艾普拉唑腸溶片用于治療反流性食管炎的有效性及安全性Meta 分析

陳曉蕓，趙 旭，曾位位 （1.汕頭市中心醫(yī)院藥學(xué)部, 廣東 汕頭 515000；.中山大學(xué)藥學(xué)院臨床藥理研究所, 廣東廣州 510080；.深圳市龍崗區(qū)第二人民醫(yī)院, 廣東 深圳 51811）

胃食管反流病（Gastroesophageal reflux disease，GERD）是指胃內(nèi)容物反流至食管、口腔（包括咽喉）和/或肺導(dǎo)致的一系列癥狀[1]，發(fā)病機制包括反流物的攻擊、食管黏膜防御作用減弱、一過性食管下括約肌松弛（transient lower esophageal sphincter relaxations，TLESR）、食管裂孔疝、食管清除能力降低等[2]。反流性食管炎（reflux esophagitis, RE）是GERD 的臨床表現(xiàn)之一，是指胃和（或）十二指腸內(nèi)容物反流入食管引起食管黏膜的炎癥反應(yīng)，主要表現(xiàn)為吞咽困難、反酸、燒心等。藥物治療主要以對癥治療為主，抑酸藥能夠降低胃酸分泌，迅速緩解反酸癥狀和降低反流對食管黏膜的進一步損傷，其中標(biāo)準(zhǔn)劑量的質(zhì)子泵離子抑制劑（PPI）被推薦作為反流性食管炎的一線用藥[3]。艾司奧美拉唑為目前常用的PPI，其表現(xiàn)出了顯著的抑酸效果，但是經(jīng)過CYP2C19和CYP3A4酶代謝[4]，盡管在臨床上的應(yīng)用非常普及，其代謝特點使其存在個體差異，并且在聯(lián)合用藥方面存在局限性。研究表明，藥物并不會降低嚴(yán)重胃食管反流病患者胃酸反流的頻率或提高反流物的清除率，控制胃酸重要的是減少食管接觸酸的持續(xù)時間[5]，因此需要尋找長效持久的PPI，以提高治療反流性食管炎的療效。

艾普拉唑是一種新型質(zhì)子泵離子抑制劑，為苯并咪唑類，與奧美拉唑等化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，但在苯并咪唑上用吡咯環(huán)取代了氫，在吡啶環(huán)上用氫取代了甲基，這一特殊的分子結(jié)構(gòu)使其能更有效地降低胃酸分泌，減少食管的酸暴露時間[6]。艾普拉唑受到CYPC2C19基因影響小，消除半衰期長，能夠發(fā)揮持久的抑酸效果[7]，這一藥動學(xué)優(yōu)勢使其在聯(lián)合用藥方面具有很大的應(yīng)用空間。艾普拉唑腸溶片最初上市批準(zhǔn)的適應(yīng)證僅限于十二指腸潰瘍，后于2017 年被批準(zhǔn)用于治療反流性食管炎[8]，作為新一代的 PPI，具有一定的綜合評價需求。近期一篇網(wǎng)狀meta 分析比較了所有PPI 用于十二指腸潰瘍4 周療程后的治療效果，結(jié)果顯示各PPI 間的療效相似，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[9]。目前艾普拉唑用于治療RE 的研究越來越多，但尚未有文獻(xiàn)對艾普拉唑治療RE 的有效性和安全性進行總結(jié)，本文通過Meta 分析方法，對比10 mg 艾普拉唑腸溶片與40 mg艾司奧美拉唑腸溶片在RE 治療中的有效性和安全性，以期為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型

公開發(fā)表的RCT、研究內(nèi)容為艾普拉唑腸溶片用于RE 治療的療效研究，語種不限。

1.1.2 研究對象

有典型的反酸、燒心、胸骨后疼痛等癥狀，并經(jīng)內(nèi)鏡檢查確診為 RE 的患者。

1.1.3 干預(yù)措施

試驗組：給予艾普拉唑腸溶片（10 mg，1 次 /d，口服）；對照組：給予艾司奧美拉唑腸溶片（40 mg，1 次 /d，口服）

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)

①內(nèi)鏡下有效率（治療時間≥4 周），其中內(nèi)鏡檢查參照洛杉磯分級標(biāo)準(zhǔn)[10]：

無發(fā)現(xiàn)：黏膜無破損；A 級：食管黏膜存在1 個或1 個以上破損，最大直徑≤5 mm；B 級：食管黏膜存在1 個或1 個以上破損，最大直徑＞5 mm，破損的黏膜無融合；C 級：食管黏膜存在1 個或1 個以上破損，且有融合，＜食管直徑的75%；D 級：食管黏膜存在1 個或1 個以上破損，且有融合，≥食管直徑的75%；②癥狀緩解率；③不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

①未提供原始數(shù)據(jù)或者數(shù)據(jù)缺失，聯(lián)系原作者也無法獲得的文獻(xiàn)；②重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)（同一作者及團隊的一系列研究選用數(shù)據(jù)最完整的研究）；③綜述、動物實驗、會議論文、畢業(yè)論文、個案報道。

1.3 文獻(xiàn)檢索策略

采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方式檢索文獻(xiàn)，中文檢索詞包括：艾普拉唑、反流性食管炎、糜爛性食管炎；英文檢索詞包括：Ilaprazole、IY 81 149、Reflux Esophagitis、Esophagitides, Peptic、Reflux Esophagitides 等，檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、維普網(wǎng)（VIP）、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺及PubMed、Web of Science、EMBase、The Cochrane Library，檢索時間從建庫截至2021 年4 月，無語言限制。

1.4 文獻(xiàn)篩選和資料提取

由2 名研究者獨立篩選文獻(xiàn)、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協(xié)商解決。文獻(xiàn)篩選時首先閱讀文章標(biāo)題，在排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)后，再進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。必要時通過郵件聯(lián)系研究作者獲取相關(guān)信息。資料提取內(nèi)容包括：①納入研究的基本信息。包括研究題目、作者、研究對象的臨床基線資料、發(fā)表時間等；②干預(yù)措施；③偏倚風(fēng)險評價的關(guān)鍵因素；④所關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)和結(jié)果。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評估

采用Cochrane 手冊5.1.0 版提供的RCT 偏倚風(fēng)險評價納入研究的方法學(xué)質(zhì)量。

1.6 統(tǒng)計分析

使用 Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.4 軟件進行分析，二分類變量采用相對危險度（RR）及其95%CI 為效應(yīng)分析統(tǒng)計量，計量資料采用均數(shù)差（MD）及其95%CI 為效應(yīng)分析統(tǒng)計量。繪制森林圖并進行異質(zhì)性檢驗與發(fā)表偏倚檢測。各研究間的異質(zhì)性檢驗采用Q檢驗與I2值，P＞0.10 且I2≤50% 時提示各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進行Meta 分析；如果各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P≤0.10 或I2≥50%），應(yīng)先分析異質(zhì)性來源，若無明顯臨床異質(zhì)性且無法找到確定的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性來源則采用隨機效應(yīng)模式進行 Meta 分析。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。明顯的臨床異質(zhì)性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

文獻(xiàn)篩選流程見圖1，初步檢索到有關(guān)文獻(xiàn)119 篇，包括中文文獻(xiàn) 71 篇，英文文獻(xiàn) 48 篇，經(jīng)過文獻(xiàn)摘要及全文的閱讀、排除重復(fù)文獻(xiàn)及不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究后，最終有9 篇文獻(xiàn)納入研究，共涉及 1 115 例患者。所有研究均采用隨機分組設(shè)計。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征表

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 有效性評價

2.2.1 內(nèi)鏡下有效率

共 4 篇文獻(xiàn)[11-12,16-17]分析了治療8 周內(nèi)鏡下有效率。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=0%，P=0.56），采用固定效應(yīng)模型進行Meta 分析。結(jié)果顯示，納入艾普拉唑治療組的患者內(nèi)鏡下有效率為 90.08%（227 例/252 例），納入艾司奧美拉唑治療組的患者內(nèi)鏡下有效率為90.00%（225 例/250 例），差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.00，95%CI（0.94，1.06），P=0.97]，見圖2。

圖2 使用艾普拉唑與艾司奧美拉唑治療RE 患者內(nèi)鏡下有效率的森林圖

2.2.2 癥狀緩解率

共7 篇文獻(xiàn)[13-19]分析了癥狀緩解率，其中1 篇文獻(xiàn)治療周期為4 周，其余6 篇治療周期為8 周。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=0%，P=0.97），采用固定效應(yīng)模型進行 Meta 分析。結(jié)果顯示，納入艾普拉唑治療組的患者癥狀緩解率為 91.79%（380 例/414 例），納入艾司奧美拉唑治療組的患者癥狀緩解率為91.23%（364 例/399 例），差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.01，95%CI（0.97，1.05），P=0.75]，見圖3。

圖3 使用艾普拉唑與艾司奧美拉唑治療RE 患者臨床癥狀緩解率的比較森林圖

2.3 安全性評價

共6 篇文獻(xiàn)[12-14,17-19]分析了不良反應(yīng)發(fā)生率。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=46%，P=0.11），采用固定效應(yīng)模型進行 Meta分析。結(jié)果顯示，納入艾普拉唑治療組的患者不良反應(yīng)發(fā)生率為 7.99%（23 例/288 例），納入艾司奧美拉唑治療組的患者不良反應(yīng)發(fā)生率為8.66%（24 例/277 例），差異無統(tǒng)計學(xué)意義 [RR=0.93，95%CI（0.55，1.56），P=0.77]，見圖4。

圖4 使用艾普拉唑與艾司奧美拉唑治療RE 患者不良反應(yīng)發(fā)生率的比較森林圖

2.4 發(fā)表偏倚

對納入以艾普拉唑組和艾司奧美拉唑組的癥狀緩解率為結(jié)局指標(biāo)的研究，以效應(yīng)量的標(biāo)準(zhǔn)誤（log RR 的對數(shù)）作為縱坐標(biāo)，以各研究的效應(yīng)量RR 的對數(shù)值作為橫坐標(biāo)繪制漏斗圖，詳見圖5。由圖可見，漏斗圖基本對稱，提示納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚較小。Egger 檢驗結(jié)果提示：P=0.368，表明本研究不存在明顯的偏倚。

圖5 艾普拉唑?qū)Ρ劝緤W美拉唑治療RE 患者臨床癥狀緩解率漏斗圖

3 討論

臨床研究表明，RE 是反流物對食管黏膜的攻擊和抗反流防御機制下降的綜合結(jié)果[20]，PPI 能夠抑制胃酸分泌，迅速緩解反酸癥狀和降低反流對食管黏膜的進一步損傷。臨床上常應(yīng)用艾普拉唑治療RE，相關(guān)的RCT 研究也說明了艾普拉唑的療效與安全性，因此有必要應(yīng)用Meta 分析對已有研究進行綜合討論。本文對9 篇文獻(xiàn)，1 115 名RE 患者的治療情況進行了統(tǒng)計分析，結(jié)果顯示，艾普拉唑腸溶片10 mg/d 的治療方案與艾司奧美拉唑腸溶片40 mg/d 的治療方案相比，內(nèi)鏡下有效率和癥狀緩解率相似，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。但從用藥劑量上看，艾普拉唑的每日劑量為10 mg，艾司奧美拉唑的每日劑量為40 mg，提示應(yīng)用更少劑量的艾普拉唑能達(dá)到與艾司奧美拉唑相似的治療效果，這也是艾普拉唑腸溶片的一大優(yōu)勢。研究表明艾普拉唑預(yù)防RE、抑制胃酸分泌和預(yù)防脂質(zhì)過氧化的效果與奧美拉唑相當(dāng)，且不會誘導(dǎo)胃泌素的分泌，對幽門螺桿菌的殺菌作用比奧美拉唑強2 ～ 4 倍[21]。本文同時統(tǒng)計了艾普拉唑出現(xiàn)的腹瀉、口干等不良反應(yīng)，但其不良反應(yīng)發(fā)生率與艾司奧美拉唑治療組相當(dāng)，且無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，提示艾普拉唑安全性良好。

本Meta 分析尚存在一定的局限性，本研究嚴(yán)格限定了篩選條件，因此將部分國外研究篩除在外，致本研究納入文獻(xiàn)數(shù)量較少，且均為國內(nèi)RCT 試驗。國外研究如Periclou 的RCT 試驗表明艾普拉唑與奧美拉唑相比，對GERD 表現(xiàn)出了更強更持久的抑酸效果[22]；而Song 的非RCT 試驗表明艾普拉唑能使非RE 病因的GERD 導(dǎo)致的胃灼熱癥狀得到改善，以上研究均證明艾普拉唑?qū)ERD 表現(xiàn)出較好的治療效果[23]。本Meta 分析的對照藥局限于艾司奧美拉唑，而缺乏其他PPI 作為對照來進一步證實其療效及安全性的優(yōu)越性，納入的部分試驗在治療RE 時設(shè)計的臨床試驗診斷標(biāo)準(zhǔn)和療效評價可能沒有按照國際公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)進行，致系統(tǒng)評價的推薦等級和證據(jù)強度有所降低。

本研究中艾普拉唑腸溶片的用法用量均為10 mg/d，使用的最長療程為8 周，尚沒有足夠的臨床試驗說明艾普拉唑用于RE 作為長期維持治療用藥的最佳劑量、用藥周期和復(fù)發(fā)率，并且患者的年齡均在18 ～ 75 歲之間，排除了存在嚴(yán)重合并癥（如心、肝、腎功能不全）的患者，因此未來仍需要更多的臨床試驗探討艾普拉唑用于兒童、老年人、肝腎功能不全患者等特殊人群的療效及安全性。

PPI 的有效性和安全性使其得到廣泛的應(yīng)用，但是一部分患者并不能獲得完全的治療效果[24]。研究表明吸煙、喝濃茶、暴飲暴食等生活方式和發(fā)病密切相關(guān)[25]，社會心理因素也會增加燒灼的感覺和食道疼痛[26]，因此在抑酸療效不佳時有必要采取聯(lián)合用藥的方式提高治療效果，或者通過改變生活方式減少誘發(fā)RE 的危險因素[27]。例如Yu 等的研究中，PPI 與氟哌噻噸美利曲辛片聯(lián)用，療效優(yōu)于PPI 單藥治療[28]，Yoshida 等的研究則表明瑞巴派特與蘭索拉唑聯(lián)用有利于預(yù)防GERD 長期維持治療期間癥狀的復(fù)發(fā)[29]。目前存在艾普拉唑與抗酸藥、胃黏膜保護劑、促胃動力藥等藥物聯(lián)用的研究報道，但是報道數(shù)量有限，不足以為循證醫(yī)學(xué)提供充分的數(shù)據(jù)支持，因此仍需更多臨床試驗來分析艾普拉唑聯(lián)合用藥的具體情況。

綜上所述，用于治療RE 時，無論在癥狀改善方面，或內(nèi)鏡下食管愈合方面，艾普拉唑的療效和安全性與艾司奧美拉唑相當(dāng)，值得臨床推廣應(yīng)用。鑒于納入Meta 分析的文獻(xiàn)數(shù)量及樣本量的局限性，今后仍需要開展更多高質(zhì)量、大樣本的隨機對照試驗加以驗證。