天然異戊烯基黃酮類化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥理活性研究進展

陳冠汝，姚 媛，章睿麗，地里努爾·玉山，金 陽*，陳立娜*

（1.南京醫(yī)科大學(xué) 藥學(xué)院，江蘇 南京 211166；2.克州人民醫(yī)院 柯醫(yī)科，新疆 阿圖什 845350）

天然產(chǎn)物因其有著豐富的化學(xué)結(jié)構(gòu)類型和獨特的藥理活性，為新藥研發(fā)提供了大量的先導(dǎo)化合物。黃酮類化合物是一類廣泛存在于自然界植物中的天然產(chǎn)物，其中，異戊烯基黃酮類化合物是黃酮類化合物的一個重要分支[1]。

異戊烯基是具有親脂性的特殊取代基團，它的引入可以增強異戊烯基黃酮類化合物對生物膜的親和力，提高生物利用度[2]。與黃酮類化合物相比[3]，該類化合物具有顯著的藥理活性，主要表現(xiàn)在抗炎、抗腫瘤、抗菌、神經(jīng)保護、改善骨質(zhì)疏松、治療糖尿病及促進睪酮生成等方面。構(gòu)效關(guān)系研究表明，異戊烯基側(cè)鏈的數(shù)量、取代位點和結(jié)構(gòu)類型與其表現(xiàn)的生物活性具有很大的關(guān)聯(lián)性，同時，不同的取代位點和結(jié)構(gòu)類型也賦予了異戊烯基黃酮類化合物多樣的藥理活性[4]。由于在藥理學(xué)研究中展現(xiàn)出越來越多的生物活性及重要的藥用價值，異戊烯基黃酮類化合物已經(jīng)成為近年來學(xué)者們研究的熱點，具有良好的開發(fā)價值和廣闊的應(yīng)用前景。目前，從天然藥物中分離的異戊烯基黃酮類化合物有1 000 多種[5]。本研究主要對近5 年來（2019—2023 年）分離得到的新異戊烯基黃酮類化合物的結(jié)構(gòu)類型、藥理活性、作用機制及構(gòu)效關(guān)系研究進展進行綜述，以期為今后的科學(xué)研究與藥物開發(fā)提供參考。

1 異戊烯基黃酮類化合物的基本結(jié)構(gòu)和分類

1.1 黃酮母核的結(jié)構(gòu)和分類

異戊烯基黃酮類化合物是一類以2-苯基色原酮-4-酮為母核骨架，并帶有親脂性異戊烯基側(cè)鏈的化合物。異戊烯基黃酮母核的結(jié)構(gòu)類型，按照母核結(jié)構(gòu)，可分為黃酮及其醇、異黃酮、二氫黃酮及其醇、查爾酮、二氫查爾酮、黃烷等類型；按照取代位點，可分為單環(huán)異戊烯基取代黃酮和多環(huán)異戊烯基取代黃酮。

1.2 異戊烯基的結(jié)構(gòu)類型

異戊烯基側(cè)鏈一般是指烷基取代基，如異戊二烯基、香葉基和法尼基，這些烷基的變化取決于它們的羥基化、環(huán)化和氧化[6]。異戊烯基主要的存在形式有15 種，見圖1，其中，3,3-二甲基烯丙基是主要的結(jié)構(gòu)類型。通常在母核的A、B、C 環(huán)都存在異戊烯基側(cè)鏈，除異戊烯基取代外，黃酮母核上還會連有羥基和甲氧基，異戊烯基可與鄰位的羥基環(huán)合形成吡喃環(huán)或呋喃環(huán)。

1.3 近5 年分離得到的新異戊烯基黃酮類化合物

近5 年來分離得到的新天然異戊烯基黃酮類化合物，主要來自豆科、?？?、大戟科、小檗科、玄參科、蕓香科、衛(wèi)矛科、苦木科以及蜂膠，見表1。通過比較這些異戊烯基黃酮類化合物的結(jié)構(gòu)，見圖2，可以發(fā)現(xiàn)異戊烯基取代規(guī)律主要有三點：一、兩種相同的異戊烯基取代在同一個環(huán)上，如：化合物18 和46，都是兩個3,3-二甲基烯丙基取代在B 環(huán)上；二、兩種不同的異戊烯基取代在同一個環(huán)上，如：化合物25 和39；三、一種異戊烯基取代在另一種結(jié)構(gòu)不同的異戊烯基上，如：化合物3 和43。此外，異戊烯基的結(jié)構(gòu)類型也有差異，如：化合物52 中B 環(huán)上的香葉基與C 環(huán)上的羥基環(huán)合，化合物24 中A 環(huán)上的異戊烯基發(fā)生不同程度的氧化環(huán)合。

表1 2019-2023 年分離得到的新的異戊烯基黃酮類化合物Tab.1 New prenylated flavonoids isolated from 2019 to 2023

2 異戊烯基黃酮類化合物的藥理活性

2.1 抗炎作用

異戊烯基黃酮類化合物普遍具有抗炎作用?；衔? 通過抑制脂多糖（LPS）刺激的RAW264.7 巨噬細(xì)胞中一氧化氮（NO）的產(chǎn)生而表現(xiàn)出顯著的抑制作用[7]。MOLCANOVA L 等[37]通過研究發(fā)現(xiàn)，paulodiplacol A、paulodiplacone A、tomentone B、mimulol、diplacol 和tomentoflavone A 通過降低NFκB/AP-1 的活化而具有抗炎潛力，且比潑尼松更有效，其中最具活性的化合物類型是具有未修飾的香葉基側(cè)鏈的二氫黃酮醇。YAO J M 等[18]所測試的大部分異戊烯基黃酮對NO 的產(chǎn)生都具有顯著的抑制作用，IC50值范圍為（26.25 ± 3.03）至（58.71 ± 6.86）μmol/L，比吲哚美辛［IC50=（60.52 ± 8.98）μmol/L］更有效。構(gòu)效關(guān)系表明，位于C-6 或C-3′的異戊烯基有助于增強化合物的抗炎特性。然而，異戊烯基發(fā)生水合或環(huán)化會導(dǎo)致化合物的抑制活性下降。LIU Y P 等[42]認(rèn)為5,7,4′-三羥基異戊烯基黃酮類化合物更有可能對NO 產(chǎn)生強大的抑制活性。

2.2 抗菌作用

研究發(fā)現(xiàn)，化合物4 通過破壞膜的完整性，增加活性氧（ROS）的積累，并迅速影響細(xì)菌代謝，從而發(fā)揮強大的抗菌作用，可用于開發(fā)抗菌藥物[9]。LEE J H 等[45]研究發(fā)現(xiàn)，propolin D 可以抑制白色念珠菌和腸出血性大腸桿菌生物膜的形成，并且在濃度為5 μg/mL 時，該化合物對金黃色葡萄球菌和白色念珠菌的抑菌活性最強，可作為天然藥物開發(fā)。

2.3 抗腫瘤作用

異戊烯基黃酮類化合物在抗腫瘤方面存在顯著效果，其涉及的機制多樣，但主要是通過各種信號通路誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和自噬、抑制細(xì)胞生長，如：化合物17通過不依賴細(xì)胞凋亡的自噬細(xì)胞死亡發(fā)揮作用[10]。

異戊烯基的存在對抑制腫瘤細(xì)胞的活力至關(guān)重要[28,39]。通過對構(gòu)效關(guān)系的分析發(fā)現(xiàn)，B 環(huán)中C-3′處的異戊烯基和A 環(huán)中C-6 或C-8 處的五碳側(cè)鏈同時存在可能是異戊烯基異黃酮發(fā)揮明顯作用的必要條件[18]。C-8 位存在薰衣草基取代也可以增加化合物對腫瘤細(xì)胞的毒性[8]。同時，其他基團的取代也會對活性產(chǎn)生影響。MOLCANOVA L 等[36]的研究結(jié)果表明，具有未修飾的無環(huán)香葉基側(cè)鏈的黃酮類化合物對人單核細(xì)胞白血病細(xì)胞具有最強的抗增殖活性。LE T N V 等[27]發(fā)現(xiàn)C-4′處甲氧基的存在高度增加了香葉基黃酮醇對人類非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的細(xì)胞毒性，而C-3 處甲氧基的存在顯著降低了這種效應(yīng)。ZHANG H R 等[34]研究發(fā)現(xiàn)，黃酮類化合物的糖基化和異戊烯基的羥基化降低了化合物的細(xì)胞毒性，這可能與化合物的親水性增加有關(guān)，而具有完整異戊二烯基的苷元發(fā)揮的效果更好。

2.4 神經(jīng)保護作用

許多研究發(fā)現(xiàn)，異戊烯基黃酮類化合物是有望成為治療神經(jīng)退行性疾病的藥物來源。WEN L R 等[25]研究發(fā)現(xiàn)，化合物62 通過上調(diào)GPx4、CAT、SOD2、Nrf2、HMOX1 和SLC7A11 等參與抗氧化預(yù)防的相關(guān)基因的表達(dá)，防止ROS 產(chǎn)生、谷胱甘肽耗竭和鐵積累，達(dá)到神經(jīng)保護的作用。NIU S L 等[15]發(fā)現(xiàn)從千斤拔中分離出的化合物31 和triquetrumone F 因具有與β-淀粉樣蛋白（Aβ）結(jié)合的特異性氫鍵而對Aβ1-42聚集體的形成具有顯著的抑制潛力，有望成為治療阿爾茲海默癥的候選藥物。

2.5 改善骨質(zhì)疏松

刺激成骨細(xì)胞和抑制破骨細(xì)胞是預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松的有效方法?；衔?4、55 和57 可以顯著抑制RANKL 誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞形成，有望成為開發(fā)相關(guān)骨病治療藥物的先導(dǎo)化合物[23]。8-異戊烯基染料木素通過誘導(dǎo)Wnt/β-Catenin 和ERα 相關(guān)的PI3K/Akt信號發(fā)揮成骨作用[44]。

圖2 異戊烯基黃酮類化合物結(jié)構(gòu)（1 ～ 49）Fig.2 Structure of prenylated flavonoids（1 ～ 49）

圖3 異戊烯基黃酮類化合物結(jié)構(gòu)（50 ～ 91）Fig.3 Structure of prenylated flavonoids（50 ～ 91）

圖4 異戊烯基黃酮類化合物結(jié)構(gòu)（92 ～ 114）Fig.4 Structure of prenylated flavonoids（92 ～ 114）

2.6 其他

在治療糖尿病方面，化合物48、50、51、52、53 均可促進胰島素抵抗的3T3-L1 脂肪細(xì)胞對胰島素刺激的葡萄糖攝取，是潛在的胰島素增敏劑[22]；化合物34 對α-葡萄糖苷酶有較強的抑制作用[16]。在生殖方面，化合物94 在大鼠睪丸間質(zhì)細(xì)胞中具有明顯的促睪酮生成活性[33]，淫羊藿苷通過ESR1/Src/Akt/Creb/SF-1 途徑促進小鼠睪丸間質(zhì)細(xì)胞睪酮合成[45]，可作為治療男性不育和性功能障礙的候選藥物。

3 結(jié)語

盡管對新異戊烯基黃酮類化合物的化學(xué)成分和藥理活性研究已取得較大進展，然而，對其研究仍需深入。而針對活性較好的異戊烯基黃酮類化合物進行體內(nèi)研究，系統(tǒng)開展活性化合物的藥代動力學(xué)、藥效學(xué)及毒理學(xué)評價則是今后研究的難點。此外，部分異戊烯基黃酮類化合物雖然活性好，但具有細(xì)胞毒性，這也是藥物開發(fā)所面臨的問題，因此如何進行結(jié)構(gòu)修飾降低毒性，或者發(fā)現(xiàn)更多高效低毒的異戊烯基黃酮類化合物將是后續(xù)的研究熱點。隨著對異戊烯基黃酮類化合物的深入研究，得到越來越多靶點明確、量-效關(guān)系清晰、療效確切的創(chuàng)新天然藥物，應(yīng)用于腫瘤、炎癥、糖尿病等方面的防治。