蛋白酶體α7亞基在癌癥中的研究進(jìn)展

［摘要］蛋白酶體α7亞基（PSMA7）是20S蛋白酶體核心復(fù)合物的一個(gè)亞基。通過泛素-蛋白酶體途徑在細(xì)胞增殖、免疫微環(huán)境調(diào)節(jié)、細(xì)胞周期調(diào)控及細(xì)胞分化等生理過程中發(fā)揮關(guān)鍵性作用，亦與癌癥的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移以及預(yù)后密切相關(guān)。本文對(duì)PSMA7在不同癌癥中的作用作一綜述，以期為癌癥診斷和治療提供潛在生物標(biāo)志物的同時(shí)為癌癥治療靶向藥物的開發(fā)提供理論依據(jù)。

［關(guān)鍵詞］蛋白酶體α7亞基；泛素-蛋白酶體途徑；癌癥

doi：10.3969/j.issn.1674-7593.2023.03.019

Research Progress of Proteasome α7 Subunit in Cancers

Zhang Haoran1，2，F(xiàn)u Hequn1，Li Yajing1，Wang Xinyi1，Guo Yifan1，Zhang Zhengguang1，Guo Yuanyuan1**

1School of Medicine amp; Holistic Integrative Medicine，Nanjing University of Chinese Medicine，Nanjing210023；2School of Basic Medical Sciences，Nanjing Medical University，Nanjing211166

**Corresponding author：Guo Yuanyuan，email：guoyy@njucm.edu.cn

［Abstract］Proteasome subunit α7（PSMA7） is a subunit of the 20S proteasome core complex，which plays a key role in such physiological processes as cell proliferation，immune microenvironment regulation，cell cycle regulation and cell differentiation，and is closely related to the occurrence，development，metastasis and prognosis of tumors through the ubiquitin-proteasome pathway.The article reviews the role of PSMA7 in cancers to provide potential biomarkers for cancer diagnosis and treatment as well as theoretical basis for the development of targeted drugs for cancer therapy.

［Key words］Proteasome subunit α7;Ubiquitin-proteasome Pathway;Cancer

泛素-蛋白酶體途徑（Ubiquitin-proteasome pathway，UPP）是通過泛素激活酶、泛素結(jié)合酶、泛素連接酶將目標(biāo)蛋白進(jìn)行泛素化標(biāo)記，被蛋白酶體識(shí)別并降解成小分子多肽的過程［1-2］。蛋白酶體α7（Proteasome subunit α7，PSMA7）是20S蛋白酶體核心復(fù)合物的一個(gè)亞基，通過UPP介導(dǎo)的蛋白質(zhì)降解，可調(diào)控細(xì)胞增殖、免疫微環(huán)境調(diào)節(jié)、細(xì)胞周期調(diào)控、細(xì)胞分化等多種生物學(xué)過程［3］。PSMA7通過促進(jìn)細(xì)胞增殖，抑制細(xì)胞凋亡參與宮頸癌進(jìn)程［4］。然而在肺癌小鼠模型中卻可以抑制肺癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，抑制致瘤性［5］。這些研究表明，PSMA7在癌癥中的作用不能一概而論。因此，本綜述介紹PSMA7在癌癥中的研究進(jìn)展，為臨床癌癥診斷提供可靠標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。

1PSMA7的結(jié)構(gòu)與功能

PSMA7又名C6、HSPC、XAPC7或RC6-1，隸屬于肽酶T1A家族，是一種由248個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì)，參與組成26S蛋白酶體復(fù)合物［6］。26S蛋白酶體包括20S核心顆粒和19S調(diào)節(jié)顆粒。其中，20S核心顆粒由4個(gè)環(huán)構(gòu)成：兩個(gè)環(huán)由7個(gè)PSMA7組成，另外兩個(gè)環(huán)由7個(gè)β亞基組成［7］。PSMA7基因位于20q13.33的染色體區(qū)域，該染色體區(qū)域可參與多種癌癥相關(guān)基因的擴(kuò)增［8］。

2PSMA7在不同癌癥中的研究現(xiàn)狀

2.1PSMA7與前列腺癌

PSMA7參與前列腺癌相關(guān)信號(hào)通路的調(diào)節(jié)。PSMA7在前列腺癌細(xì)胞中的表達(dá)量升高，并與惡性程度呈顯著正相關(guān)。LNCaP和PC-3前列腺癌細(xì)胞系體外研究發(fā)現(xiàn)，PSMA7能夠以劑量依賴的方式增強(qiáng)雄激素受體的轉(zhuǎn)錄激活，進(jìn)而促進(jìn)由雄激素或雄激素受體介導(dǎo)的前列腺癌細(xì)胞的生長［9］。該結(jié)果初步證實(shí)了PSMA7在前列腺癌的進(jìn)展過程中發(fā)揮著重要的作用。PSMA7在前列腺癌細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中過表達(dá)，并且其在惡性和良性前列腺癌中的表達(dá)量差異顯著，為前列腺癌的臨床診斷和藥物開發(fā)提供有前途的靶點(diǎn)［10］。然而，對(duì)PSMA7在前列腺癌中的具體作用機(jī)制暫無后續(xù)報(bào)道。

2.2PSMA7與肝癌

編碼PSMA7的mRNA在肝癌組織中的表達(dá)顯著上調(diào)［11］。后續(xù)對(duì)254例原發(fā)性肝細(xì)胞癌組織標(biāo)本的研究發(fā)現(xiàn)PSMA7的表達(dá)水平與年齡、肝硬化程度、病理分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等密切相關(guān)［12］。PSMA7血清學(xué)水平在肝癌的早期診斷和疾病進(jìn)展中起重要作用［13］。提示PSMA7可能是肝癌的一個(gè)獨(dú)立預(yù)測因子。在Huh7和HepG2肝癌細(xì)胞系中，PSMA7能夠通過與具有染色質(zhì)重塑功能的BAF155蛋白競爭性結(jié)合乙型肝炎病毒x蛋白（Hepatitis B virus X protein，HBx），介導(dǎo)HBx蛋白的泛素化降解，這揭示了PSMA7可能參與抑制乙型肝炎病毒（Hepatitis B，HBV）相關(guān)肝癌的發(fā)病機(jī)制［14］。在分析GSE84006、GSE14323、GSE14811這3個(gè)基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)集的基礎(chǔ)上，結(jié)合GO和KEGG富集分析篩選差異表達(dá)顯著的基因，并構(gòu)建蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（Protein-protein interaction，PPI）網(wǎng)絡(luò)和進(jìn)行Kaplan-Meier生存分析，發(fā)現(xiàn)PSMA7與肝癌患者較差的預(yù)后顯著相關(guān)，可進(jìn)一步確定PSMA7為肝癌的生物標(biāo)志物［15］。上述研究表明PSMA7在肝癌組織中高表達(dá)，與患者的不良預(yù)后有關(guān)，是肝癌患者的一個(gè)可靠的預(yù)后檢測靶標(biāo)，但人們對(duì)于PSMA7在肝癌中的具體作用機(jī)制還需進(jìn)一步了解。

2.3PSMA7與結(jié)直腸癌

對(duì)62例原發(fā)性、34例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和13例肝轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌組織進(jìn)行免疫組化分析，發(fā)現(xiàn)PSMA7在結(jié)直腸癌組織中表達(dá)上調(diào)，其高表達(dá)與轉(zhuǎn)移和不良預(yù)后顯著相關(guān)［16］。在此基礎(chǔ)上，為進(jìn)一步探究PSMA7對(duì)結(jié)直腸癌細(xì)胞生物學(xué)行為的影響及其相關(guān)機(jī)制，該課題組采用RNA干擾技術(shù)沉默PSMA7，結(jié)果表明人結(jié)腸癌RKO細(xì)胞的遷移和侵襲能力受到明顯的抑制［17］。但是，具體作用機(jī)制尚不明確。有研究闡明PSMA7能夠與人結(jié)腸癌HCT116細(xì)胞含核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域的蛋白1（Nucleotide-binding oligomerization domain-containing protein 1，NOD1）相互作用，通過介導(dǎo)UPP降解NOD1來抑制細(xì)胞凋亡和核因子κB（Nuclear factor kappa-B，NF-κB）信號(hào)通路活性［18］。隨著PSMA7功能和機(jī)制的明確，人們開始致力于研究由PSMA7所介導(dǎo)的包括泛素-蛋白酶體信號(hào)通路在內(nèi)的相關(guān)信號(hào)通路在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用，有望為臨床治療結(jié)直腸癌提供潛在靶標(biāo)。

2.4PSMA7與宮頸癌

對(duì)253例宮頸癌患者樣本進(jìn)行單核苷酸多態(tài)性陣列分析、基因表達(dá)譜和熒光原位雜交分析，結(jié)果表明共有包括PSMA7在內(nèi)的26個(gè)過表達(dá)基因，初步揭示了宮頸癌組織中差異表達(dá)的PSMA7可能是一個(gè)潛在的分子標(biāo)志物［19］。相關(guān)性分析表明宮頸癌組織中的PSMA7和泛素的表達(dá)水平呈正相關(guān)，因此，PSMA7可能通過介導(dǎo)UPP信號(hào)通路促進(jìn)宮頸癌的進(jìn)程，另一方面也可能通過增強(qiáng)血管內(nèi)皮生長因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）的表達(dá)促進(jìn)細(xì)胞增殖和抑制細(xì)胞凋亡［4］。基于已報(bào)道的PSMA7在宮頸癌中的分子機(jī)制，以PSMA7為靶點(diǎn)的宮頸癌治療方案具有一定的可行性。

2.5PSMA7與胃癌

對(duì)60對(duì)胃癌和癌旁組織進(jìn)行實(shí)時(shí)定量PCR和免疫組化實(shí)驗(yàn)，證實(shí)了PSMA7在胃癌中表達(dá)上調(diào)，單因素和多因素方差分析都表明PSMA7可作為胃癌的一個(gè)獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)［20］。在敲低PSMA7基因后，人胃癌細(xì)胞株SGC7901的增殖、遷移和侵襲能力受到明顯抑制，在PSMA7表達(dá)受抑制的情況下，BALB/c小鼠的皮下移植瘤的生長明顯變緩［21］。說明PSMA7促進(jìn)胃癌進(jìn)展，為胃癌的診斷和治療提供潛在靶點(diǎn)。通過PPI網(wǎng)絡(luò)以及蛋白印跡Western Blot等實(shí)驗(yàn)首次提出并證實(shí)了PSMA7能夠誘導(dǎo)JNK/Erk1/p38細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的靶蛋白磷酸化，同時(shí)通過NOD1間接激活MAPK信號(hào)通路，參與調(diào)節(jié)胃癌BGC823細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移，這也為PSMA7在生物體內(nèi)可能參與的信號(hào)途徑提供了新的見解［22-23］。

隨著近年來蛋白質(zhì)組學(xué)的興起，已有研究證明在胃癌患者的血清外泌體中，包括PSMA7在內(nèi)的蛋白質(zhì)顯著富集，同時(shí)經(jīng)生物信息學(xué)分析表明PSMA7參與胃癌相關(guān)蛋白質(zhì)代謝過程，這些結(jié)果進(jìn)一步證明了PSMA7在胃癌進(jìn)展中發(fā)揮著舉足輕重的作用［24］。

2.6PSMA7與肺癌

PSMA7 mRNA在肺癌細(xì)胞系中表達(dá)上調(diào)，具有實(shí)現(xiàn)肺癌侵襲轉(zhuǎn)移的潛能［25］。但是， PSMA7能夠使肺癌A549細(xì)胞周期阻滯，抑制細(xì)胞增殖、遷移和侵襲，隨后用異種移植模型進(jìn)行體內(nèi)驗(yàn)證，結(jié)果顯示PSMA7能夠顯著抑制小鼠體內(nèi)肺癌細(xì)胞的生長以及向淋巴結(jié)等其他器官的轉(zhuǎn)移，首次證實(shí)了PSMA7具有一定的抑癌功能［5］。另外，通過對(duì)Oncomine數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)集分析，發(fā)現(xiàn)肺癌組織中的PSMA7 mRNA表達(dá)水平低于正常組織，PSMA7 mRNA水平的高表達(dá)與患者的總生存期改善呈正相關(guān)［26］。此矛盾結(jié)果的可能原因是PSMA7在癌癥中的作用取決于PSMA7所介導(dǎo)UPP降解的包括癌基因和抑癌基因在內(nèi)的多種蛋白的平衡。鑒于PSMA7在肺癌中降解的目標(biāo)蛋白的功能是未知的，對(duì)PSMA7在肺癌中的具體作用無法下定論，這也為未來PSMA7在肺癌領(lǐng)域的研究提供了一個(gè)參考方向。

2.7PSMA7與卵巢癌

卵巢癌的高代謝需求可加劇蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊的特點(diǎn)，通過對(duì)TCGA數(shù)據(jù)庫差異表達(dá)基因的篩選以及對(duì)PSMA7下游轉(zhuǎn)錄譜的分析，并采用卵巢癌OVCAR3細(xì)胞系進(jìn)行驗(yàn)證，初次證實(shí)了PSMA7能夠協(xié)同?；被乃饷福ˋcylaminoacyl peptide hydrolase，APEH）降解乙?；腘端乙?；陌被?，通過蛋白酶體活性的負(fù)反饋機(jī)制，增強(qiáng)泛素-蛋白酶體活性，抑制靶蛋白降解，介導(dǎo)蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)，最終促進(jìn)卵巢癌的生長［27］。然而PSMA7對(duì)卵巢癌細(xì)胞遷移和侵襲等其他生物學(xué)功能的影響以及其在其他信號(hào)通路的作用尚無報(bào)道，這將是PSMA7在卵巢癌中深入研究的一個(gè)重要方向。

3小結(jié)與展望

PSMA7在不同癌癥中的差異表達(dá)以及PSMA7在癌癥進(jìn)程中的作用與其介導(dǎo)的UPP靶向降解的蛋白的功能有關(guān)，是多種癌癥可靠的生物標(biāo)志物。因此，深入探討PSMA7在癌癥進(jìn)展中的作用機(jī)制及其他可能的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，可為其作為癌癥的可靠的生物標(biāo)志物及臨床抗癌藥物的靶點(diǎn)提供有力的證據(jù)。

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（2022-05-26收稿）