大麻素類精神活性物質(zhì)的藥理作用與濫用風(fēng)險*

劉悅，沈雯雯，李龍輝，劉惠芬，周文華

（寧波市康寧醫(yī)院/寧波市微循環(huán)與莨菪類藥研究所/浙江省戒毒研究重點實驗室，浙江 寧波 315201）

大麻具有一定的醫(yī)療價值，同時也是目前全世界濫用最廣泛、涵蓋物質(zhì)種類最多、銷量最大的一類精神活性物質(zhì)，具有致幻性和成癮性。大麻有400 多種化學(xué)成分，其中70 多種化學(xué)物質(zhì)為大麻素類（cannabinoid），具有代表性的大麻素類物質(zhì)為四氫大麻酚（tetrahydrocannabinol，THC）、大麻二酚（cannabidiol，CBD）和大麻酚（cannabinol，CBN）等，其中將主要活性成分THC、CBD 和CBN，統(tǒng)稱為大麻素[1]。越來越多的國家，從生產(chǎn)、銷售到吸食大麻都逐步合法化，大麻素類物質(zhì)吸食群體和需求量不斷增加，大麻產(chǎn)業(yè)持續(xù)壯大[2]。在國外，大麻素類物質(zhì)的使用率和使用頻率正逐年上升[3]。受國外大麻合法化影響，導(dǎo)致國內(nèi)部分已經(jīng)成癮的吸毒人員不加約束地吸食，一些本無大麻癮癖的人群也染上毒癮。截至2019 年底，全國濫用大麻素類物質(zhì)人員2.4 萬人，與2018 年持平，較2017 年上升25.1%[4]。因此，開展大麻素類精神活性物質(zhì)的使用及成癮的相關(guān)研究，有助于人們了解這一類物質(zhì)的醫(yī)療價值及相關(guān)危害，提高風(fēng)險意識。故現(xiàn)將近年大麻素類物質(zhì)使用的相關(guān)研究進展做一匯總。

1 大麻素類物質(zhì)的基本情況

1.1 大麻素類物質(zhì)的分類

大麻素類物質(zhì)根據(jù)其來源不同可分為三類：內(nèi)源性大麻素、植物大麻素和合成大麻素，其可影響細胞內(nèi)大麻素受體，從而影響神經(jīng)遞質(zhì)釋放。內(nèi)源性大麻素是神經(jīng)細胞和非神經(jīng)細胞在組織損傷或過度傷害等生理反應(yīng)中產(chǎn)生的一種物質(zhì)，它們是花生四烯酸的衍生物，主要化合物是花生四烯酸乙醇胺（arachidonoylethanolamide，AEA）、2- 花 生 四 烯 酸甘 油（2-Arachidonoylglycerol，2-AG）[5]。大 麻 植物中分離出的大麻素大約有100 種，最主要的大麻素是四氫大麻酚（THC）和大麻二酚（CBD），其中THC 是精神活性化合物，是大麻致幻效果的主要成分[6]。THC 具有一定的鎮(zhèn)痛、抗癌、抗炎等功效，同時也因“高”精神活性會引發(fā)一系列嚴重的不良反應(yīng)，包括致幻性和成癮性[7]，因此限制了其在臨床上的應(yīng)用。CBD 無精神活性和成癮性，目前使用CBD 的人群中約有90%是出于醫(yī)療目的，具有多種潛在藥理學(xué)作用，如鎮(zhèn)痛、抗痙攣、緩解焦慮、治療失眠等[6]。合成大麻素（Synthetic cannabinoids，SCs）是在實驗室中人工分離和合成的一類大麻素，SCs 種類繁多，但其母核多含有吲哚環(huán)[11]。2008 年，因德國的一個實驗室在網(wǎng)絡(luò)上熱銷的一種名為“香料”的產(chǎn)品中檢出1-戊基-3-（1-萘甲?；┻胚幔↗WH-018）[8，9]而首次被發(fā)現(xiàn)。SCs 是一類藥理、生理作用與天然大麻的主要活性成分THC 相似的化合物，但其結(jié)構(gòu)與THC 不同[10]。這些化合物是大麻素受體的完全激動劑，對大麻素受體有更高親和力，因此比THC 具有更強的精神活性作用[12]。

1.2 大麻素類物質(zhì)的作用機制

THC 通過口服和吸入方式進行給藥，吸收入血后可與血漿蛋白緊密結(jié)合，經(jīng)血液循環(huán)快速進入腦、脊髓、肺、肝、腎、脂肪組織、皮膚等組織器官中，并與人體中樞受體CB1（cannabinoid receptor type-1，CB1R）和末梢型受體CB2（cannabinoid receptor type-1，CB2R）特異性結(jié)合，發(fā)揮各種藥理作用[5][6]。需要注意的是，THC 口服的獨特藥代動力學(xué)，其從腸道被吸收入血后，輸送到肝臟，在肝臟中首先代謝為11-羥基四氫大麻酚，與吸入大麻相比，這一過程產(chǎn)生了更長的藥物起效潛伏期，易導(dǎo)致過度攝入而引起11-羥基四氫大麻酚的血液濃度升高[13]。CBD 是一種脂溶性非精神活性大麻素，吸收入血后在腦、肺、肝、心、眼部、子宮、脂肪組織、肌肉、胎盤、乳汁等組織器官及體液中廣泛分布[6]，與CB1R、CB2R 結(jié)合，可用于治療多種疾病，表現(xiàn)出良好的藥效作用和安全性。但CBD 的低水溶性、口服吸收差和易被肝臟首過代謝等缺點是目前使用CBD作為治療目標疾病面臨的重大挑戰(zhàn)。

CB1R 主要分布于神經(jīng)獎賞系統(tǒng)的基底神經(jīng)節(jié)區(qū)、海馬CA 錐體細胞層、大腦皮質(zhì)、小腦以及外周神經(jīng)中。由于CB1R 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的選擇性存在，以及與涉及中腦皮質(zhì)多巴胺系統(tǒng)的大腦獎賞回路的關(guān)聯(lián)[14]，可能參與了成癮相關(guān)的認知、記憶和運動控制的調(diào)節(jié)，介導(dǎo)與大麻相關(guān)的精神效應(yīng)。在正常健康狀態(tài)下，CB2R 主要在外周表達，主要存在于免疫細胞，參與調(diào)節(jié)免疫抑制作用等[15]。但在疾病或損傷狀態(tài)下，這種上調(diào)可發(fā)生在大腦內(nèi)，在中腦腹側(cè)被蓋區(qū)的多巴胺神經(jīng)元中表達，并調(diào)節(jié)藥物引起的成癮相關(guān)行為[16]。

SCs 與THC 一樣，同樣是通過與CB1R 結(jié)合，對人體發(fā)揮較強的致幻、鎮(zhèn)定和抑制作用[17]。有研究發(fā)現(xiàn)[18，19]，與天然大麻相比，SCs 能夠與大麻素受體結(jié)合產(chǎn)生更強的效力、作用時間更短、達到藥效峰值的時間更快。而且，SCs 不依賴于大麻的種植，成本更低且獲取容易，從而被廣泛作為天然大麻的替代品[20]，導(dǎo)致迅速蔓延。歐洲毒品和毒癮監(jiān)測中心在2021 年的世界毒品報告中指出，合成大麻素類物質(zhì)目前已成為新精神活性物質(zhì)中涵蓋物質(zhì)種類最多、濫用也最為嚴重的家族[21]。

1.3 大麻素類物質(zhì)的檢測

目前國際上對于植物大麻素類吸食者的檢測認定主要是通過對嫌疑人生物檢材中的△9-四氫大麻酚、大麻二酚、大麻酚及其主要代謝產(chǎn)物△9-四氫大麻酸這4 種物質(zhì)進行定性和定量測定。

合成大麻素（SCs）的檢測相對復(fù)雜，大多數(shù)SCs 是親脂性和非極性的化合物，一般由20～26 個碳原子組成。典型的SCs 結(jié)構(gòu)主要由四部分組成：帶取代基的母核、鏈接部分、鏈接組和末端取代基[22，23]。到目前為止，數(shù)百種SCs 被分為以下結(jié)構(gòu)組：金剛酰吲哚、氨基烷基吲哚、苯甲酰吲哚、環(huán)己基酚、二苯并吡喃、萘甲酰吲哚、萘甲酰吡咯、苯乙酰吲哚、四甲基環(huán)丙基酮吲哚、喹啉酯吲哚和吲哚唑甲酰胺化合物[24]。

SCs 在人體內(nèi)代謝迅速，尿液中幾乎無法檢出原體，尿毒理學(xué)篩查通常顯示為陰性[25]。代謝物鑒定可以為SCs 濫用監(jiān)測提供基礎(chǔ)數(shù)據(jù)，代謝物對確認攝取新精神活性物質(zhì)、延長檢出時限、提供攝毒信息等均有較大應(yīng)用價值。因此，代謝物通常與原體物質(zhì)一同被納入分析鑒定的范疇。液相色譜-高分辨質(zhì)譜已成為代謝物結(jié)構(gòu)鑒定的首選方法。

SCs 結(jié)構(gòu)修飾的主要趨勢是以戊基吲哚或吲唑環(huán)戊基末端上的氟原子取代為氫原子，使生物活性得以大大提高。違法人員常通過不斷改造支鏈，合成作用更強、逃避處罰的同系物。因此，SCs 的分析是目前毒品鑒定領(lǐng)域的難點[26]。

1.4 我國的管控政策

近年來，國際上多個國家陸續(xù)制定和實行了大麻合法化政策，導(dǎo)致吸食大麻人數(shù)上升、大麻蔓延的速度加快，并刺激國際毒品市場再度活躍，加大了各國治理毒品問題的難度。在此形勢下，我國于2021 年7月正式整類列管大麻素類物質(zhì)，將其列入《非藥用類麻醉藥品和精神藥品管制品種增補目錄》進行列管[26]。不法分子常通過對列管內(nèi)的SCs 進行結(jié)構(gòu)修飾以規(guī)避相關(guān)法律規(guī)定，為禁毒工作帶來了新的考驗[27]。

2 大麻素類物質(zhì)的藥理作用

大麻被作為藥物使用約有數(shù)千年的歷史，近年來其藥學(xué)價值也在多項研究中被驗證，目前已經(jīng)有多種大麻素類藥物被不同國家批準上市。大麻素類物質(zhì)具有多種藥用價值，包括鎮(zhèn)痛、抗腫瘤、抗嘔吐、治療癲癇等神經(jīng)系統(tǒng)疾病、治療焦慮抑郁、失眠、眼部疾病等。

2.1 鎮(zhèn)痛作用

大麻素可同時激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周的多個疼痛靶點，從而緩解疼痛。大麻素的鎮(zhèn)痛作用主要是通過作用于大麻素受體CB1 和CB2 而產(chǎn)生。研究表明[28]，植物源和內(nèi)源性的大麻素還可作用于其他多個疼痛靶點，主要包括G 蛋白偶聯(lián)受體55（G protein-coupled receptor 55，GPR55）、瞬時受體電位香草醛亞家族1（transientreceptor potential subfamily V member 1，PV1）、過氧化物酶體增殖劑激活受體（peroxisome proliferator-activated receptors，PPARs）等。這些受體和通道是大麻素治療疼痛的潛在的靶點，它們之間的多種相互作用在疼痛調(diào)節(jié)中起著至關(guān)重要的作用。

2.2 抗腫瘤及抗嘔吐作用

CBD 可通過調(diào)控癌細胞凋亡，抑制癌細胞增殖，減輕癌細胞侵襲性等方式而發(fā)揮抗腫瘤作用。研究表明[29]，大麻素類物質(zhì)對皮膚癌、肺癌等多種癌癥有明顯的抑制作用。THC 的某些衍生物還可用于治療由癌癥化療所引發(fā)的嘔吐，如屈大麻酚，是一種合成四氫大麻酚，可用于治療對傳統(tǒng)療法無效的因癌癥化療引發(fā)的惡心和嘔吐[30]。

2.3 治療癲癇

癲癇是大腦神經(jīng)元突發(fā)性異常放電，導(dǎo)致短暫的大腦功能障礙的一種慢性疾病。目前CBD 抗癲癇的機制尚不清楚，可能與改變平衡核苷轉(zhuǎn)運體、孤兒G蛋白偶聯(lián)受體GPR55、Melastatin-8 型通道的瞬時受體電位、錨蛋白-15-HT1a 受體以及α3和α1甘氨酸受體的活性有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)[31]，CBD 在毛果蕓香堿致癲癇模型和電休克致癲癇模型中均可起到抗驚厥作用。CBD 也可降低難治性癲癇患者的癲癇發(fā)作頻率。從大麻植物提取的大麻醇Epidiolex，也具有抗驚厥作用。

2.4 治療焦慮和抑郁

目前大麻在精神疾病中的研究較少，作用機制尚不明確。臨床研究顯示[32]，給予CBD 進行單一治療或輔助治療均能改善廣泛性焦慮障礙、社交焦慮障礙和創(chuàng)傷后應(yīng)激綜合征患者的焦慮癥狀。CBD 也可改善抑郁癥患者抑郁情緒，因此CBD 單獨或與已有的抗抑郁藥合用可能是一個有效的抑郁癥干預(yù)策略。

2.5 治療失眠

CBD 激活內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)中的CB1R 可以促進睡眠，調(diào)節(jié)睡眠-覺醒周期，對于隨著年齡增長出現(xiàn)的失眠具有良好的改善作用[33]。目前關(guān)于大麻素類藥物對睡眠障礙的研究尚處于起步階段，需更多研究進行驗證。

2.6 治療眼部疾病

視網(wǎng)膜缺血是多種視網(wǎng)膜疾病如青光眼的病理基礎(chǔ)，若沒有有效治療將導(dǎo)致患者出現(xiàn)部分或完全失明。大麻素類物質(zhì)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中因其對缺血損傷的保護作用，可治療視網(wǎng)膜缺血，對青光眼具有一定療效[34]。

3 大麻素類物質(zhì)的濫用風(fēng)險

THC 是精神活性化合物，是大麻致幻效果的主要成分。因具有“高”精神活性，包括致幻性和成癮性可引發(fā)一系列嚴重的不良反應(yīng)。大麻素類物質(zhì)多以香料、花瓣、煙草和電子煙油等形態(tài)出現(xiàn)，可以口服或吸入。除了引起依賴風(fēng)險之外，可廣泛影響生理功能（如心血管、胃腸道和泌尿系統(tǒng)等）和心理狀態(tài)（如情緒、自殺念頭和精神病等）。

3.1 依賴風(fēng)險

CB1R 受體在大腦獎賞回路中有著豐富的表達，CB1R 受體對大腦皮層路徑中多巴胺能神經(jīng)元的興奮性和抑制性具有一定的調(diào)控作用，參與大麻素濫用而導(dǎo)致的成癮行為。國外一項研究顯示[35]，22%過去一年曾使用過大麻素類物質(zhì)的個體會發(fā)展為大麻使用障礙，33%的頻繁使用者（每周或更頻繁）會發(fā)展為大麻依賴。

3.2 生理功能異常風(fēng)險

吸食大麻素類物質(zhì)導(dǎo)致的生理功能變化有頭昏眼花、嗜睡、煩躁、惡心、嘔吐、眩暈和胸痛等，吸食合成大麻素的中毒風(fēng)險高于天然大麻。且長期使用會導(dǎo)致呼吸和心血管毒性、嘔吐綜合征等。

3.3 精神疾病風(fēng)險

THC 是主要的精神活性物質(zhì)，對中樞系統(tǒng)具有強烈的刺激作用，具有致幻性。個體吸食大麻后可能由于多種的大麻素成分之間存在著協(xié)同、增強、甚至拮抗等作用，出現(xiàn)精神病癥狀，包括新發(fā)精神病和精神病復(fù)發(fā)，表現(xiàn)為鎮(zhèn)靜、愉悅、放松和社交抑制的喪失、感受性增強、時間及空間的感知綜合障礙、妄想、錯覺、幻覺等精神癥狀。大麻素類物質(zhì)在精神病中的作用比任何單一化學(xué)成分都要復(fù)雜，目前機制還不明確，這些作用可能不是大麻或天然大麻素典型作用的簡單延伸[36]。

3.4 過量中毒和急性中毒風(fēng)險

過量吸食導(dǎo)致急性中毒時會出現(xiàn)心跳異常加速、短期記憶和認知障礙，甚至休克、窒息、猝死等情況[37]。高劑量的副作用還包括恐懼、不信任、極度不安、幻覺、共濟失調(diào)、昏迷和癲癇發(fā)作。兒童更容易受到大麻毒性的影響，尤其是癲癇發(fā)作和昏迷[16]。在尋求急診治療的合成大麻素使用者中，自我報告最常見的癥狀是驚恐發(fā)作、焦慮和偏執(zhí)[38]，體征包括瞳孔擴大、結(jié)膜發(fā)紅、惡心嘔吐、口齒不清、呼吸短促、高血壓、心動過速（高達180 bpm）、胸痛、肌肉抽搐、出汗或皮膚蒼白。但其臨床實驗室檢查和心電圖基本正常，某些存在輕度白細胞增多、低鉀血癥及高血糖[39]。此外，高靈敏度的腦成像研究顯示，急性和慢性接觸大麻均易損害注意力、記憶和語言學(xué)習(xí)，這些缺陷明顯高于健康對照組[40]。

精神運動功能在急性中毒期間受影響最大，并且慢性使用者和長期戒斷后，注意力、語言記憶和某些執(zhí)行功能的受損可能仍會持續(xù)存在。在SCs 影響下駕駛時與機動車碰撞風(fēng)險有大約2 倍相關(guān)，因此易引發(fā)毒駕、故意傷害等危害公共安全事件[16]。有大麻使用障礙的個體還可能在社交和角色/情感功能方面有相當(dāng)大的損害[41]。

3.5 影響青少年大腦發(fā)育的風(fēng)險

既往研究將大麻稱為“入門藥”，即當(dāng)人們吸食大麻素類物質(zhì)并成癮后，會因為其感覺不強勁而嘗試使用其他毒性更強、成癮性更高的毒品類型。近年逐漸出現(xiàn)的大麻素類產(chǎn)品中，四氫大麻酚的效力明顯增強[42]，而效力越高預(yù)示著從大麻使用發(fā)展到大麻濫用的風(fēng)險越高[43]。而且，早期使用大麻素類物質(zhì)可以顯著增加青少年未來使用其他成癮性物質(zhì)的風(fēng)險，也與精神疾病、失學(xué)、貧窮、犯罪等不良結(jié)局相關(guān)。

有研究表明[44]，THC 誘導(dǎo)的CB1 受體激活可以抑制神經(jīng)元生長，從而影響青春期期間的突觸形成。相比于成人，發(fā)育中的青少年大腦對大麻效應(yīng)的敏感性增強。神經(jīng)影像學(xué)研究結(jié)果也顯示，青少年時期使用大麻可影響眶額皮層發(fā)育區(qū)域，而眶額皮層是青少年決策的關(guān)鍵區(qū)域。由于發(fā)育中的大腦的特點，一些神經(jīng)變化在青少年中發(fā)生得比成年人更快，也有許多與大麻相關(guān)的結(jié)構(gòu)變化是這個年齡段所特有的[45]。

大麻素類物質(zhì)使用頻率越高、首次使用年齡越小，其成癮的可能性越大，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷越嚴重，罹患精神疾病的風(fēng)險也顯著增加[46]。有證據(jù)表明[47]，大腦在25 歲之前才完成神經(jīng)發(fā)育，在神經(jīng)發(fā)育的這一敏感時期濫用大麻素類物質(zhì)會導(dǎo)致大腦結(jié)構(gòu)和功能的長期變化，在現(xiàn)有的預(yù)防和干預(yù)方法中，延遲開始使用大麻素類物質(zhì)是減輕其所致神經(jīng)發(fā)育危害的唯一最佳方法。

4 結(jié)語

隨著國內(nèi)外對大麻素類物質(zhì)研究的不斷深入，更多的生物活性可能會被發(fā)現(xiàn)，其更多潛在的醫(yī)療價值將被發(fā)掘。但因其使用時可能帶來的濫用、成癮風(fēng)險，應(yīng)嚴格依照法規(guī)進行臨床應(yīng)用的探索，警惕由此可能導(dǎo)致的相關(guān)風(fēng)險。目前，隨著國際大麻管控政策日趨寬松，一些國家難以阻擋大麻合法化浪潮，全球吸食大麻的總?cè)藬?shù)呈幾何態(tài)勢增長，藥效增強的大麻產(chǎn)品更加多樣化。在全球一體化的今天，這在一定程度上也對我國大麻流行情況造成影響。目前需強化公眾尤其是青少年人群對大麻類毒品危害性的認知，加強我國大麻使用情況的研究和監(jiān)測。