Bimekizumab 治療中/重度斑塊狀銀屑病的療效與安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

魏 恂，高 珊 （.德陽(yáng)市人民醫(yī)院藥劑科, 四川 德陽(yáng) 68000；.成都市第二人民醫(yī)院藥劑科, 四川 成都 60000）

銀屑病，俗稱牛皮蘚，是一種由多種因素造成自身免疫應(yīng)答紊亂的慢性炎癥性皮膚病[1]。該病在歐美國(guó)家的發(fā)病率在1%～3%，在中國(guó)的發(fā)病率為0.5%[2]。目前，銀屑病的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，普遍認(rèn)為與遺傳、環(huán)境和免疫等因素有關(guān)[3]。銀屑病發(fā)病病程長(zhǎng)，難以治愈且易復(fù)發(fā)。根據(jù)發(fā)病特征可分為多種類型，其中，以斑塊狀銀屑病最為常見(jiàn)[4]。臨床常用生物制劑治療銀屑病，具有起效快和療效更優(yōu)的特點(diǎn)。近年來(lái)，用于治療銀屑病的生物制劑包括有TNF-α 抑制劑、IL-12/23 抑制劑、IL-17 抑制劑和IL-23 抑制劑。代表藥物有阿達(dá)木單抗（adalimumab）、烏司奴單抗（ustekinumab）以及司庫(kù)奇尤單抗（secukinumab）等[5-6]。這些藥物療效確切，但有對(duì)部分患者無(wú)效或者長(zhǎng)期使用容易出現(xiàn)耐受的問(wèn)題[7]。bimekizumab（bim）是優(yōu)時(shí)比制藥為克服上述問(wèn)題開(kāi)發(fā)的第一個(gè)針對(duì)IL-17A 和IL-17F 的雙重抑制劑，2021 年8 月在獲歐盟批準(zhǔn)上市。多項(xiàng)臨床研究顯示，bim 治療銀屑病有良好療效，但國(guó)內(nèi)外沒(méi)有關(guān)于bim 治療斑塊狀銀屑病的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，同時(shí)探索bim 與已經(jīng)上市的一些藥物的療效對(duì)比差異，筆者期望通過(guò)系統(tǒng)評(píng)價(jià)bim 治療中重度斑塊狀銀屑病的療效與安全性，為臨床使用bim 提供更多證據(jù)與依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型

隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)，中英文不限。

1.1.2 研究對(duì)象

臨床被診斷為中、重度斑塊狀銀屑病的18 歲以上（含18 歲）患者[4]，患病時(shí)間≥6 個(gè)月，嚴(yán)重程度指數(shù)（PASI）評(píng)分≥12，銀屑病累及體表面積（BSA）≥10%，研究者總體評(píng)估評(píng)分（IGA）評(píng)分≥3。

1.1.3 干預(yù)措施

試驗(yàn)組采用bim，對(duì)照組采用安慰劑或其他藥物治療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)

主要結(jié)局指標(biāo)：第12 周或者16 周患者經(jīng)治療后PASI 90 和PASI 100 的患者例數(shù)；次要結(jié)局指標(biāo)：第12 周或者16 周IGA 達(dá)0 或1 的患者例數(shù)；安全性指標(biāo)：第12 周或者16 周試驗(yàn)組和對(duì)照組患者發(fā)生的不良事件。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)

非RCT 試驗(yàn)；研究對(duì)象為非斑塊狀銀屑病的患者；未提供相關(guān)的結(jié)局指標(biāo)。

1.2 檢索策略

在 Cochrane Library、Pubmed、MEDLINE、EMBASE、Web of Science、知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普、CBM 等數(shù)據(jù)庫(kù)檢索符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)并手工檢索納入研究的參考文獻(xiàn)，檢索截止時(shí)間為2022 年1 月30 日，語(yǔ)種僅限中英文。英文以bimekizumab、Psoriasis、randomized controlled trial。中文以bimekizumab、銀屑病、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)為檢索詞。

1.3 文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取

由兩位研究者分別對(duì)納入的研究進(jìn)行題目、摘要閱讀，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，若有分歧再由第3 位評(píng)價(jià)者來(lái)判定。提取內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表年份、研究對(duì)象例數(shù)、干預(yù)措施、研究對(duì)象年齡、體重、結(jié)局指標(biāo)等信息。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)

兩位研究者獨(dú)自采用Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0 提供的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入的研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，從隨機(jī)分配的產(chǎn)生方法、分配隱藏、雙盲、結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整、是否存在選擇性報(bào)道及其他可能的偏倚來(lái)源等方面進(jìn)行評(píng)價(jià)[8]。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用RevMan 5.3 軟件對(duì)納入研究進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，二分類變量采用風(fēng)險(xiǎn)比(RR)或優(yōu)勢(shì)比（OR）表示效應(yīng)量，連續(xù)性變量則采用加權(quán)均數(shù)差（WMD）表示，用95%可信區(qū)間（95%CI）進(jìn)行區(qū)間估計(jì)。研究間的異質(zhì)性用P值和I2檢驗(yàn)評(píng)價(jià)，若P＜0.05，I2＞50% ，表明研究間具有異質(zhì)性，分析異質(zhì)性的可能來(lái)源，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。若P＞0.05，I2＜50%，采用固定效應(yīng)模型。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果與納入研究基本特征

根據(jù)檢索策略共檢索到257 篇文獻(xiàn)，閱讀標(biāo)題和摘要剔除重復(fù)文獻(xiàn)后得到得到87 篇文獻(xiàn)，閱讀全文后，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)最后得到5 篇文獻(xiàn)[9-13]，其中一篇文獻(xiàn)報(bào)道了安慰劑和陽(yáng)性藥物兩種對(duì)照組，按兩項(xiàng)試驗(yàn)處理。因此，最終納入5 篇文獻(xiàn)，6 項(xiàng)研究，一共2 308 例患者，且6 項(xiàng)研究均為RCT，發(fā)表語(yǔ)種均為英文，所有納入研究的基線特征基本相似，文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1，納入的文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1。

2.2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入的5[9-13]篇文獻(xiàn)，6 項(xiàng)研究均報(bào)道隨機(jī)方法是由交互式語(yǔ)音應(yīng)答系統(tǒng)產(chǎn)生，所有研究都為雙盲，結(jié)果完整，3 項(xiàng)研究未進(jìn)行選擇性報(bào)道和所有研究的其他偏倚風(fēng)險(xiǎn)均不清楚，納入的研究的具體質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)表2，偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)見(jiàn)圖2、圖3。

表1 納入研究的基本特點(diǎn)

表2 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)表

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)條形圖

2.3 系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果

2.3.1 bim 與陽(yáng)性藥物和安慰劑對(duì)照達(dá)到PASI 90 的患者比例meta 分析結(jié)果

6 項(xiàng)試驗(yàn)[9-13]均報(bào)道了PASI 90，其中3 項(xiàng)研究[10-11,13]均是bim 與安慰劑比較，另外3 項(xiàng)研究[9-10,12]比較的是bim 與陽(yáng)性藥物對(duì)PASI 90 的作用。因此，將6 項(xiàng)研究按照對(duì)照組的不同分為兩組分別進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。結(jié)果顯示，在bim 與安慰劑對(duì)照中，各研究間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.28)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。經(jīng)過(guò)治療后，bim 組達(dá)到PASI 90 的患者比例多于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（風(fēng)險(xiǎn)比=32.08，95%CI [14.12，72.88]，P＜0.000 01）。在bim 與陽(yáng)性藥物對(duì)照中，各研究間異質(zhì)性存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P＜0.05），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。經(jīng)過(guò)治療后，bim 組達(dá)到PASI 90 的患者比例多于陽(yáng)性藥物對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（風(fēng)險(xiǎn)比=1.52，95%CI [1.06，2.19]，P=0.02），見(jiàn)圖4、5 和表3。

2.3.2 bim 與陽(yáng)性藥物和安慰劑對(duì)照達(dá)到PASI 100 的患者比例meta 分析結(jié)果

圖3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

6 項(xiàng)試驗(yàn)[9-13]均報(bào)道了PASI 100，將6 項(xiàng)研究按照對(duì)照組的不同分為兩組分別進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。結(jié)果顯示，在bim 與安慰劑對(duì)照中，各研究間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.93)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。經(jīng)過(guò)治療后，bim 組達(dá)到PASI 100 的患者比例多于安慰劑組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（風(fēng)險(xiǎn)比=67.62，95%CI [16.43，278.28]，P＜0.000 01）。在bim 與陽(yáng)性藥物對(duì)照中，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P＜0.05），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。經(jīng)過(guò)治療后，bim 組達(dá)到PASI 100 的患者比例多于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（風(fēng)險(xiǎn)比=2.11，95%CI[1.22，3.66]，P=0.008），具體見(jiàn)表3。

2.3.3 bim 與陽(yáng)性藥物和安慰劑對(duì)照達(dá)到IGA 評(píng)分0 或者1 患者比例meta 分析結(jié)果

6 項(xiàng)試驗(yàn)[9-13]均報(bào)道了IGA 評(píng)分結(jié)果，將6 項(xiàng)研究按照對(duì)照組的不同分為兩組分別進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。結(jié)果顯示，在bim 與安慰劑對(duì)照中，各研究間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.30)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。經(jīng)過(guò)治療后，bim 組達(dá)到IGA 評(píng)分0或者1 的患者比例多于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（風(fēng)險(xiǎn)比=24.19，95%CI [11.39，51.37]，P＜0.000 01）。在bim 與陽(yáng)性藥物對(duì)照中，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P＜0.05)，與陽(yáng)性藥物對(duì)比，bim 組達(dá)到IGA評(píng)分0 或者1 的患者比例相當(dāng)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.05），見(jiàn)表3。

圖4 Bim 與安慰劑對(duì)照的PASI 90 的森林圖

圖5 Bim 與陽(yáng)性藥物對(duì)照的PASI 90 的森林圖

表3 有效性結(jié)局指標(biāo)系統(tǒng)評(píng)價(jià)

2.4 安全性指標(biāo)系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果

2.4.1 不良事件發(fā)生率

6 項(xiàng)試驗(yàn)[9-13]均報(bào)道了不良事件發(fā)生例數(shù)，將6 項(xiàng)研究按照對(duì)照組的不同分為兩組，分別進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。兩組中各研究組間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.75，0.31)，均采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。經(jīng)過(guò)治療后，與安慰劑對(duì)照，bim 組不良事件發(fā)生率多于安慰劑組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（風(fēng)險(xiǎn)比=1.38，95%CI [1.17，1.64]，P=0.000 2）。而陽(yáng)性藥物組與bim 比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.06），見(jiàn)表4。

2.4.2 嚴(yán)重不良事件發(fā)生率

6 項(xiàng)試驗(yàn)[9-13]均報(bào)道了嚴(yán)重不良事件發(fā)生例數(shù)，將6 項(xiàng)研究按照對(duì)照組的不同分為兩組分別進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。兩組中各研究組間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.90，0.61)，均采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。經(jīng)過(guò)治療后，與安慰劑和陽(yáng)性藥物對(duì)比，bim 組嚴(yán)重不良事件發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.38，0.32），見(jiàn)表4。

2.4.3 上呼吸道感染、口腔念珠菌感染和鼻咽炎

6 項(xiàng)試驗(yàn)[9-13]報(bào)道了上呼吸道感染、口腔念珠菌感染和鼻咽炎，將6 項(xiàng)研究按照對(duì)照組的不同分為兩組分別進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。兩組中各研究組間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P＞0.05)，均采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。經(jīng)過(guò)治療后，與安慰劑和陽(yáng)性藥物對(duì)照，上呼吸道感染和鼻咽炎差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。但是bim 組的口腔念珠菌感染的發(fā)生率多于安慰劑組，也多于陽(yáng)性藥物組（與安慰劑對(duì)比：風(fēng)險(xiǎn)比=11.34，95%CI [2.11，60.86]，P=0.005）,與陽(yáng)性藥物對(duì)比：風(fēng)險(xiǎn)比=8.73，95%CI [4.80，15.84]，P＜0.000 01），見(jiàn)表4。

2.5 敏感性分析

對(duì)bim 與陽(yáng)性藥物對(duì)照的有效性指標(biāo)（異質(zhì)性較大）進(jìn)行敏感性分析，去除Lebwohl[12]研究，結(jié)果變化見(jiàn)表5，IGA 評(píng)分0 或1 的患者比例有所改變，由與對(duì)照組相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異變?yōu)閮?yōu)于對(duì)照組，其他結(jié)果無(wú)變化（試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組），去除權(quán)重大的研究并未改變系統(tǒng)評(píng)價(jià)得到的結(jié)論。

3 討論

銀屑病作為一種系統(tǒng)性免疫炎癥皮膚疾病，機(jī)制不明，難以治愈。銀屑病發(fā)生過(guò)程中T 細(xì)胞過(guò)度活化，其中，Th17 細(xì)胞可特異性表達(dá)IL-17A 和IL-17F 引起炎癥反應(yīng)，bim 可同時(shí)作用與IL-17A 和IL-17F，發(fā)揮抗炎作用抑制銀屑病的發(fā)展[14]。bim 作為首個(gè)雙重靶點(diǎn)抑制劑，臨床研究中展現(xiàn)了良好的療效和安全性。為了進(jìn)一步分析bim 的療效，本次研究對(duì)bim 的臨床研究進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。結(jié)果顯示，經(jīng)過(guò)治療后，bim 組達(dá)到PASI 90，PASI 100 和IGA 評(píng)分達(dá)到0 或1 的患者比例均多于安慰劑組，提示bim 對(duì)中重度的斑塊狀銀屑病的療效遠(yuǎn)優(yōu)于安慰劑，療效確切。同時(shí)與陽(yáng)性藥物對(duì)比，bim 組達(dá)到PASI 90，PASI 100 的患者多于對(duì)照組，IGA 評(píng)分達(dá)到0 或1 的患者比例則無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示bim 治療中重度斑塊狀銀屑病的療效優(yōu)于阿達(dá)木單抗、烏司奴單抗和司庫(kù)奇尤單抗。出現(xiàn)此結(jié)果的可能原因，阿達(dá)木單抗通過(guò)作用于TNF 發(fā)揮作用[15]，烏司奴單抗通過(guò)抑制IL-12/23[16]，司庫(kù)奇尤單抗通過(guò)抑制IL-17A 發(fā)揮作用[17]，bim 則是通過(guò)抑制雙靶點(diǎn)IL-17A 和IL-17F 發(fā)揮作用，這種雙靶點(diǎn)作用機(jī)制使得bim 表現(xiàn)出更為強(qiáng)大的療效，但系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果中的IGA 評(píng)分達(dá)到0 或1 的患者比例僅顯示療效相當(dāng)，因此還需更多的與陽(yáng)性藥物對(duì)比的臨床試驗(yàn)來(lái)證實(shí)結(jié)論。值得注意的是，在進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)過(guò)程中，研究的異質(zhì)性較高，可能與3 項(xiàng)研究分別使用烏司奴單抗、阿達(dá)木單抗和司庫(kù)奇尤單抗作為陽(yáng)性對(duì)照有關(guān)，將異質(zhì)性高的指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析，試驗(yàn)組IGA 評(píng)分達(dá)到0 或1 的患者比例優(yōu)于陽(yáng)性藥物組，但并未改變本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)得到的結(jié)論。

表4 安全性分析結(jié)局指標(biāo)

表5 敏感性分析

安全性方面結(jié)果顯示，bim 的總不良反應(yīng)事件的發(fā)生率多于安慰劑，與陽(yáng)性藥物相當(dāng)。在嚴(yán)重不良反應(yīng)事件發(fā)生率上，bim 與安慰劑和陽(yáng)性藥物對(duì)比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在導(dǎo)致上呼吸道感染和鼻咽炎方面，bim 與安慰劑和陽(yáng)性藥物對(duì)比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但在導(dǎo)致口腔念珠菌感染方面，bim 的發(fā)生率高于安慰劑組，也高于陽(yáng)性藥物對(duì)照組，提示bim 的安全性良好，但口腔念珠菌感染率較高。有研究顯示針對(duì)IL-17 靶點(diǎn)的生物制劑會(huì)導(dǎo)致口腔念珠菌的感染率提高[18]，而bim 正是通過(guò)雙重抑制IL-17 發(fā)揮作用，其口腔念珠菌感染率確實(shí)相較于其他藥物也有所提高，側(cè)面印證本次研究結(jié)果。有綜述認(rèn)為IL-17 的拮抗劑在嚴(yán)格監(jiān)測(cè)下使用還是較為安全，嚴(yán)重不良反應(yīng)罕見(jiàn)[19]。針對(duì)bim 引起的念珠菌感染，使用過(guò)程中定期監(jiān)測(cè)念珠菌發(fā)生的口腔感染，一般不良反應(yīng)輕微，也可進(jìn)行抗念珠菌治療來(lái)保障患者的用藥安全。

本研究的局限性：①納入文獻(xiàn)的語(yǔ)種限定為中文和英文，可能存在發(fā)表偏倚。②本次納入的與陽(yáng)性藥物對(duì)照的研究不多，還需更多大樣本，多中心的臨床研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)本次研究得到的結(jié)論。

綜上所述，bim 在治療中重度斑塊狀銀屑病的療效顯著，不良反應(yīng)輕微可耐受，但臨床使用過(guò)程中要注意口腔念珠菌的感染。