丹蛭降糖膠囊聯(lián)合羥苯磺酸鈣治療氣陰兩虛夾瘀型非增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變的臨床療效觀察

倪英群，李居一，陳文娟，朱文君 ，俞雅琴，方朝暉,,3,4

(1.安徽中醫(yī)藥大學(xué) 第一臨床醫(yī)學(xué)院，安徽 合肥 230038；2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 內(nèi)分泌科，安徽 合肥 230031；3.新安醫(yī)學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，安徽 合肥 230038；4.安徽省中醫(yī)藥科學(xué)院中醫(yī)藥防治糖尿病研究所，安徽 合肥 230031)

據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）2021 年數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國糖尿病患者數(shù)量已超過1.4 億[1]，約1/3 糖尿病患者患有糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）[2]。DR 是糖尿病的血管并發(fā)癥，致使病患視力降低甚至失明的關(guān)鍵因素。DR 早期多表現(xiàn)為非增殖期糖尿病性視網(wǎng)膜病變（non-proliferative diabetic retinopathy，NPDR)，臨床可見棉絮斑、黃斑水腫、出血、微血管瘤、硬性滲出等癥狀[3]，如不加以干預(yù)，后期往往發(fā)展為新生血管形成為主要特征的增殖期，會造成玻璃體出血、視網(wǎng)膜出血，甚至導(dǎo)致視網(wǎng)膜脫離等不可逆改變。目前，治療方面在降糖、降脂、降壓的基礎(chǔ)上配合西藥、手術(shù)等，雖有助于控制疾病，但其易引起機(jī)體的創(chuàng)傷且價(jià)格昂貴，在臨床應(yīng)用存在一定的局限性。中醫(yī)藥在NPDR 治療中逐漸顯現(xiàn)優(yōu)勢，其藥效廣泛、副作用小，可依據(jù)患者不同證候辨證施治，早期應(yīng)用能很好地改善進(jìn)展和預(yù)后，越來越多患者傾向于使用中醫(yī)藥治療。中醫(yī)將NPDR分為氣陰兩虛型[4]、陰虛燥熱證[5]、絡(luò)脈瘀阻證[6]等證型，氣陰兩虛是本病的本質(zhì)，瘀血病理產(chǎn)物對脈絡(luò)的阻塞貫穿本病的全程。丹蛭降糖膠囊（DJC）具有益氣養(yǎng)陰活血的功效，在治療糖尿病血管并發(fā)癥方面使用多年，具有良好的臨床療效?；谏鲜霾±頇C(jī)制，本課題組現(xiàn)對DJC 聯(lián)合羥苯磺酸鈣膠囊治療NPDR 氣陰兩虛夾瘀型患者的療效進(jìn)行臨床研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年6 月至2022 年8 月安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科收治的氣陰兩虛夾瘀型NPDR患者，利用excel 表，輸入“=RAND（）”公式，生成隨機(jī)數(shù)字，按照1 ∶1 的比例進(jìn)行入組，前30 為觀察組，后30 為對照組。后因區(qū)域、后期隨訪、不遵醫(yī)囑等原因，實(shí)際入組55 例作為研究對象，隨機(jī)為對照組（25 例）和觀察組（30 例），兩組患者一般資料對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。該研究已通過安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會審查，倫理批號：2017AH-001-04，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) ①符合中華醫(yī)學(xué)會糖尿病分會頒布的《中國2 型糖尿病防治指南（2020 版）》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；②經(jīng)眼底攝片檢查，符合 2022 年中華醫(yī)學(xué)會眼科學(xué)分會眼底病學(xué)組、中國醫(yī)師協(xié)會眼科醫(yī)師分會眼底病學(xué)組聯(lián)合制定的NPDR 的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。

表1 兩組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of basic data between the two groups

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考《糖尿病視網(wǎng)膜病變中醫(yī)防治指南》[9]，符合“氣陰兩虛,脈絡(luò)瘀阻型”。目干睛澀、視物模糊、變形或昏花，口干咽燥，神疲倦怠，少氣懶言，脈細(xì)、沉、無力。具備兩個(gè)主癥加一個(gè)次癥，結(jié)合舌苔脈象，即可診斷。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合西醫(yī)T2DM、NPDR 診斷標(biāo)準(zhǔn)；②符合中醫(yī)“消渴目病”氣陰兩虛夾瘀證型的診斷標(biāo)準(zhǔn)；③自愿參與研究，簽署知情同意書，并遵守良好臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范；④年齡在20 ～ 80 歲之間；⑤近2 周內(nèi)未服用治療NPDR 的藥物。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①確診為糖尿病增殖期視網(wǎng)膜病變者；②患有視網(wǎng)膜脫離、青光眼、白內(nèi)障、葡萄膜炎、高度近視、視神經(jīng)疾病等眼病者；③肝腎功能嚴(yán)重?fù)p傷者；④近1 個(gè)月內(nèi)參加過或正在參加其他臨床試驗(yàn)者；⑤2 周內(nèi)使用過對糖尿病視網(wǎng)膜病變有治療作用的藥物（羥苯磺酸鈣、復(fù)方血栓通膠囊、銀杏葉制劑、芪明顆粒等）；⑥妊娠或哺乳期、備孕婦女；⑦過敏體質(zhì)或有藥物過敏史者；⑧1 型糖尿病患者；⑨合并感染性疾病或其他眼疾者；⑩此前接受過眼部相關(guān)手術(shù)者。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn)

觀察期間依從性差、伴有不良反應(yīng)、治療中斷、數(shù)據(jù)不全的患者。

1.6 治療方法

1.6.1 對照組 基礎(chǔ)治療：降糖、降壓、降脂藥物治療，配合糖尿病生活方式調(diào)理；在基礎(chǔ)治療的同時(shí)口服羥苯磺酸鈣膠囊（國藥準(zhǔn)字H20030809，寧夏康亞藥業(yè)，規(guī)格0.5g * 48 粒）0.5 g/次，3 次/d。

1.6.2 觀察組 在對照組的基礎(chǔ)上加用丹蛭降糖膠囊口服（安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院提供，批號：20180105，規(guī)格：0.35 g/粒，方由太子參、生地黃、菟絲子、牡丹皮、水蛭、澤瀉組成。），每次4 粒，3次/d；兩組治療療程均為24 周。伴有其他疾病需用藥的，應(yīng)記錄詳細(xì)。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 單眼眼底癥狀積分 兩組患者治療前、后均接受眼底攝片檢查，比較治療前、后的微血管瘤、出血、滲出的情況并依據(jù)眼底評分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評分。微血管瘤：（-）眼底未見明顯微血管瘤，0 分；（+）眼底少量微血管瘤，易數(shù)，1 分；（++）眼底微血管瘤數(shù)量較多，不易數(shù)，2 分；（+++）眼底大量微血管瘤數(shù)量，不可數(shù)，3 分。出血：（-）眼底未見明顯出血點(diǎn)，0 分；（+）眼底少量出血點(diǎn)，易數(shù)，1 分；（++）眼底出血點(diǎn)數(shù)量較多，不易數(shù)，2 分；（+++）眼底大量出血點(diǎn)，不可數(shù)或融合成片，3 分。滲出：（-）眼底未見明顯滲出灶，0 分；（+）眼底少量滲出灶，易數(shù)，1 分；（++）示眼底滲出灶數(shù)量較多，不易數(shù)，2 分；（+++）眼底大量滲出灶，不可數(shù)或融合成片，3 分。得分越高者，癥狀越重。由同一名經(jīng)驗(yàn)豐富的臨床眼科醫(yī)師記錄治療0 周、24 周各一次。

1.7.2 指標(biāo)檢測 兩組患者治療前、后均對空腹血糖（FPG）、餐后 2 h 血糖（2hPG）、糖基化血紅蛋白A1c（HbA1c）、空腹 C 肽（C-P）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、視黃醇結(jié)合蛋白（RBP）、半胱氨酸 （HCY）、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）、胱抑素 C（CysC）進(jìn)行檢測，每 12 周一次。

1.7.3 中醫(yī)證候積分 參考《糖尿病視網(wǎng)膜病變中醫(yī)防治指南》[9]中氣陰兩虛夾瘀型NPDR 的診斷評分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分級量化評分。對氣短懶言、倦怠乏力、口干咽燥、視物昏花、目睛干澀等癥狀積分，依據(jù)無、輕、中、重程度，分別記0、2、4、6 分。得分高者，癥狀越重，舌脈描述，不計(jì)分。0 周、24周各記錄一次。

1.7.4 安全性觀測 心、肝、腎功能檢查，一般檢查項(xiàng)目、尿、血、糞檢查，與藥物可能相關(guān)的不適癥狀、指標(biāo)檢測的異常以及處理方法和結(jié)果，評價(jià)其安全性。

1.8 療效觀測

評判標(biāo)準(zhǔn)：顯效：主要癥狀大部分消失，有效率70%以上；有效：主要癥狀基本消失，有效率60%以上；無效：主要癥狀略有改善或無改善，有效率小于30%?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

用 SPSS 23.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用方差分析。計(jì)數(shù)資料用例與百分?jǐn)?shù)[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

對照組共16 例有效，總有效率為64.00%；觀察組27 例有效，總有效率為90.00%，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較 [n （%）]Tab.2 Comparison on clinical efficacy between two groups[n （%）]

2.2 兩組中醫(yī)證候總積分比較

治療前，觀察組與對照組癥狀比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組視物昏花、目干睛澀、神疲倦怠癥狀均明顯減輕（P＜0.05 或P＜0.01）。其中，以觀察組癥狀改善更為明顯（P＜0.01）。見表3。

表3 兩組治療前、后中醫(yī)證候總積分的比較（±s）Tab.3 Comparison of two groups with total scores of TCM syndromes（±s）

表3 兩組治療前、后中醫(yī)證候總積分的比較（±s）Tab.3 Comparison of two groups with total scores of TCM syndromes（±s）

d±sdt配對P視物昏花指標(biāo)組別n治療前治療后對照組 25 3.04±1.17 1.60±1.00 1.44±1.084.673＜0.001觀察組 30 3.13±1.46 1.00±1.02 2.13±1.386.579＜0.001 t 0.2632.1982.084 P 0.7970.0320.047目干睛澀對照組 25 2.88±1.01 2.00±1.15 0.88±1.012.8640.006觀察組 30 2.87±1.46 0.93±1.01 1.93±1.705.970＜0.001 t 0.0403.6022.841 P 0.969＜0.0010.009神疲倦怠對照組 25 2.96±1.02 2.24±1.20 0.72±1.142.2860.027觀察組 30 2.87±1.01 1.20±1.00 1.67±1.496.440＜0.001 t 0.4403.4532.666 P 0.735＜0.0010.012少氣懶言對照組 25 3.44±1.47 2.64±1.41 0.88±1.171.9600.056觀察組 30 3.00±1.14 1.40±1.07 1.60±1.435.593＜0.001 t 1.2173.6132.328 P 0.218＜0.0010.048口干咽燥對照組 25 3.12±1.01 2.56±1.08 0.56±1.581.8880.065觀察組 30 3.27±1.53 1.53±1.01 1.73±1.645.182＜0.001 t 0.4253.6122.693 P 0.683＜0.0010.010

2.3 兩組眼底癥狀積分比較

治療前，觀察組與對照組眼底癥狀比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組眼底癥狀明顯減輕（P＜0.01）。其中觀察組癥狀改善更為明顯（P＜0.01）。見表4、圖1。

表4 眼底癥狀積分比較（±s）Tab.4 Fundus symptom score comparison（±s）

表4 眼底癥狀積分比較（±s）Tab.4 Fundus symptom score comparison（±s）

組別n治療前治療后d±sdt配對P觀察組303.70±1.73 1.26±0.96 2.43±1.12 6.603 ＜0.001對照組253.56±1.63 2.16±1.22 1.40±0.69 3.3700.001 t 0.3032.9094.119 P 0.7650.004＜0.001

圖1 兩組治療前、后眼底療效比較Fig.1 Comparison of fundus efficacy before and after treatment between the two groups

2.4 兩組HbA1c、2hPG、FPG、C-P、TC、TG、LDL-C、RBP、HCY、ACE、CysC 的比較

治療前，兩組患者指標(biāo)基線水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）；治療后，兩組的 FPG、2hPG、HbAlc、TG、TC 水平明顯降低（P＜ 0.05 或P＜0.01），C-P 水平明顯升高（P＜ 0.05 或P＜ 0.01）。對照組LDL-C、RBP、ACE、HCY 和CysC 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），觀察組明顯降低（P<0.05）。

2.5 安全性指標(biāo)

治療前、后均對兩組患者進(jìn)行血、尿、糞常規(guī)，心、肝、腎功能檢查，結(jié)果均無明顯異常。研究期間，兩組患者均無明顯不適，未出現(xiàn)不良反應(yīng)。

3 討論

NPDR 是常見的糖尿病微血管病變，其發(fā)病主要與機(jī)體的糖脂代謝紊亂相關(guān)。長期高糖狀態(tài)刺激機(jī)體產(chǎn)生過多的氧自由基，損傷血管內(nèi)皮，引起血流動力學(xué)的改變[10-11]，導(dǎo)致視網(wǎng)膜微循環(huán)受阻、微血管受損，從而出現(xiàn)出血、滲出、血管異生，嚴(yán)重時(shí)導(dǎo)致視力下降甚至失明。研究結(jié)果顯示，長期的糖脂代謝異常致使臨床患者出現(xiàn)不同程度的目睛干澀、視物昏花，眼底病變以及陰虛等臨床表現(xiàn)。目前西藥治療雖可改善視網(wǎng)膜的循環(huán)功能[12]，尚不能改善患者整體癥狀及局部缺血缺氧狀態(tài)，糾正視網(wǎng)膜緩解病變。中醫(yī)理法方藥重視整體觀，在治療局部病變的同時(shí)注重與整體的辯證關(guān)系，為本病提供了可靠的治療方法。

表5 兩組治療前、后2hPG、FPG、HbAlc 等指標(biāo)比較（±s）Tab.5 Comparison of 2hPG，F(xiàn)PG，HbAlc between the two groups before and after treatment（±s）

表5 兩組治療前、后2hPG、FPG、HbAlc 等指標(biāo)比較（±s）Tab.5 Comparison of 2hPG，F(xiàn)PG，HbAlc between the two groups before and after treatment（±s）

d±sdt配對P FPG/（mmol/L）指標(biāo)組別 n治療前治療后對照組 25 8.69±3.28 6.84±2.02 2.02±1.59 2.3970.020觀察組 30 8.39±3.75 5.64±1.08 2.75±3.18 3.850 ＜0.001 t 0.3162.6641.364 P 0.7560.0070.203 2hPG/（mmol/L）對照組 25 15.76±5.06 9.23±1.63 6.69±4.93 6.141 ＜0.001觀察組 30 14.61±4.85 7.54±1.14 7.07±4.34 7.776 ＜0.001 t 0.8604.3890.439 P 0.392＜0.0010.660 HbAic/% 對照組 25 8.71±2.00 7.60±1.37 1.32±1.24 2.2880.027觀察組 30 8.08±1.59 6.29±0.34 1.78±1.42 5.986 ＜0.001 t 1.2864.6551.878 P 0.195＜0.0010.070 TG/（mmol/L）對照組 25 1.71±0.66 1.17±0.27 0.58±0.63 3.778 ＜0.001觀察組 30 1.35±0.74 0.91±0.25 0.44±0.60 3.1120.003 t 1.9163.6940.536 P 0.063＜0.0010.625 TC/（mmol/L）對照組 25 4.57±0.98 4.05±0.62 0.59±1.00 2.2500.029觀察組 30 4.30±0.80 3.37±0.51 0.63±0.74 3.6020.001 t 1.9161.4620.636 P 0.2670.0170.466 LDL-C/（mmol/L）對照組 25 2.92±0.76 2.74±0.68 0.15±0.59 0.8800.383觀察組 30 2.60±0.63 2.08±0.32 0.52±0.57 3.998 ＜0.001 t 1.7044.4502.231 P 0.089＜0.0010.031 RBP/（mg/L）對照組 25 34.80±8.19 32.58±7.04 4.08±6.57 1.0250.310觀察組 30 30.90±11.77 21.11±6.70 9.79±10.32 3.959 ＜0.001 t 2.0646.1513.000 P 0.168＜0.0010.005 ACE/（U/L）對照組 25 32.76±16.78 28.28±10.49 4.76±10.01 1.1320.263觀察組 30 32.13±10.81 21.47±5.96 10.67±8.01 4.732 ＜0.001 t 0.1612.8832.535 P 0.8680.0040.140 HCY/（Umol/L）對照組 25 10.98±4.74 10.31±3.98 0.64±1.97 0.5390.592觀察組 30 9.82±2.08 7.93±2.05 1.88±1.88 3.526 ＜0.001 t 1.1322.7002.428 P 0.2330.0060.019 CysC/（mg/L）對照組 25 1.04±0.36 0.91±0.17 0.15±0.30 1.7110.093觀察組 30 0.92±0.28 0.72±0.15 0.19±0.27 3.2730.002 t 1.4404.1890.784 P 0.147＜0.0010.434 C-P/（ng/mL）對照組 25 2.20±1.47 3.22±1.07 0.88±0.67 2.8040.007觀察組 30 1.63±1.03 3.79±0.98 2.17±1.16 8.372 ＜0.001 t 1.6462.0614.366 P 0.0950.042＜0.001

NPDR 據(jù)其病機(jī)及臨床證候可將其歸于“消渴目病”“消渴內(nèi)障”的范疇。劉守真《宣明論方·消渴總論》：“消渴日久，可變?yōu)槿改炕騼?nèi)障”；張子和 《儒門事親·三消論》也指出: “夫消渴者，多變聾盲......”中醫(yī)認(rèn)為，久病消渴，氣陰耗傷，氣虛則血行無力，日久成瘀，目絡(luò)受阻；陰虛則耗傷津液，煎灼血液，脈絡(luò)受阻，加重目疾；加之疾病日久，損傷腎精，乙癸同源，精血不足，可致肝失于濡養(yǎng)，精血不能上乘于目，血脈瘀滯，為本虛標(biāo)實(shí)之證，且瘀血貫穿疾病始終，故本病的基本病機(jī)是“氣虛陰虧，血瘀阻絡(luò)”。因此本研究選取氣陰兩虛夾瘀型的患者作為基礎(chǔ)研究對象。

丹蛭降糖膠囊是基于中醫(yī)經(jīng)典理論和新安醫(yī)學(xué)精華的臨床經(jīng)驗(yàn)方制成，由牡丹皮、水蛭、太子參、生地黃、菟絲子、澤瀉組成。已獲得國家專利，并作為院內(nèi)制劑用于治療糖尿病血管并發(fā)癥已有20 余年，收效良好。太子參歸屬脾經(jīng)，有健脾益氣生津之功；生地黃歸屬腎經(jīng)，有清熱涼血、養(yǎng)陰生津之效，共為君藥。牡丹皮歸腎經(jīng)，有涼血活血之功，可通絡(luò)目之血脈以化瘀明目；水蛭有逐瘀破血之功，共為臣藥。澤瀉擅利水養(yǎng)陰；菟絲子補(bǔ)肝腎、益精明目，共為佐使之藥。本方既能益氣養(yǎng)陰、活血通絡(luò)，且祛邪化瘀而不傷正，從而平衡陰陽、祛瘀阻之效顯著。前期實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，丹蛭降糖膠囊具有良好的抗內(nèi)皮損傷[13]、改善炎癥損傷[14-15]、保護(hù)血管[16]等作用。本研究結(jié)果顯示，與對照組相比，觀察組加用丹蛭降糖膠囊治療后，總有效率提高，療效更為顯著，臨床陰虛、眼干等癥狀得到改善，說明中醫(yī)藥在改善局部和整體臨床癥狀方面具有優(yōu)越性。

Cys-C 是一種在血液中穩(wěn)定的半胱氨酸蛋白酶抑制劑，通過引發(fā)炎癥反應(yīng)來增加半胱氨酸水平。HCY水平的增加反過來損害血管功能[17]，并與RBP 負(fù)向調(diào)節(jié)DR 的發(fā)展[18]。同時(shí)，血糖升高刺激ACE 水平的升高，促進(jìn)眼底疾病的發(fā)生和發(fā)展。結(jié)果表明，在西藥治療的基礎(chǔ)上加用丹蛭降糖膠囊在協(xié)同降低血糖血脂、HbA1c，升高C-P 水平的同時(shí)，通過降低影響炎癥反應(yīng)的Cys-C 和血管功能的HCY、RBP、ACE 水平，以達(dá)到治療本病的目的。

4 結(jié)論

丹蛭降糖膠囊聯(lián)合羥苯磺酸鈣治療NPDR，可改善患者糖脂代謝，降低患者的炎癥反應(yīng)，保護(hù)血管功能，臨床效果優(yōu)于單一藥治療，改善了患者的整體癥狀，達(dá)到治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的目的。另外，課題組正在開展多中心、大樣本、多證型研究，進(jìn)一步評價(jià)中藥治療NPDR 的安全性及有效性，以期為臨床治療NPDR 提供更多依據(jù)。