層次分析-熵權(quán)法結(jié)合星點(diǎn)設(shè)計(jì)-響應(yīng)面法優(yōu)選艾納香配方顆粒成型工藝

謝譚芳，程 哲，覃春捷

（1. 廣西中醫(yī)藥大學(xué)·廣西高校中藥制劑共性技術(shù)研發(fā)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣西 南寧 530200； 2. 廣西壯族自治區(qū)柳州市工人醫(yī)院，廣西 柳州 545005）

艾納香Blumea balsamiferaDC. 是菊科艾納香屬多年生草本植物，別名大風(fēng)艾、冰片艾、家風(fēng)艾等，主產(chǎn)于貴州、廣西、云南等地，在黎族、壯族、苗族等聚居地有悠久的用藥歷史，臨床主要以湯劑形式用于治療風(fēng)寒感冒、產(chǎn)后風(fēng)痛、跌打損傷、瘡癤癰腫、濕疹皮炎等疾?。?-2］。對(duì)評(píng)價(jià)指標(biāo)賦予權(quán)重系數(shù)的方法有層次分析（AHP）法［3］、熵權(quán)法［4］、AHP - 熵權(quán)法［5］等。AHP - 熵權(quán)法可對(duì)專(zhuān)家經(jīng)驗(yàn)法的指標(biāo)權(quán)重進(jìn)行量化，根據(jù)指標(biāo)間的重要性構(gòu)建指標(biāo)間的判斷矩陣，根據(jù)公式計(jì)算得到各個(gè)指標(biāo)的權(quán)重系數(shù)［6］，可依據(jù)各指標(biāo)原始數(shù)據(jù)所提供信息量對(duì)各指標(biāo)進(jìn)行權(quán)重賦值［7］。本課題組前期對(duì)艾納香配方顆粒的提取工藝進(jìn)行了研究，采用干法制粒法制備艾納香配方顆粒［8］，但干法制粒所用設(shè)備成本高，且目前藥品生產(chǎn)企業(yè)多采用濕法制粒。本研究中擬采用濕法制粒法制備艾納香配方顆粒，在單因素試驗(yàn)基礎(chǔ)上結(jié)合星點(diǎn)設(shè)計(jì)- 響應(yīng)面法，利用AHP - 熵權(quán)法對(duì)評(píng)價(jià)指標(biāo)賦予權(quán)重系數(shù)后進(jìn)行綜合評(píng)分，篩選艾納香配方顆粒的成型工藝，為其開(kāi)發(fā)及應(yīng)用提供參考。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

DRT-TW 型調(diào)溫電熱套（鄭州長(zhǎng)城料工貿(mào)有限公司）；JM.A6002 型電子天平（諸暨市超澤衡器設(shè)備有限公司，精度為百分之一）；DGG - 9426A 型電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱（上海齊欣科學(xué)儀器有限公司）；10 000 mL 球形開(kāi)口反應(yīng)器（上海壘固儀器有限公司）；DFY-1000型1 000g搖擺式高速萬(wàn)能粉碎機(jī)（溫嶺市林大機(jī)械有限公司）；SQP 型電子分析天平（賽多利斯科學(xué)儀器＜北京＞有限公司，精度為萬(wàn)分之一）；UPH-IV-20TN 型優(yōu)普系列超純水器（四川優(yōu)普超純科技有限公司）。

1.2 試藥

艾納香藥材（批號(hào)分別為20170701，20180301，20180309，分別購(gòu)自廣西南寧、廣西金秀、廣西田東，均為干燥的地上部分，均經(jīng)廣西中醫(yī)藥大學(xué)中藥鑒定教研室田慧教授鑒定為正品；微晶纖維素（上海麥克林生化科技股份有限公司，批號(hào)為C12668322）；無(wú)水乳糖（上海阿拉丁科技股份有限公司，批號(hào)為D2101115）；甘露醇（廣西鼎曦泰科技有限公司，批號(hào)為F821D）；糊精（批號(hào)為170901），可溶性淀粉（批號(hào)為200107），均購(gòu)自漢中秦發(fā)糊精有限責(zé)任公司；甜菊素（曲阜圣仁制藥有限公司，批號(hào)為20171002）；水為純化水。

2 方法與結(jié)果

2.1 艾納香配方顆粒制備

艾納香配方顆粒清膏［8］：稱(chēng)取艾納香藥材粗粉適量，置球形開(kāi)口反應(yīng)器中，加12 倍純化水，加熱回流提取3 次，每次30 min，濾過(guò)，合并濾液，濃縮至相對(duì)密度為1.1的配方顆粒清膏，備用。

艾納香配方顆粒：稱(chēng)取清膏適量，加入一定比例的稀釋劑、甜味劑，混勻，制軟材，過(guò)16 目篩制粒，60 ℃干燥，整粒，即得。

2.2 成型工藝單因素考察

2.2.1 評(píng)價(jià)指標(biāo)

制粒難易程度：記錄樣品制備軟材制粒的難易程度。

成型率［9］：參考2020 年版《中國(guó)藥典（四部）》對(duì)顆粒劑粒度的要求。將制得顆粒分別過(guò)1 號(hào)篩和5 號(hào)篩，收集能通過(guò)1 號(hào)篩但不能通過(guò)5 號(hào)篩的顆粒，稱(chēng)定質(zhì)量。根據(jù)公式計(jì)算成型率，成型率（%）= 能通過(guò)1 號(hào)篩但不能通過(guò)5號(hào)篩的顆粒質(zhì)量/顆?？傎|(zhì)量×100%。

休止角［10］：采用固定漏斗法測(cè)定，將3 只漏斗串聯(lián)，并固定在水平放置的坐標(biāo)紙上1 cm 高度（H）處，將顆粒沿漏斗壁倒入，直到坐標(biāo)紙上形成的顆粒圓錐體尖端接觸到漏斗口為止，由坐標(biāo)紙測(cè)出圓錐底部的直徑（2R），重復(fù)3次，計(jì)算平均半徑（R）。根據(jù)公式計(jì)算休止角，tanα=H/R。

溶化性［9］：參考2020 年版《中國(guó)藥典（四部）》，取樣品5 g，加熱水200 mL，持續(xù)攪拌5 min，觀(guān)察顆粒溶化程度。

2.2.2 稀釋劑種類(lèi)及用量考察

顆粒劑的稀釋劑一般選用無(wú)水乳糖、可溶性淀粉、糊精、甘露醇等，在前期對(duì)各稀釋劑的預(yù)試驗(yàn)結(jié)果基礎(chǔ)上，對(duì)不同種類(lèi)稀釋劑的不同比例進(jìn)行單因素試驗(yàn)。結(jié)果表明，選擇糊精作為稀釋劑所制得的軟材黏性適中，易過(guò)16目篩，且成型率、休止角、溶化性等均較好，故選擇糊精作為艾納香配方顆粒的稀釋劑。詳見(jiàn)表1。

表1 稀釋劑單因素考察結(jié)果Tab.1 Investigation results of the single factor test of the diluent

2.2.3 矯味劑甜菊素用量考察

根據(jù)2.2.2 項(xiàng)下篩選出的艾納香配方顆粒清膏-糊精（1∶2，m/m），以0.1%，0.5%，1.0%，1.5%，2.0%的質(zhì)量比分別加入甜菊素制備成艾納香配方顆粒，記錄成型率、休止角、溶化性、甜度，其中甜度以+，+ +，+ + + ，+ + + + 表示。結(jié)果表明，艾納香配方顆粒的成型率和休止角隨甜菊素用量的增大而減??；甜菊素用量越大，艾納香配方顆粒的甜度越大。詳見(jiàn)表2。

表2 矯味劑甜菊素用量單因素考察結(jié)果Tab.2 Investigation results of the single factor test of the dosage of flavoring agent stevioside

2.3 星點(diǎn)設(shè)計(jì)-響應(yīng)面法優(yōu)化成型工藝

2.3.1 評(píng)價(jià)指標(biāo)

成型率：同2.2.1項(xiàng)下測(cè)定方法。

休止角：同2.2.1項(xiàng)下測(cè)定方法。

吸濕率［11］：取樣品2 g，精密稱(chēng)定質(zhì)量（M1），置已恒定質(zhì)量的蒸發(fā)皿（M2）中，放入經(jīng)飽和氯化鈉溶液飽和的干燥器中，24 h 后精密稱(chēng)定質(zhì)量（M3）。按公式計(jì)算顆粒吸濕率，吸濕率（%）=（M3-M2）/M1×100%。

2.3.2 評(píng)價(jià)指標(biāo)權(quán)重系數(shù)賦予方法

1）AHP法

根據(jù)顆粒劑的性質(zhì)，艾納香配方顆粒成型工藝評(píng)價(jià)指標(biāo)重要性從大至小依次為成型率＞休止角＞吸濕率。評(píng)價(jià)指標(biāo)間進(jìn)行兩兩比較，構(gòu)建的AHP 判斷矩陣見(jiàn)表3。其中，“1”表示2 個(gè)指標(biāo)具有同等的重要性；“3”表示1個(gè)指標(biāo)比另1個(gè)指標(biāo)稍微重要；“2”表示2個(gè)相鄰程度的中間值。評(píng)價(jià)指標(biāo)兩兩相反比較用相應(yīng)值的倒數(shù)表示。根據(jù)公式（1）計(jì)算初始權(quán)重系數(shù)（wi′），成型率、休止角、吸濕率的w1′分別為2.080 1，0.873 6，0.405 5；根據(jù)公式（2）計(jì)算歸一化權(quán)重系數(shù)（wi），即得成型率、休止角、吸濕率的wi分別為0.593 6，0.249 3，0.157 1；根據(jù)公式（3）、公式（4）計(jì)算一致性指標(biāo)（CI），查找相應(yīng)的平均隨機(jī)一致性指標(biāo)（RI），再根據(jù)公式（5）計(jì)算得隨機(jī)一致性比率（CR）為0.046 23 ＜0.1，表明判斷矩陣合理［12］。

表3 評(píng)價(jià)指標(biāo)兩兩比較的判斷矩陣Tab.3 Judgment matrix of pairwise comparison of evaluation indexes

2）熵權(quán)法

首先，需對(duì)評(píng)價(jià)指標(biāo)的原始數(shù)據(jù)進(jìn)行歸一化處理，再將休止角、吸濕率按公式（6）處理，成型率按公式（7）處理，歸一化的數(shù)值按公式（8）進(jìn)行概率處理，最后按公式（9）計(jì)算得成型率、休止角、吸濕率的權(quán)重系數(shù)分別為0.424 3，0.542 1，0.033 58。詳見(jiàn)表4。

表4 評(píng)價(jià)指標(biāo)歸一化數(shù)據(jù)處理結(jié)果Tab.4 Results of normalization data of evaluation indexes data

3）AHP-熵權(quán)法

根據(jù)公式（10）計(jì)算得成型率、休止角、吸濕率的權(quán)重系數(shù)分別為0.642 0，0.344 5，0.013 45。綜合評(píng)分（Y）= 成型率歸一化數(shù)據(jù)× 成型率的AHP - 熵權(quán)法權(quán)重系數(shù)× 100 + 休止角歸一化數(shù)據(jù)× 休止角的AHP -熵權(quán)法權(quán)重系數(shù)× 100 + 吸濕率歸一化數(shù)據(jù)× 吸濕率的AHP-熵權(quán)法權(quán)重系數(shù)×100。

4）權(quán)重系數(shù)賦予方法比較

分別計(jì)算3種權(quán)重系數(shù)賦予方法的綜合評(píng)分，結(jié)果見(jiàn)表5。采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)結(jié)果及3種權(quán)重系數(shù)賦予方法的權(quán)重系數(shù)進(jìn)行相關(guān)系數(shù)（r）分析，結(jié)果見(jiàn)表6?？梢?jiàn)，AHP-熵權(quán)法實(shí)現(xiàn)了主觀(guān)與客觀(guān)的結(jié)合，故采用AHP-熵權(quán)法賦予評(píng)價(jià)指標(biāo)權(quán)重系數(shù)。

表5 不同權(quán)重系數(shù)賦予方法的綜合評(píng)分Tab.5 Comprehensive scores of different weight coefficient methods

表6 AHP法、熵權(quán)法與AHP-熵權(quán)法綜合評(píng)分及權(quán)重系數(shù)間的相關(guān)性分析Tab.6 Correlation analysis between comprehensive scores and weight coefficients by AHP method，entropy weight method，and AHP-entropy weight method

2.3.3 星點(diǎn)設(shè)計(jì)-響應(yīng)面試驗(yàn)優(yōu)化成型工藝

1）因素與水平

在單因素試驗(yàn)基礎(chǔ)上，選擇清膏與稀釋劑糊精配比（A）和矯味劑甜菊素用量（B）作為考察因素，采用二因素三水平進(jìn)行試驗(yàn)，優(yōu)選出最佳制備工藝。因素與水平見(jiàn)表7。

表7 星點(diǎn)設(shè)計(jì)-響應(yīng)面試驗(yàn)因素與水平Tab.7 Factors and levels of the CCD-RSM

2）試驗(yàn)設(shè)計(jì)與結(jié)果

試驗(yàn)設(shè)計(jì)與結(jié)果見(jiàn)表8。運(yùn)用Design - Expert 8 軟件對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行二項(xiàng)式擬合，得二項(xiàng)式擬合方程Y=73.82+10.70A-4.11B-0.025AB-9.27A2-2.42B2，r=0.868 4。

表8 星點(diǎn)設(shè)計(jì)-響應(yīng)面試驗(yàn)設(shè)計(jì)與結(jié)果Tab.8 Design and results of the CCD-RSM

3）方差分析

方差分析結(jié)果見(jiàn)表9?？梢?jiàn)，模型F= 4.29，P=0.010 8 ＜0.05，表明所建立的模型良好；失擬項(xiàng)F=0.39，P= 0.076 63 ＞0.05，表明試驗(yàn)中未知因素的干擾小。故此模型成立并可用于預(yù)測(cè)和分析［13］。因素A 對(duì)結(jié)果的影響大于因素B，且因素A和因素A2對(duì)結(jié)果影響均顯著（P＜0.05）。

表9 方差分析結(jié)果Tab.9 Results of the analysis of variance

4）響應(yīng)面分析

在響應(yīng)面圖中，曲面越陡峭，因素間的交互作用越明顯［14］。由因素A與因素B交互作用的三維響應(yīng)面圖和二維等高線(xiàn)圖（圖1）可知，曲面具有一定陡峭度，等高線(xiàn)呈橢圓但不密集。由方差分析結(jié)果可知，因素A與因素B的交互作用不具有顯著性（P＞0.05）。故最終選擇清膏-糊精（1∶1.65，m/m），甜菊素用量0.55%為艾納香配方顆粒的最佳成型工藝，預(yù)測(cè)其綜合評(píng)分為78.79。

圖1 艾納香配方顆粒星點(diǎn)設(shè)計(jì)-響應(yīng)面法優(yōu)化成型工藝影響因素交互作用的二維等高線(xiàn)圖及三維響應(yīng)面圖Fig.1 Two-dimensional contour map and three-dimensional response surface map of Ainaxiang Formula Granules by the CCD-RSM

2.3.4 驗(yàn)證試驗(yàn)

按2.3.3 項(xiàng)下星點(diǎn)設(shè)計(jì)- 響應(yīng)面法優(yōu)選出的最佳成型工藝平行制備3 批樣品，考察制備樣品的成型率、休止角、吸濕率，結(jié)果綜合評(píng)分的平均值為75.03（n=3），實(shí)際值和預(yù)測(cè)值的偏差為4.78%。詳見(jiàn)表10。

表10 驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果Tab.10 Results of the validation test

3 討論

星點(diǎn)設(shè)計(jì)-響應(yīng)面法是一種在多因素系統(tǒng)中尋找最佳條件的數(shù)學(xué)統(tǒng)計(jì)方法，可評(píng)估影響因子及其交互作用，并確定最佳水平［15］。在配方顆粒的成型工藝優(yōu)化過(guò)程中，對(duì)多指標(biāo)賦權(quán)并使其兼顧主觀(guān)解釋性與客觀(guān)準(zhǔn)確性，這對(duì)結(jié)果準(zhǔn)確性和合理性具有重要作用［16］。確定權(quán)重的方法通過(guò)對(duì)各指標(biāo)重要性進(jìn)行比較大致分為主觀(guān)賦權(quán)法與客觀(guān)賦權(quán)法，兩者結(jié)合更客觀(guān)與合理［17］。本研究中選擇AHP - 熵權(quán)法賦予權(quán)重系數(shù)，為使艾納香配方顆粒成型工藝的優(yōu)化中權(quán)重系數(shù)的確定更合理，在A(yíng)HP 權(quán)重系數(shù)確定過(guò)程中，其評(píng)價(jià)指標(biāo)重要性順序咨詢(xún)多個(gè)專(zhuān)家后確定。經(jīng)過(guò)星點(diǎn)設(shè)計(jì)- 響應(yīng)面法優(yōu)化得到艾納香配方顆粒成型工藝，由表9 可知，建立的模型良好，清膏與糊精配比對(duì)結(jié)果的影響大，該成型工藝合理、可行，表明該權(quán)重方法適用于此成型工藝的優(yōu)化，可為艾納香配方顆粒的生產(chǎn)、研究及其他權(quán)重系數(shù)模型的選擇提供參考。