西格列汀聯(lián)合門冬胰島素治療老年T2DM 合并頸動(dòng)脈粥樣硬化患者的療效觀察

閆康，溫聰慧

（鄭州市第七人民醫(yī)院內(nèi)分泌老年病科，河南 鄭州 450000）

2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）是常見(jiàn)糖尿病類型，占總糖尿病患者90%以上[1]。糖尿病是多種心腦血管疾病的危險(xiǎn)因素[2]，高血糖可導(dǎo)致脂代謝紊亂，促進(jìn)膽固醇沉積動(dòng)脈管壁，引發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化[3]，增加腦梗死、心肌梗死發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。T2DM合并頸動(dòng)脈粥樣硬化患者多以注射胰島素管理，但單一胰島素?？刂撇患?，需要聯(lián)合用藥[4]。西格列汀是二肽基酶Ⅳ抑制劑，其通過(guò)抑制二肽基酶Ⅳ減少胰升血糖素樣肽-1 失活來(lái)控制血糖[5]。本研究主要探討西格列汀聯(lián)合門冬胰島素治療老年2 型糖尿?。═2DM）合并頸動(dòng)脈粥樣硬化患者的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年7 月—2021 年5 月鄭州市第七人民醫(yī)院內(nèi)分泌老年病科收治的86 例T2DM 合并頸動(dòng)脈粥樣硬化患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥60 歲；符合中國(guó)2 型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢查診斷為T2DM；經(jīng)超聲檢查發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈存在粥樣硬化病變[7]；患者自愿接受治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：Ⅰ型糖尿病及其他類型糖尿??；藥物過(guò)敏；嚴(yán)重心血管疾病及肝腎功能不全；糖尿病急性并發(fā)癥未有效控制患者；嚴(yán)重精神疾病，無(wú)法配合研究。按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組（n=40）和對(duì)照組（n=46），其中觀察組男25 例，女15 例；年齡62～79 歲，平均年齡（71.25±3.54）歲；病程3～12 年，平均病程（7.85±2.41）年；體質(zhì)量指數(shù)23～30 kg/m2，平均體質(zhì)量指數(shù)（25.36±2.24）kg/m2；合并癥：高血壓16 例，高血脂21 例，冠心病7 例。對(duì)照組男26 例，女20 例；年齡61～82 歲，平均年齡（72.73±4.36）歲；病程3～18 年，平均病程（8.33±2.65）年；體質(zhì)量指數(shù)22～31 kg/m2，平均體質(zhì)量指數(shù)（25.78±2.61）kg/m2；合并癥：高血壓17 例，高血脂19 例，冠心病5 例。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究符合《赫爾辛基宣言》，患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

兩組患者入組當(dāng)天停用原有血糖控制藥物，其他控制血壓等藥物照常，接受生活方式干預(yù)血糖健康宣教，用微信拍照打卡方式保證飲食、運(yùn)動(dòng)、嚴(yán)格用藥。兩組患者均接受阿托伐他汀和門冬胰島素及常規(guī)胰島素治療：①口服阿托伐他?。?lè)普制藥科技有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20163270）20 mg/次，1 次/d；②隨時(shí)三餐皮下注射門冬胰島素注射液（諾和銳，諾和諾德制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20150073），用量根據(jù)餐前血糖水平調(diào)整，每3～5 d調(diào)整一次用量，調(diào)整范圍以3～5 U 為宜；睡前注射甘精胰島素注射液（來(lái)得時(shí)，賽諾菲制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20140052）用量調(diào)整同上。觀察組聯(lián)合磷酸西格列汀片（Merck Sharp & Dohme Ltd.，國(guó)藥準(zhǔn)字J20140095）口服治療，100 mg/次，1 次/d。兩組均接受3 個(gè)月治療。

1.3 觀察指標(biāo)

①血糖及胰島素指標(biāo)：治療前后取患者空腹外周靜脈血，采用高效液相離子層析法檢測(cè)糖化血紅蛋白（Glycosylated hemoglobin，HbA1C）；使用動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)記錄空腹血糖（Fasting blood-glucose，F(xiàn)PG）、餐后2h 血糖（Plasma glucose was two hours after the meal，2hPG），2hPG 取三餐均值；取空腹靜脈血離心，取上層血清采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定空腹胰島素（Fasting insulin，F(xiàn)INS），胰島素抵抗指數(shù)（Homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR）=FPG×FINS/22.5；②血 脂 指 標(biāo) 及CIMT：使用超聲探查患者兩側(cè)頸動(dòng)脈，檢測(cè)頸動(dòng)脈中膜厚度（Carotid intima-media thickness，CIMT），測(cè)量三次取均值；取患者靜脈血清樣本，使用全自動(dòng)生化儀采用酶法檢測(cè)總膽固醇（Total cholesterol，TC）、甘油三酯（Triglyceride，TG）、高密度脂蛋白（High-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白（Low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）；③記錄治療過(guò)程中的不良反應(yīng)，包括低血糖、胃部不適、鼻咽炎、關(guān)節(jié)痛、泌尿感染，其中血糖＜3.9 mmol/L 判定為低血糖[6]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 24.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血糖及胰島素指標(biāo)比較

治療后3 個(gè)月，兩組FPG、2hPG、HbA1C低于治療前，F(xiàn)INS 高于治療前，且觀察組FPG、2hPG、HbA1C低于對(duì)照組，F(xiàn)INS 高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組治療前后HOMA-IR 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組血糖及胰島素指標(biāo)比較（±s）

表1 兩組血糖及胰島素指標(biāo)比較（±s）

組別 例數(shù) FPG（mmol/L）2hPG（mmol/L）HbA1C（%）治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P觀察組 40 9.31±1.34 8.07±1.26 6.033 0.000 13.89±2.68 11.32±2.28 6.554 0.000 8.45±1.43 7.14±1.35 5.961 0.000對(duì)照組 46 9.45±1.53 8.65±1.29 3.848 0.000 14.12±2.75 12.85±2.33 3.391 0.001 8.64±1.32 7.82±1.23 4.362 0.000 t 值 0.448 2.102 0.391 3.068 0.640 2.444 P 值 0.655 0.039 0.696 0.003 0.524 0.017組別 例數(shù) FINS（mU/L）HOMA-IR治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P觀察組 40 4.37±1.26 5.45±1.92 4.296 0.000 1.81±0.52 1.95±0.65 1.514 0.134對(duì)照組 46 4.12±1.35 4.56±1.44 2.139 0.035 1.73±0.46 1.75±0.53 0.274 0.785 t 值 0.883 2.450 0.757 1.571 P 值 0.380 0.016 0.451 0.120

2.2 兩組血脂指標(biāo)及CIMT 比較

治療后3 個(gè)月，兩組TC、TG、LDL-C 低于治療前，HDL-C 高于治療前，且觀察組TC、TG、LDL-C 低于對(duì)照組，HDL-C 高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組治療后CIMT 低于治療前和對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），對(duì)照組治療前后CIMT 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組血脂指標(biāo)及CIMT 比較（±s）

表2 兩組血脂指標(biāo)及CIMT 比較（±s）

組別 例數(shù) TC（mmol/L）TG（mmol/L）LDL-C（mmol/L）治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P觀察組 40 5.25±0.43 4.52±0.46 10.375 0.000 3.86±0.75 2.94±0.76 7.707 0.000 2.92±1.02 2.37±0.67 4.117 0.000對(duì)照組 46 5.34±0.55 4.83±0.57 6.177 0.000 3.94±0.82 3.35±0.51 6.017 0.000 3.07±1.24 2.60±0.32 4.087 0.000 t 值 0.836 2.748 0.469 2.971 0.607 2.076 P 值 0.405 0.007 0.640 0.004 0.546 0.041組別 例數(shù) HDL-C（mmol/L）CIMT（mm）治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P觀察組 40 1.32±0.43 1.55±0.69 2.598 0.011 0.94±0.11 0.90±0.08 2.663 0.009對(duì)照組 46 1.15±0.39 1.32±0.31 3.294 0.001 0.95±0.14 0.94±0.10 0.565 0.573 t 值 1.922 2.038 0.364 2.027 P 值 0.058 0.045 0.718 0.046

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n（%）]

3 討論

3.1 對(duì)患者血糖及胰島素影響

本研究結(jié)果顯示，觀察組FPG、2hPG、HbA1C低于對(duì)照組，F(xiàn)INS 高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），說(shuō)明西格列汀聯(lián)合門冬胰島素治療可幫助老年T2DM 合并頸動(dòng)脈粥樣硬化患者控制血糖、促進(jìn)胰島素分泌。T2DM 是以胰島β 細(xì)胞分泌胰島素功能衰退為主要表現(xiàn)的疾病，注射胰島素是最直接控制血糖的方法[8]，門冬胰島素是餐時(shí)胰島素，其隨餐注射10～15 min 即可起效，血藥濃度峰值與人餐后血糖峰值基本吻合，而且降糖作用可持續(xù)3 h 以上，是一種臨床實(shí)踐中療效理想的超速效胰島素[9]，但同樣存在效果欠佳的情況，這是因?yàn)門2DM 是一種進(jìn)展性疾病，患者的胰島β 細(xì)胞隨時(shí)間推移功能逐漸下降，對(duì)外源血糖控制手段依賴性增加，使用單一藥物控制效能減退，因此需要多種藥物聯(lián)合治療[10]。西格列汀是促進(jìn)胰島素分泌類藥物二肽基肽酶Ⅳ抑制劑類降糖藥的代表[11]，餐后服用能通過(guò)抑制二肽基肽酶Ⅳ活性，避免其裂解腸內(nèi)的胰高糖素樣多肽-1 及葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽，阻斷環(huán)磷腺苷的細(xì)胞信號(hào)途徑刺激胰島β 細(xì)胞合成、分泌胰島素[12]，從而發(fā)揮降低血糖的作用，而且胰高糖素樣多肽-1 能抑制胰島α 細(xì)胞釋放胰高血糖素，使用西格列汀避免其失活有助于減緩胰高血糖素引起的血糖迅速升高。理論上，聯(lián)合用藥可減緩患者胰島素抵抗，但結(jié)果中兩組患者治療前后組內(nèi)、組間HOMA-IR 無(wú)顯著差異，推測(cè)是因?yàn)楸狙芯恐委煏r(shí)間較短，應(yīng)考慮增加樣本量、治療時(shí)間，延長(zhǎng)隨訪以深入研究聯(lián)合西格列汀治療對(duì)緩解胰島素抵抗的作用。

3.2 對(duì)患者血脂及CIMT 的影響

本研究中觀察組TC、TG、LDL-C 低于對(duì)照組，HDL-C 高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），分析原因是因西格列汀、門冬胰島素均可有效降低血糖，控制血糖有助于避免體內(nèi)甘油三酯刺激脂蛋白酶活性，促進(jìn)低密度膽固醇積累、沉積于動(dòng)脈管壁使動(dòng)脈粥樣硬化嚴(yán)重化，而且胰高糖素樣多肽-1能作用于神經(jīng)系統(tǒng)抑制食欲，減少脂質(zhì)攝入避免過(guò)量產(chǎn)生脂蛋白，從而降低血脂水平。CIMT 是臨床公認(rèn)的動(dòng)脈粥樣硬化的替代診斷指標(biāo)，CIMT 增厚是頭頸部動(dòng)脈粥樣硬化的主要表現(xiàn)之一[13]。結(jié)果中觀察組治療后CIMT 低于治療前和對(duì)照組，而對(duì)照組治療前后無(wú)顯著差異，說(shuō)明聯(lián)合西格列汀有助于延緩頸動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展，這得益于西格列汀較好的控糖效果，能間接協(xié)助他汀類達(dá)到良好調(diào)脂療效。

3.3 對(duì)患者不良反應(yīng)的影響

兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯差異，說(shuō)明聯(lián)合西格列汀治療未明顯增加醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)，有較高安全性。兩組不良反應(yīng)主要集中于胃部不適及低血糖反應(yīng)，考慮主要來(lái)自胰島素及阿托伐他汀，胰島素注射過(guò)量、飲食未節(jié)制均提升低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，這提醒隨訪患者藥物治療的同時(shí)應(yīng)加強(qiáng)生活方式干預(yù)教育。

綜上所述，西格列汀聯(lián)合門冬胰島素治療老年T2DM 合并頸動(dòng)脈粥樣硬化患者的效果較好，其能提高內(nèi)源性胰島素水平，進(jìn)而達(dá)到較好控制血糖效果，與此同時(shí)能有效改善血脂，發(fā)揮延緩頸動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展的作用，且聯(lián)合治療未明顯增加不良反應(yīng)，具有較高安全性。