應(yīng)用價(jià)值

郭佩,劉文操,劉燕,杜賢榮,武娟,劉澤鵬,李彩霞

膿毒癥(sepsis) 是感染引起宿主反應(yīng)失調(diào),進(jìn)而導(dǎo)致危及生命的器官功能損害的臨床綜合征[1]。其中膿毒癥最常受累的器官是腎臟,大約有60%的膿毒癥患者累及腎臟出現(xiàn)急性腎損傷(acute kidney injury,AKI)[2]。膿毒癥相關(guān)急性腎損傷(sepsis associated-acute kidney injury,SA-AKI)可明顯增加膿毒癥患者的住院費(fèi)用和病死率[3]。有資料顯示,膿毒癥繼發(fā)AKI患者的病死率高達(dá)70%以上[4]。因此,SA-AKI的早發(fā)現(xiàn)、早判斷、早干預(yù)是改善患者預(yù)后、減少治療費(fèi)用的關(guān)鍵[5]。目前,血肌酐和尿量是臨床上診斷急性腎損傷的常用指標(biāo),其受多方面因素的影響而且時(shí)間滯后[6-7],導(dǎo)致AKI被延遲干預(yù)。積極探尋敏感度高、特異度強(qiáng)的SA-AKI生物標(biāo)志物,越來越受到研究者的關(guān)注。與血肌酐比較,新的生物標(biāo)志物可能更早地識(shí)別SA-AKI,這些標(biāo)志物對(duì)于開發(fā)靶向治療和設(shè)計(jì)AKI患者的臨床試驗(yàn)至關(guān)重要,以實(shí)現(xiàn)早期急性腎損傷的檢測(cè)[8]。近年來的研究表明,新型生物標(biāo)志物尿胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-7(insulin-like growth factor binding protein-7,IGFBP-7)和金屬蛋白酶組織抑制劑-2(tissue inhibitor of metalloproteinase-2,TIMP-2)可用于早期診斷SA-AKI[9-10]?，F(xiàn)分析尿IGFBP-7和TIMP-2對(duì)膿毒癥患者并發(fā)AKI的早期診斷價(jià)值,報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2020年1月—2021年12月山西省人民醫(yī)院急診科監(jiān)護(hù)室確診為膿毒癥的患者58例作為研究對(duì)象。并根據(jù)改善全球腎臟預(yù)后組織(KDIGO)指南分為膿毒癥AKI組22例,膿毒癥非AKI組36例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[(2019)省醫(yī)科倫審字第27號(hào)],患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn):① 年齡≥18歲;②既往無腎臟腫瘤、先天性腎臟畸形、急慢性腎小球腎炎或腎盂腎炎等腎臟疾病病史;③入院后診斷為膿毒癥,且72 h內(nèi)未發(fā)生死亡的患者。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):①既往有血液凈化史;②既往有腎臟疾病病史;③無法配合的精神疾病患者;④臨床相關(guān)資料有缺項(xiàng)者;⑤無尿或者少尿,無法留取足夠尿液者。

1.3 觀察指標(biāo)與方法

1.3.1 尿IGFBP-7、TIMP-2測(cè)定:收集入組患者0 h、24 h、48 h、72 h尿液標(biāo)本。尿液標(biāo)本為患者清潔中段尿液10 ml,離心收集上層清液。采用杭州聯(lián)科生物技術(shù)有限公司的ELISA試劑盒檢測(cè)尿IGFBP-7、TIMP-2水平。

1.3.2 血清肌酐水平測(cè)定:收集入組患者0 h、24 h、48 h、72 h靜脈血標(biāo)本。取血液標(biāo)本1.5 ml,由德國(guó) Eppendorf 公司全自動(dòng)生化儀檢測(cè)血肌酐(serum creatinine,SCr)值。

2 結(jié) 果

2.1 2組臨床資料比較 2組患者性別、年齡、發(fā)病時(shí)長(zhǎng)、血壓、基礎(chǔ)疾病、感染部位、C-反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)等比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05),見表1。

表1 膿毒癥非AKI組與AKI組患者臨床資料比較Tab.1 Comparison of clinical data between sepsis AKI group and non AKI group patients

2.2 2組SCr、尿IGFBP-7、尿TIMP-2水平比較 與膿毒癥非AKI組比較,AKI組各時(shí)點(diǎn)SCr、尿IGFBP-7、尿TIMP-2均升高(P<0.01),且在48 h內(nèi)升高后呈下降趨勢(shì)(P<0.01),見表2。

表2 膿毒癥非AKI組與AKI組各時(shí)間點(diǎn)SCr、尿IGFBP-7、尿TIMP-2水平比較Tab.2 Comparison of SCr, urinary IGFBP-7, and urinary TIMP-2 levels at different time points between the AKI group and non AKI group with sepsis

2.3 SCr、尿IGFBP-7、尿TIMP-2相關(guān)性分析 SCr與尿IGFBP-7、尿TIMP-2均呈顯著正相關(guān)(r/P=0.680/<0.001,0.392/0.002),尿IGFBP-7與尿TIMP-2呈正相關(guān)(r/P=0.618/<0.001)。

2.4 尿IGFBP-7及TIMP-2對(duì)膿毒癥急性腎損傷的預(yù)測(cè)價(jià)值 繪制 0 h的SCr、尿IGFBP-7、TIMP-2、IGFBP-7/TIMP-2的ROC曲線,結(jié)果顯示,SCr、尿IGFBP-7、TIMP-2及IGFBP- 7/TIMP-2預(yù)測(cè)膿毒癥急性腎損傷的AUC分別為0.586、0.907、0.738、0.914,尿IGFBP-7、IGFBP-7/TIMP-2優(yōu)于SCr(Z/P=4.117/<0.001、4.196/<0.001);尿IGFBP-7、IGFBP-7/TIMP-2優(yōu)于TIMP-2(Z/P=2.663/0.008、3.378/0.001),見表3、圖1。

圖1 SCr、尿IGFBP-7、尿TIMP-2診斷膿毒癥AKI的ROC曲線Fig.1 ROC curve of SCr, urinary IGFBP-7, and urinary TIMP-2 in diagnosing sepsis AKI

表3 SCr、尿IGFBP-7及TIMP-2對(duì)膿毒癥急性腎損傷早期診斷價(jià)值比較Tab.3 Comparison of Early Diagnostic Value of SCr, Urinary IGFBP-7, and TIMP-2 in Sepsis with Acute Renal Injury

3 討 論

2016年國(guó)際指南中膿毒癥的重新定義強(qiáng)調(diào)了器官功能障礙在膿毒癥病理生理學(xué)中的重要性[11]。腎臟是膿毒癥最早損傷的器官之一,大約2/3的膿毒性休克患者會(huì)發(fā)生AKI,其發(fā)病率和病死率高,早期預(yù)防和識(shí)別對(duì)于改善膿毒癥危重患者的預(yù)后至關(guān)重要[12]。目前,臨床上診斷膿毒癥AKI時(shí),主要依賴尿量和SCr這2項(xiàng)生物指標(biāo),然而通過尿量和SCr對(duì)急性腎損傷的早期診斷存在一定的局限性[13],不能及時(shí)給予治療。有研究發(fā)現(xiàn),新型生物標(biāo)志物尿IGFBP-7和TIMP-2是急性腎損傷的良好預(yù)測(cè)指標(biāo)[14]。

相關(guān)研究表明,炎性反應(yīng)、缺血、氧化應(yīng)激、藥物和毒素等都可以引起腎小管上皮細(xì)胞損傷,受損的腎小管上皮細(xì)胞可能釋放TIMP-2和IGFBP-7,在感染性或缺血性損傷時(shí)發(fā)出腎臟應(yīng)激警告信號(hào)[15-16]。尿IGFBP-7和TIMP-2作為腎損傷早期應(yīng)激的標(biāo)志物,具有保護(hù)腎臟細(xì)胞,避免細(xì)胞分裂、壞死或凋亡的作用[15]。在膿毒性或缺血性腎損傷的情況下,腎小管上皮細(xì)胞已被證明經(jīng)歷G1細(xì)胞周期阻滯,G1期細(xì)胞周期停滯可能是細(xì)胞保護(hù)機(jī)制,防止腎損傷進(jìn)一步加重[17-18]。IGFBP-7和TIMP-2都可誘導(dǎo)G1細(xì)胞周期阻滯,防止細(xì)胞在潛在損傷時(shí)分裂,故IGFBP-7和TIMP-2被稱為“細(xì)胞周期阻滯生物標(biāo)志物”[19]。IGFBP-7和TIMP-2還可充當(dāng)“警報(bào)”蛋白質(zhì),對(duì)相鄰細(xì)胞產(chǎn)生旁分泌效應(yīng)[20],是急性腎損傷的早期反應(yīng)機(jī)制。但這2種生物標(biāo)志物在SA-AKI的作用機(jī)制尚不完全清楚。本研究結(jié)果表明,與非AKI組比較,AKI組患者在0 h、24 h、48 h、72 h各時(shí)間點(diǎn)尿IGFBP-7、TIMP-2水平明顯增高,并且隨著急性腎損傷的加重,在48 h內(nèi)尿IGFBP-7、TIMP-2水平也逐漸升高,證實(shí)了可以通過檢測(cè)尿IGFBP-7和TIMP-2來預(yù)測(cè)SA-AKI的發(fā)生。

本研究通過ROC曲線分析發(fā)現(xiàn),在SA-AKI的0 h時(shí)SCr尚無明顯變化,而尿IGFBP-7、TIMP-2已有升高,表明尿IGFBP-7、尿TIMP-2、尿IGFBP-7/TIMP-2均能早期預(yù)測(cè)膿毒癥急性腎損傷的發(fā)生,其中尿IGFBP-7、尿IGFBP-7/TIMP-2聯(lián)合檢測(cè)具有更好的預(yù)測(cè)能力,與國(guó)外的研究一致[21]。另有研究報(bào)道在預(yù)測(cè)中重度急性腎損傷方面,TIMP-2與IGFBP-7的乘積也優(yōu)于所有其他已知生物標(biāo)志物或生物標(biāo)志物組合[22]。Xie等[23]進(jìn)行的一項(xiàng)隊(duì)列研究結(jié)果顯示,兩者乘積在重癥監(jiān)護(hù)病房AKI患者的不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)中也有較高的特異度,也可以作為 AKI 患者的預(yù)后生物標(biāo)志物。

目前國(guó)內(nèi)關(guān)于SA-AKI患者的尿TIMP-2及IGFBP-7的研究報(bào)道并不多,而本研究通過對(duì)國(guó)內(nèi)58例膿毒癥患者的SCr、尿IGFBP-7、TIMP-2進(jìn)行分析,證實(shí)了尿IGFBP-7、尿TIMP-2、尿IGFBP-7/TIMP-2具有較高的敏感度和特異度,可以作為早期預(yù)測(cè)膿毒癥急性腎損傷發(fā)生的指標(biāo)。但本研究尚有不足之處,納入的病例樣本量較少,因此隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步和相關(guān)研究的不斷深入,尿IGFBP-7和TIMP-2在未來能否取代尿量和SCr,作為SA-AKI早期診斷的生物標(biāo)志物,還需要大樣本量的臨床試驗(yàn)研究來驗(yàn)證;同時(shí)尿IGFBP-7和TIMP-2在SA-AKI方面的作用機(jī)制有待進(jìn)一步深入研究。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

郭佩:試驗(yàn)設(shè)計(jì)與實(shí)施,論文撰寫;劉文操:技術(shù)指導(dǎo),論文修改;劉燕、杜賢榮、武娟:實(shí)施試驗(yàn),分析數(shù)據(jù);劉澤鵬:收集、整理數(shù)據(jù);李彩霞:獲取研究經(jīng)費(fèi),技術(shù)支持、指導(dǎo),文章修改