華法林、利伐沙班治療慢阻肺合并急性中危肺栓塞、肺高壓的療效分析

趙信燕，岳曉霞，曹瑞玲，張惠麗，李向杰，吳懿

定西市人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，甘肅定西 743000

慢阻肺是中老年人常見的呼吸系統(tǒng)疾病之一，四十歲以上的人群中該疾病的發(fā)病率超過8%，隨著生活環(huán)境、生活方式的改變，該疾病的患病率越來越高，已經(jīng)對(duì)人們的生活造成較大影響[1]。急性肺栓塞、肺高壓是慢阻肺的常見合并癥，是指肺動(dòng)脈或其分支阻塞引起的肺循環(huán)障礙，缺氧時(shí)血液處于高凝狀態(tài)，肺循環(huán)阻力增加，患者往往伴有不同程度的呼吸困難、胸痛、發(fā)熱等癥狀，病情危急，是導(dǎo)致慢阻肺患者死亡的重要原因之一[2]。目前臨床治療慢阻肺并急性中危肺栓塞、肺高壓時(shí)強(qiáng)調(diào)抗凝處理，需盡早實(shí)施有效的救治措施挽救患者生命。法華林是抗凝治療中的常用藥物，與效果與低分子肝素相似，但實(shí)踐表明，華法林起效慢且半衰期長，藥效易受食物或者藥物的影響，臨床應(yīng)用時(shí)需要根據(jù)凝血時(shí)間進(jìn)行劑量調(diào)整，因此臨床應(yīng)用具有局限性[3]。利伐沙班時(shí)一種新型抗凝藥物，多用于術(shù)后靜脈血栓的預(yù)防以及靜脈血栓栓塞的治療中，療效理想，但其用于慢阻肺合并肺栓塞的治療中研究較少，其應(yīng)用效果有待考證[4-5]。基于此，納入2019 年1 月—2021 年7 月定西市人民醫(yī)院收治的80 例慢阻肺并急性中危肺栓塞、肺高壓患者為研究對(duì)象，分析華法林、利伐沙班兩種藥物的應(yīng)用效果以及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入本院收治的80 例慢阻肺并急性中危肺栓塞、肺高壓患者為研究對(duì)象，根據(jù)隨機(jī)數(shù)表法分為華法林組和利伐沙班組，各40 例。華法林組男23例，女17 例；年齡47～80 歲，平均（62.32±5.11）歲；慢阻肺病程2～7 年，平均（4.76±1.40）年；急性中危肺栓塞、肺高壓發(fā)病時(shí)間2～8 d，平均（5.45±1.43）d。利伐沙班組男21 例，女19 例；年齡49～81 歲，平均（62.87±5.30）歲；慢阻肺病程2～9 年，平均（4.98±1.38）年；急性中危肺栓塞、肺高壓發(fā)病時(shí)間2～9 d，平均（5.67±1.53）d。兩組研究對(duì)象一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：患者符合慢阻肺的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]以及急性中危肺栓塞的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，靜息狀態(tài)下肺部平均動(dòng)脈壓＞25 mmHg；患者個(gè)人信息以及臨床資料真實(shí)且完整；意識(shí)清醒可正常交流溝通；嚴(yán)格遵醫(yī)囑用藥；患者及家屬知情且同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：入組前接受華法林或者利伐沙班治療者；對(duì)本次研究的藥物過敏者；凝血功能障礙者；抗凝治療禁忌證者；合并嚴(yán)重的心腦血管疾病者；合并肺結(jié)核、肺癌、支氣管擴(kuò)張等其他肺部疾病者；合并抑郁癥、老年癡呆等精神性疾病者。

1.3 方法

兩組患者均接受吸氧、糾正水電解質(zhì)平衡、糾正酸堿平衡、抗感染、心電監(jiān)護(hù)等支持治療，在此基礎(chǔ)上靜脈注射尿激酶（國藥準(zhǔn)字H12020492；規(guī)格：10 萬U），150 萬U 尿激酶與100 mL 生理鹽水充分混合后進(jìn)行靜脈注入，時(shí)間為30 min。溶栓后皮下注射那曲肝素鈣（國藥準(zhǔn)字H20153092；規(guī)格：0.4 mL：4 100 IU），用量為184～200 AXaIu/（kg·d），分2 次給藥。予以阿托伐他汀鈣片（國藥準(zhǔn)字H20213620；規(guī)格：20 mg）治療，20 mg/次，1 次/d。2 d 后，華法林組患者口服法華林納片（國藥準(zhǔn)字H37021314；規(guī)格：2.5 mg），口服2.5 mg/次，頓服，連續(xù)用藥5 d 后停用那屈肝素鈣，共治療3 個(gè)月。利伐沙班組患者口服利伐沙班（國藥準(zhǔn)字J20180077；規(guī)格：20 mg），口服10 mg/次，1 次/d，連續(xù)用藥5 d 后停用那屈肝素鈣，共治療3 個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)

①凝血指標(biāo)。抽取肘靜脈血，通過全自動(dòng)凝血儀（型號(hào)RAC-1800）測(cè)定凝血酶原時(shí)間、活化部分凝血活酶時(shí)間以及D-二聚體水平，通過希森美康全自動(dòng)血液分析儀（型號(hào)XS-500i）測(cè)定血小板計(jì)數(shù)。檢測(cè)時(shí)間為治療前以及治療3 個(gè)月兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)。

②血?dú)夥治鲋笜?biāo)[8]。抽取空腹?fàn)顟B(tài)以及未吸氧狀態(tài)下的橈動(dòng)脈血3 mL，使用西門子血?dú)夥治鰞x（型號(hào)：RAPIDLab 348EX）測(cè)定肺動(dòng)脈壓、動(dòng)脈氧分壓、動(dòng)脈血二氧化碳分壓。檢測(cè)時(shí)間為治療前以及治療3 個(gè)月兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)。

③治療有效率[9]。治療3 個(gè)月后對(duì)患者進(jìn)行復(fù)查，呼吸困難、胸痛等癥狀及體征基本消失，血?dú)庵笜?biāo)以及凝血指標(biāo)恢復(fù)正常，肺動(dòng)脈CT 血管造影未見血栓表示顯效；各項(xiàng)癥狀即體征較治療前得到明顯改善，血?dú)庵笜?biāo)以及凝血指標(biāo)趨于正常，肺動(dòng)脈CT 血管造影顯示血栓大部分消失表示有效；若患者病情改善不明顯甚至加重表示無效。治療有效率=顯效率+有效率。

④不良反應(yīng)發(fā)生情況。觀察力兩組患者治療期間出現(xiàn)靜脈血栓栓塞、皮膚瘀斑出血、消化道出血以及牙齦出血，計(jì)算發(fā)生率，患者用藥均前無以上不良情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，進(jìn)行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n(%)]表示，進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者凝血指標(biāo)對(duì)比

治療前，兩組患者各項(xiàng)凝血指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，利伐沙班組凝血酶原時(shí)間、活化部分凝血活酶時(shí)間較華法林組更短，D-二聚體水平較華法林組更低，血小板計(jì)數(shù)較華法林組更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 兩組患者血?dú)夥治鲋笜?biāo)對(duì)比

治療前，兩組患者血?dú)夥治鲋笜?biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，利伐沙班組動(dòng)脈氧分壓較華法林組更高，肺動(dòng)脈壓、動(dòng)脈血二氧化碳分壓較華法林組更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

2.3 兩組患者治療有效率對(duì)比

利伐沙班組治療有效率較華法林組更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表 3 兩組患者治療有效率對(duì)比[n(%)]

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比

兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

3 討論

慢阻肺疾病屬于慢性疾病，呈進(jìn)行性進(jìn)展，主要累及肺部，對(duì)肺功能造成影響。若患者病情控制不當(dāng)，出現(xiàn)氣流受限或者反復(fù)急性發(fā)作時(shí)，可能導(dǎo)致肺栓塞等心肺疾病的發(fā)生。急性肺栓塞的機(jī)制尚未確定，但與研究認(rèn)為與血流淤滯、血液高凝以及血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷等因素有關(guān)[10]。另外，慢阻肺患者氣流受限會(huì)引起慢性缺氧，此時(shí)血液高凝形成肺小動(dòng)脈栓塞，肺循環(huán)阻力增加，從而誘發(fā)肺高壓。慢阻肺并急性中危肺栓塞、肺高壓患者的病情危急且復(fù)雜，需要盡快采取治療措施。

表 1 兩組患者凝血指標(biāo)對(duì)比(±s)

表 1 兩組患者凝血指標(biāo)對(duì)比(±s)

組別華法林組（n=40）利伐沙班組（n=40）t 值P 值凝血酶原時(shí)間（s）治療前11.21±1.67 11.15±1.85 0.152 0.879治療后15.78±1.21 13.44±1.27 8.437＜0.001活化部分凝血活酶時(shí)間（s）治療前27.12±3.83 27.05±3.78 0.082 0.935治療后35.45±3.76 31.11±2.33 6.205＜0.001 D-二聚體（mg/L）治療前3.09±0.45 3.03±0.41 0.623 0.535治療后2.30±0.38 2.00±0.33 3.770＜0.001血小板計(jì)數(shù)（×109/L）治療前210.32±36.44 212.00±40.50 0.195 0.846治療后276.20±65.38 312.89±59.31 2.629 0.010

表 2 兩組患者血?dú)夥治鲋笜?biāo)對(duì)比[(±s),mmHg]

表 2 兩組患者血?dú)夥治鲋笜?biāo)對(duì)比[(±s),mmHg]

組別華法林組（n=40）利伐沙班組（n=40）t 值P 值肺動(dòng)脈壓治療前39.67±4.32 40.02±4.67 0.348 0.729治療后22.54±1.54 20.21±1.20 7.548＜0.001動(dòng)脈氧分壓治療前48.77±5.87 48.25±5.28 0.417 0.678治療后80.65±8.65 88.54±7.87 4.267＜0.001動(dòng)脈血二氧化碳分壓治療前53.13±5.39 53.42±5.26 0.244 0.808治療后46.71±3.38 38.54±2.21 12.795＜0.001

表 4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比[n(%)]

慢阻肺并急性中危肺栓塞、肺高壓的治療早期以重建肺循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)為主，后期則以清除血栓、預(yù)防再次栓塞為主[11-12]。目前臨床常見的治療方式即血管腔內(nèi)介入溶栓治療，創(chuàng)傷小且可快速有效地改善肺循環(huán)障礙，為鞏固療效，需將抗凝治療貫穿整個(gè)介入治療過程。法華林、利伐沙班是目前常用的抗凝藥物，為了明確其應(yīng)用效果，本次研究從以下幾個(gè)方面開展。

凝血指標(biāo)顯示，較華法林組，利伐沙班組凝血酶原時(shí)間、活化部分凝血活酶時(shí)間更短，D-二聚體水平更低，血小板計(jì)數(shù)更高（P＜0.05），說明利伐沙班具有更強(qiáng)的抗凝作用，此藥物生物利用率以及抗凝靶向性高，藥代動(dòng)力學(xué)相對(duì)穩(wěn)定，可促進(jìn)栓子以及纖維蛋白的溶解，改善肺部血流灌注情況[13-14]。蘇春芳等[15]研究結(jié)果顯示，利伐沙班組凝血酶原時(shí)間（18.33±3.82）s 較華法林組更短，D-二聚體水平（1.65±0.42）mg/L 較華法林組更低（P＜0.05），與本研究結(jié)果具有一致性。血?dú)夥治鼋Y(jié)果顯示，利伐沙班組動(dòng)脈氧分壓（88.54±7.87）mmHg 較華法林組更高，肺動(dòng)脈壓（20.21±1.20）mmHg、動(dòng)脈血二氧化碳分壓（38.54±2.21）mmHg 較華法林組更低（P＜0.05），說明利伐沙班對(duì)肺動(dòng)脈壓有更好的控制效果，氧合功能以及肺通氣的改善效果更顯著。蘇春芳等[15]研究結(jié)果中，利伐沙班組動(dòng)脈氧分壓（84.04±7.15）mmHg較華法林組更高，動(dòng)脈血二氧化碳分壓（40.23±2.37）mmHg 較華法林組更低（P＜0.05），與本研究結(jié)果具有一致性。

本研究顯示，利伐沙班組的治療效果較華法林更顯著（P＜0.05）。利伐沙班的半衰期短且生物利用率可達(dá)到100%，可在用藥后2～4 h 達(dá)到血藥濃度峰值，藥物可更好地發(fā)揮藥效。此藥物主要通過腎臟清除、糞便以及尿液代謝，無藥物蓄積，安全性較高[16-17]。結(jié)果顯示兩組患者發(fā)生靜脈血栓栓塞、皮膚瘀斑出血、消化道出血以及牙齦出血的不良反應(yīng)的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。說明兩種藥物安全性差異不大，這一研究結(jié)果與賈娟等[18]研究結(jié)果相符。

綜上所述，與法華林比較，利伐沙班治療慢阻肺并急性中危肺栓塞、肺高壓患者時(shí)對(duì)凝血功能以及血?dú)夥治鲋笜?biāo)的改善效果更顯著，但兩種藥物引起的不良反應(yīng)差異不大。