腹腔灌注化療聯(lián)合加熱治療對(duì)于中晚期消化道腫瘤的有效性及安全性分析

王殿棟，辛佳音

1.包頭市包頭醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院介入科，內(nèi)蒙古包頭 014000；2.包頭市包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院老年科，內(nèi)蒙古包頭 014000

消化道腫瘤是臨床中發(fā)病率較高的腫瘤病變，在發(fā)病初期消化道腫瘤患者缺乏明顯的臨床癥狀和表現(xiàn)，主要可出現(xiàn)腹痛、腹瀉等消化道癥狀，易與其他消化系統(tǒng)疾病混淆，當(dāng)患者出現(xiàn)典型的臨床癥狀表現(xiàn)時(shí)多提示腫瘤疾病已經(jīng)進(jìn)展到了中晚期，治療難度更大[1-2]。目前臨床中對(duì)于消化道腫瘤的治療以手術(shù)方法為主，這也是當(dāng)前治療早期消化道腫瘤的最有效方法，但對(duì)腫瘤細(xì)胞不斷擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移的中晚期患者來(lái)說(shuō)，手術(shù)不僅已經(jīng)無(wú)法獲得理想的臨床療效，還會(huì)對(duì)患者的機(jī)體造成嚴(yán)重的創(chuàng)傷?；煼桨傅膽?yīng)用雖然有良好的療效，但免疫功能下降、血小板和白細(xì)胞減少、肝腎功能損傷等不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)較高，因此需要與其他治療聯(lián)合應(yīng)用，在提升臨床療效的同時(shí)保證治療安全性。加熱治療方案利用正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞對(duì)于熱敏感度的明顯差異性進(jìn)行加熱處理，從而提升化療效果[3]。為探究中晚期消化道腫瘤患者的治療中應(yīng)用腹腔灌注化療聯(lián)合加熱治療的有效性和安全性，本研究選取2018年1 月—2020 年12 月包頭市包頭醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院收治的92 例中晚期消化道腫瘤患者，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院收治的92 例中晚期消化道腫瘤患者，通過(guò)抽簽的方式隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，各46例。對(duì)照組男28 例，女18 例；年齡42～68 歲，平均（55.63±3.45）歲；疾病類型：食管癌14 例，胃癌17例，結(jié)直腸癌10 例，胰腺癌5 例；合并基礎(chǔ)?。禾悄虿?6 例，高血壓17 例，冠心病13 例。觀察組中男25 例，女21 例；年齡43～70 歲，平均（55.68±3.51）歲；疾病類型：食管癌12 例，胃癌16 例，結(jié)直腸癌12例，胰腺癌6 例；合并基礎(chǔ)病：糖尿病19 例，高血壓15 例，冠心病12 例。兩組研究對(duì)象一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：患者進(jìn)行影像學(xué)檢查、內(nèi)鏡檢查或病理檢查確診為消化道腫瘤，TNM 分期為Ⅲ～Ⅳ期，屬于中晚期腫瘤；符合腹腔灌注化療及加熱治療指征、適應(yīng)證；卡氏評(píng)分達(dá)到70 分及以上；預(yù)計(jì)生存期至少半年；患者及家屬均已知曉研究的目的與內(nèi)容，自愿在同意書上簽字。

排除標(biāo)準(zhǔn)：缺乏治療依從性者；合并其他系統(tǒng)惡性腫瘤病變者；合并自身免疫系統(tǒng)病變者；合并嚴(yán)重肝腎功能障礙者；對(duì)研究用藥過(guò)敏者；合并精神病變者。

1.3 方法

對(duì)照組給予單純腹腔灌注化療干預(yù)。在患者右髂前上棘處到臍外側(cè)的1/3 處，或左腹部對(duì)應(yīng)處常規(guī)穿刺，經(jīng)此將中心靜脈導(dǎo)管置入患者的腹腔中，若患者合并腹水，則需要先將腹水引流出來(lái)，在經(jīng)導(dǎo)管將化療藥物灌注至患者腹腔中?；熕幬餅?0 mg 注射用順鉑（國(guó)藥準(zhǔn)字H37021358；規(guī)格：10 mg）及1 g 氟尿嘧啶注射液（國(guó)藥準(zhǔn)字H31020593；規(guī)格：10 mL∶0.25 g），將藥物與1 500 mL生理鹽水混合后進(jìn)行交替灌注給藥，同時(shí)灌注鹽酸利多卡因注射液（國(guó)藥準(zhǔn)字H65020295；規(guī)格：5 mL∶0.1 g）5 mL，呋塞米注射液（國(guó)藥準(zhǔn)字H44022146；規(guī)格：2 mL∶20 mg）20 mg 以及醋酸地塞米松注射液（國(guó)藥準(zhǔn)字H51020513；規(guī)格：0.5 mL∶2.5 mg）10 mg，促進(jìn)藥物吸收并預(yù)防化學(xué)性腹膜炎。治療2 次/周，連續(xù)治療3 周為1 療程，共治療4 療程。灌注藥物后告知患者翻身1 次/15 min，增加藥物和腹腔的接觸面積。

觀察組在腹腔灌注化療基礎(chǔ)上進(jìn)行加熱治療。腹腔灌注化療方法與對(duì)照組操作一致，選擇南京恒埔偉業(yè)科技股份有限公司的HY7000-II 射頻腫瘤熱療機(jī)為患者開展加熱治療，設(shè)定儀器功率在70～80 W，單次加熱治療時(shí)間在30～60 min，設(shè)定治療深度在7～14 cm，在化療的第1 天和第8 天均需進(jìn)行加熱治療，完成加熱治療后需要開展常規(guī)對(duì)癥支持治療及靜脈輸液治療，連續(xù)治療3 周為1 療程，共治療4 療程。

1.4 觀察指標(biāo)

①臨床療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[4]：經(jīng)過(guò)治療后患者癥狀體征基本消失，影像學(xué)及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果顯示各指標(biāo)基本恢復(fù)正常，腫瘤病灶已消失可評(píng)定為完全緩解；經(jīng)過(guò)治療后患者癥狀體征有所改善，影像學(xué)及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果顯示各指標(biāo)均有好轉(zhuǎn)，腫瘤病灶體積縮小至少50%可評(píng)定為部分緩解；經(jīng)過(guò)治療后患者癥狀體征無(wú)明顯改善，影像學(xué)及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果顯示各指標(biāo)無(wú)顯著改變，腫瘤病灶體積增加25%以下可評(píng)定為穩(wěn)定；經(jīng)過(guò)治療后患者癥狀體征、影像學(xué)及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果顯示各指標(biāo)均有加重或惡化，腫瘤體積增加25%以上可評(píng)定為進(jìn)展。臨床治療總有效率為完全緩解率和部分緩解率之和。

②參考美國(guó)國(guó)家癌癥研究所常見毒性標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患者惡心嘔吐、口腔潰瘍、血小板減少及白細(xì)胞減少等不良反應(yīng)分級(jí)進(jìn)行評(píng)定，結(jié)果分為Ⅰ～Ⅳ級(jí)[5]。具體標(biāo)準(zhǔn)：惡心嘔吐Ⅰ級(jí)為可正常進(jìn)食且24 h 內(nèi)嘔吐1次，Ⅱ級(jí)為進(jìn)食量下降但仍可進(jìn)食，24 h 后內(nèi)嘔吐2～5 次，Ⅲ級(jí)為無(wú)法進(jìn)食且24 h 內(nèi)嘔吐6～10 次，Ⅳ級(jí)為無(wú)法進(jìn)食且24 h 內(nèi)嘔吐10 次以上或需要輸液；口腔潰瘍Ⅰ級(jí)為潰瘍無(wú)痛且有紅斑及輕微口瘡，Ⅱ級(jí)為有疼痛性紅斑潰瘍及水腫，可進(jìn)食，Ⅲ級(jí)為有疼痛性紅斑潰瘍及水腫，不可進(jìn)食，Ⅳ級(jí)為需要腸內(nèi)外營(yíng)養(yǎng)支持；血小板（×1000）減少Ⅰ級(jí)為75.0～正常值，Ⅱ級(jí)為50.0～74.9，Ⅲ級(jí)為25.0～49.9，Ⅳ級(jí)為25.0 以下；白細(xì)胞（×1000）減少Ⅰ級(jí)為3.0～3.9，Ⅱ級(jí)為2.0～2.9，Ⅲ級(jí)為1.0～1.9，Ⅳ級(jí)為1.0以下。

③腫瘤標(biāo)志物包括糖鏈抗原199（carbohydrate antigen, CA199）和血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen, CEA），治療前后分別采集患者空腹肘靜脈血樣3 mL，在離心機(jī)中按照3 500 r/min 的速度離心處理10 min，設(shè)置離心半徑10 cm，離心溫度為0 ℃，獲取上層血清，通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附法對(duì)腫瘤標(biāo)志物水平進(jìn)行測(cè)定。

④免疫功能指標(biāo)包括CD3+、CD4+、CD4+/CD8+和自然殺傷細(xì)胞（natural killer cell, NK），在治療前后抽取患者空腹?fàn)顟B(tài)下外周血樣3 mL，根據(jù)說(shuō)明書流程通過(guò)流式細(xì)胞檢測(cè)儀進(jìn)行測(cè)定。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，進(jìn)行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n(%)]表示，進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組總有效率為86.69%，高于對(duì)照組的67.39%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表 1 兩組患者臨床療效比較[n(%)]

2.2 兩組患者治療前后腫瘤標(biāo)志物水平比較

治療前，兩組患者腫瘤標(biāo)志物對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組患者的腫瘤標(biāo)志物水平比對(duì)照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表 2 兩組患者治療前后腫瘤標(biāo)志物水平比較(±s)

表 2 兩組患者治療前后腫瘤標(biāo)志物水平比較(±s)

組別觀察組（n=46）對(duì)照組（n=46）t 值P 值CA199（U/mL）治療前123.58±25.46 123.62±25.54 0.008 0.994治療后33.65±4.16 82.47±5.77 46.549＜0.001 CEA（μg/L）治療前57.82±3.57 57.86±3.62 0.053 0.958治療后8.13±0.65 22.78±0.94 86.942＜0.001

2.3 兩組患者治療前后免疫功能指標(biāo)比較

治療前，兩組患者免疫功能指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組患者的免疫功能指標(biāo)比對(duì)照組更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)情況比較

兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

3 討論

消化道腫瘤在臨床中具有較高的發(fā)生率，常見的消化道腫瘤類型包括食管癌、胃癌、腸癌、胰腺癌等，由于該類病變的早期缺乏典型臨床癥狀，多表現(xiàn)為腹痛、腹瀉等，易與其他消化系統(tǒng)良性病變相混淆，而當(dāng)患者出現(xiàn)特異性腫瘤病變的癥狀表現(xiàn)時(shí)，很多患者的病情已經(jīng)進(jìn)展到了中晚期，相比早期病變來(lái)說(shuō)，中晚期消化道腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)更高，故此時(shí)采取手術(shù)治療無(wú)法獲得更確切的臨床療效，需要進(jìn)行化療藥物治療，以殺滅腫瘤細(xì)胞，抑制病情進(jìn)展，保證臨床療效[6-8]。

順鉑、氟尿嘧啶等均為中晚期消化道腫瘤治療中的常用化療藥物，以往應(yīng)用較多的口服、靜脈注射等給藥方式雖然操作簡(jiǎn)單，但見效慢，而腹腔灌注給藥方法則可以有效保證腹腔內(nèi)局部藥物濃度，有效發(fā)揮藥物功效[9-11]。順鉑、氟尿嘧啶共同應(yīng)用能夠發(fā)揮協(xié)同作用，其中順鉑屬于廣譜非周期特異性抗癌藥物，有良好的水溶性且分子量較大，具備較強(qiáng)的穿透能力；氟尿嘧啶經(jīng)腹腔灌注給藥可在腹腔液中獲得最高的濃度，腹腔液以及門靜脈血藥物濃度均明顯高于股靜脈處的血藥濃度。雖然化療方案的實(shí)施能夠有效抑制患者的病情，但也具有較高的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，因此可聯(lián)合加熱治療方案鞏固患者的療效[12]。由于腫瘤組織和患者的正常組織對(duì)高熱的敏感度有一定差異性，因此加熱治療的原理指的是對(duì)化療藥物進(jìn)行一定加溫處理，提升腫瘤組織和細(xì)胞溫度，更好的發(fā)揮藥物的功效以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞滅亡，并對(duì)正常組織給予保護(hù)，以免受損。目前臨床中的加熱療法包括全身加熱、局部加熱兩種類型，全身加熱的操作相對(duì)復(fù)雜，發(fā)生不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)較高，故應(yīng)用比較受限；局部加熱則具有操作簡(jiǎn)單、安全性高且效果好的特點(diǎn)，在化療輔助治療中應(yīng)用較多[13]。在此次研究中對(duì)照組患者給予常規(guī)腹腔灌注化療，觀察組基于此進(jìn)行加熱治療，結(jié)果顯示觀察組患者臨床療效更高，腫瘤標(biāo)志物、免疫功能改善更明顯（P＜0.05），兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。在王東琴等[14]的研究中，觀察組總有效率86.27%高于對(duì)照組的66.67%，觀察治療后CA199（30.23±5.01）U/mL，CEA（8.01±1.02）μg/L，對(duì)照組CA199 為（86.43±7.01）U/mL，CEA（34.01±6.01）μg/L，本研究中對(duì)照組總有效率為86.69%，對(duì)照組為67.39%（P＜0.05），兩研究結(jié)果具有一致性。提示腹腔灌注化療聯(lián)合加熱療法可有效提升中晚期消化道腫瘤患者的治療效果，對(duì)其免疫功能及病情有確切的改善作用，且不會(huì)增加治療風(fēng)險(xiǎn)，具有較高的臨床推廣價(jià)值?；颊叩恼＝M織有較大血流量，開展加熱療法后可擴(kuò)張血管以進(jìn)一步增加血流量并發(fā)揮散熱作用，腫瘤組織內(nèi)的血管結(jié)構(gòu)相對(duì)雜亂且生長(zhǎng)畸形，缺乏良好的散熱能力，但其儲(chǔ)存熱能的作用明顯，而大量熱能對(duì)腫瘤細(xì)胞DNA、RNA 和蛋白質(zhì)合成有良好的抑制作用，可有效阻斷腫瘤細(xì)胞增殖與分化，從而抑制腫瘤進(jìn)展。此外高熱還可以增強(qiáng)NK、T 淋巴細(xì)胞活性，能夠提升患者的免疫功能和對(duì)抗腫瘤的能力，還可以對(duì)腫瘤細(xì)胞膜結(jié)、功能進(jìn)行改變，以阻止腫瘤細(xì)胞增殖，鞏固化療效果。

綜上所述，在中晚期消化道腫瘤患者的臨床治療中聯(lián)合開展腹腔灌注化療與加熱治療對(duì)提升患者的臨床療效有重要作用，還可以有效增強(qiáng)患者的免疫功能，降低腫瘤標(biāo)志物含量和預(yù)防不良反應(yīng)，因此值得在臨床中進(jìn)行推廣應(yīng)用。

表 3 兩組患者治療前后免疫功能指標(biāo)比較(±s)

表 3 兩組患者治療前后免疫功能指標(biāo)比較(±s)

組別觀察組（n=46）對(duì)照組（n=46）t 值P 值CD3+（%）治療前60.25±3.44 60.32±3.52 0.096 0.923治療后70.15±2.65 58.72±2.41 21.642＜0.001 CD4+（%）治療前25.13±2.32 25.16±2.37 0.061 0.951治療后33.58±2.46 25.41±2.36 16.255＜0.001 CD4+/CD8+治療前1.46±0.58 1.48±0.61 0.161 0.872治療后1.77±0.34 1.16±0.32 8.861＜0.001 NK（%）治療前14.21±2.33 14.18±2.35 0.062 0.951治療后19.42±2.65 13.74±2.56 10.455＜0.001

表 4 兩組患者不良反應(yīng)情況比較[n(%)]