地塞米松聯(lián)合熊去氧膽酸治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的臨床療效及對(duì)妊娠結(jié)局的影響

賴翠英，劉春蘭，練文靜

廣州市婦女兒童醫(yī)療中心增城院區(qū)婦產(chǎn)科，廣東廣州 511300

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（intrahepatic cholestasis of pregnancy, ICP）是育齡女性中晚期特有、常見的并發(fā)癥，其發(fā)病率為0.8%～1.0%，患者發(fā)病后臨床以不明原因皮膚瘙癢、高膽汁酸與肝功能異常為主[1]。既往研究表明：ICP 危害性相對(duì)較大，持續(xù)的病情發(fā)展將會(huì)引起母體膽汁淤積，造成胎兒損害，導(dǎo)致膽汁酸及毒素經(jīng)母體血液進(jìn)入胎盤中，增加胎盤膽汁淤積發(fā)生率，影響妊娠結(jié)局[2]。熊去氧膽酸屬于常用的利膽藥物，能降低膽汁酸分泌，使膽汁酸成分發(fā)生變化，發(fā)揮良好的利膽作用[3]。同時(shí)，藥物能抑制肝臟膽固醇的合成，降低膽汁中膽固醇、膽固醇酯水平[4]。但是，臨床上單純使用熊去氧膽酸效果有限，時(shí)間較長(zhǎng)，耐藥性較強(qiáng)。而地塞米松則具有非特異性降低膽紅素作用，通過誘導(dǎo)酶活性抑制妊娠期激素分泌，有助于改善膽汁淤積，促進(jìn)胎肺成熟[5]。因此，本研究以2021年1 月—2022年12 月廣州市婦女兒童醫(yī)療中心接收的126 例ICP 患者為研究對(duì)象，探討地塞米松聯(lián)合熊去氧膽酸在ICP 患者中的應(yīng)用效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本中心收治的ICP 患者126 例作為研究對(duì)象，以隨機(jī)數(shù)表法分為兩組。對(duì)照組63 例，年齡22～46 歲，平均（31.68±4.34）歲；孕周26～35 周，平均（29.58±3.23）周；孕次1～3 次，平均（1.68±0.23）次；其中有初產(chǎn)婦41 例，經(jīng)產(chǎn)婦22 例。觀察組63 例，年齡20～48 歲，平均（31.77±4.34）歲；孕周24～36 周，平均（28.95±3.33）周；孕次1～4 次，平均（1.75±0.28）次；初產(chǎn)婦40 例，經(jīng)產(chǎn)婦23 例。本研究經(jīng)本中心醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且患者知情同意。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《膽汁淤積性肝病診斷和治療共識(shí)(2015年)》[6]中ICP 診斷標(biāo)準(zhǔn)；②符合地塞米松聯(lián)合熊去氧膽酸治療適應(yīng)證；③患者臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并慢性肝炎、膽結(jié)石引起的黃疸者；②血清膽汁酸、肝酶升高或伴有皮膚疾病者；③血液系統(tǒng)疾病、藥物過敏或器質(zhì)性疾病者。

1.3 方法

兩組均常規(guī)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)胎兒宮內(nèi)情況。對(duì)照組采用熊去氧膽酸治療。去熊去氧膽酸（進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20181059，規(guī)格：250 mg/片）0.25 g/次，口服，3次/d，7 d為1個(gè)療程（連續(xù)治療2個(gè)療程）。觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合地塞米松治療。地塞米松（國(guó)藥準(zhǔn)字H41020035，規(guī)格：1 mL∶2 mg）6 mg/次，使肌內(nèi)注射，2 次/d，連續(xù)治療2 周（1 個(gè)療程）。

1.4 觀察指標(biāo)

①瘙癢及新生兒Apgar 評(píng)分。兩組治療前、治療后2 周采用瘙癢評(píng)分對(duì)患者瘙癢程度進(jìn)行評(píng)估，總分4 分，分值越低，效果越佳；記錄兩組新生兒1、5、10 min 新生兒Apgar 評(píng)分，總分10 分，分值越高，效果越佳[7]。②肝功能水平。兩組治療前、治療后2 周采用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定患者總膽紅素（total bilirubin, TBIL）、血清總膽汁酸（total bile acid,TBA）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine transaminase,ALT）和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase,AST）水平[8-9]。③妊娠結(jié)局。記錄兩組胎死宮內(nèi)、早產(chǎn)、剖宮產(chǎn)、產(chǎn)后出血、胎兒窘迫的發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 18.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料經(jīng)檢驗(yàn)符合正態(tài)分布，采用（±s）表示，組間差異比較進(jìn)行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用[n(%)]表示，組間差異比較進(jìn)行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者瘙癢及Apgar 評(píng)分比較

治療前，兩組用藥瘙癢評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組新生兒10 min Apgar 評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后2 周，觀察組瘙癢評(píng)分低于對(duì)照組，新生兒1、5 min Apgar 評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者瘙癢、Apgar 評(píng)分比較[(±s),分]

表1 兩組患者瘙癢、Apgar 評(píng)分比較[(±s),分]

組別觀察組（n=63）對(duì)照組（n=63）t 值P 值瘙癢評(píng)分治療前3.23±0.413.24±0.420.3150.893治療后2 周1.15±0.262.69±0.3229.646＜0.001新生兒Apgar 評(píng)分1 min 8.53±0.617.84±0.536.777＜0.0015 min 9.12±0.668.58±0.594.842＜0.00110 min 10.00±0.529.84±0.461.8290.070

2.2 兩組患者肝功能比較

治療前，兩組肝功能比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。用藥后2 周，兩組肝功能指標(biāo)低于治療前，且觀察組血清ALT、AST、TBA、TBIL 水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者肝功能比較(±s)

表2 兩組患者肝功能比較(±s)

注：與對(duì)照組比較，aP＜0.05；與治療前比較，bP＜0.05

組別觀察組（n=63）對(duì)照組（n=63）時(shí)間治療前治療后2 周治療前治療后2 周ALT（U/L）143.29±23.24（42.15±3.16）ab 144.12±23.26（87.37±16.32）b AST（U/L）124.39±15.69（35.23±6.32）ab 125.11±15.71（89.58±8.54）b TBA（μmol/L）36.39±3.23（10.16±1.32）ab 36.41±3.25（18.52±2.17）b TBIL（μmol/L）23.69±2.15（8.51±1.49）ab 23.70±2.16（13.45±1.86）b

2.3 兩組患者不良母嬰結(jié)局發(fā)生情況比較

觀察組不良母嬰結(jié)局發(fā)生率為17.46%顯著低于對(duì)照組的49.21%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），見表3。

表3 兩組患者不良母嬰結(jié)局發(fā)生情況比較[n(%)]

3 討論

ICP 是臨床上發(fā)病率較高的產(chǎn)科疾病，普遍認(rèn)為其發(fā)病與妊娠期雌激素水平升高、異常代謝的肝酶、環(huán)境等有關(guān)，亦受遺傳、內(nèi)分泌和環(huán)境因素的共同影響。既往研究表明：ICP 患者發(fā)病后癥狀缺乏典型性，多表現(xiàn)為瘙癢，而隨著病程的延長(zhǎng)則會(huì)引起膽內(nèi)膽紅素酶異常，影響機(jī)體膽酸的排泄，最終將會(huì)影響患者感覺神經(jīng)末梢[10]。目前，臨床上對(duì)于ICP 的治療以抑制雌激素異常升高為主，對(duì)癥支持治療是臨床上最常用的方法，雖然短期內(nèi)可改善患者癥狀，但是遠(yuǎn)期預(yù)后不甚理想，對(duì)母嬰妊娠結(jié)局的影響較大[11]。

近年來，地塞米松聯(lián)合熊去氧膽酸在ICP 患者中得到應(yīng)用，且效果理想。本研究中，觀察組治療后2 周瘙癢評(píng)分由（3.23±0.41）分下降至（1.15±0.26）分，且低于對(duì)照組（P＜0.05），張瑩等[12]采用熊去氧膽酸與地塞米松聯(lián)合應(yīng)用治療重度妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者的研究結(jié)果顯示，經(jīng)過7 d 連續(xù)治療，研究組患者皮膚瘙癢評(píng)分由（2.84±0.42）分降至（0.76±0.13）分，可見本研究與此前學(xué)者的研究結(jié)果具有一致性，提示地塞米松聯(lián)合熊去氧膽酸有助于降低ICP 患者的皮膚癥狀評(píng)分，利于患者恢復(fù)。本研究中觀察組新生兒1、5 min Apgar 評(píng)分[（8.53±0.61）分、（9.12±0.66）分]高于對(duì)照組[（7.84±0.53）分、（8.58±0.59）分]（P＜0.05），而在高聰聰?shù)萚13]的研究中，實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組新生兒Apgar評(píng)分分別為（8.45±0.83）分vs（7.26±1.29）分，這與本研究結(jié)果基本一致。熊去氧膽酸是ICP 患者中常用的治療藥物，其作用機(jī)制如下：①利膽。熊去氧膽酸能降低膽汁酸毒性，干擾膜脂質(zhì)合成，有助于穩(wěn)定肝細(xì)胞膜，緩解肝細(xì)胞受損程度。②消炎。ICP 患者采用熊去氧膽酸治療后，藥物能抑制白介素-2、內(nèi)源性α-干擾素活性，抑制肝細(xì)胞凋亡。③改善免疫功能?？砂l(fā)揮機(jī)體免疫調(diào)節(jié)作用，有助于降低肝組織中活化T 細(xì)胞、毒性T 細(xì)胞對(duì)于肝臟組織造成的損傷，從而調(diào)節(jié)患者肝功能水平。現(xiàn)代藥理結(jié)果表明：熊去氧膽酸用于ICP 患者中能抑制腸道對(duì)疏水性膽酸的重吸收，降低膽酸，有助于改善胎兒環(huán)境，利于患者肝功能水平的提高[14-15]。本研究中，兩組用藥后2 周肝功能指標(biāo)低于治療前（P＜0.05）；觀察組用藥后2 周血清ALT、AST、TBA、TBIL 水平均低于對(duì)照組（P＜0.05），提示熊去氧膽酸能降低ICP 患者肝功能指標(biāo)，可獲得良好的治療預(yù)后。但是，熊去氧膽酸臨床單一使用時(shí)存在一定的局限性，藥物用藥時(shí)間較長(zhǎng)，導(dǎo)致臨床藥物出現(xiàn)耐藥性，影響患者治療耐受性與依從性。地塞米松亦是ICP 患者中常用的治療藥物，具有非特異性降低膽紅素作用，對(duì)于酶的活性能發(fā)揮誘導(dǎo)作用，能減少胎兒腎上腺脫氫表雄酮的分泌，抑制雌激素的產(chǎn)生。同時(shí)，患者用藥后有助于改善膽汁淤積，促進(jìn)胎肺成熟。因此，將地塞米松用于ICP 患者中能改善患者癥狀，能獲得良好妊娠結(jié)局，有助于抑制不良妊娠結(jié)局發(fā)生率。臨床上，將地塞米松聯(lián)合熊去氧膽酸用于ICP 患者中能發(fā)揮不同藥物的治療優(yōu)勢(shì)，實(shí)現(xiàn)不同藥物的協(xié)同作用，改善患者妊娠結(jié)局。本研究中，觀察組不良母嬰結(jié)局總發(fā)生率（17.46%）低于對(duì)照組（49.21%）（P＜0.05），而周宏芳[16]的研究結(jié)果顯示，觀察組與對(duì)照組母嬰不良結(jié)局總發(fā)生率對(duì)比為10% vs 30%，本研究雖然與之相比母嬰不良結(jié)局總發(fā)生率偏高，可能原因?yàn)榧{入的患者數(shù)更多導(dǎo)致，但結(jié)論基本一致，即地塞米松聯(lián)合熊去氧膽酸能改善ICP 患者妊娠結(jié)局。由于ICP 病因復(fù)雜，再加上患者臨床表現(xiàn)存在明顯的差異性，部分患者伴有妊娠期并發(fā)癥，采用地塞米松聯(lián)合熊去氧膽酸治療時(shí)應(yīng)加強(qiáng)患者生命體征的監(jiān)測(cè)，動(dòng)態(tài)了解其病情變化，加強(qiáng)胎兒生命體征監(jiān)測(cè)，對(duì)于可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)及時(shí)采取干預(yù)對(duì)策，使得患者的治療更具科學(xué)性[17]。

綜上所述，給予ICP 患者地塞米松聯(lián)合熊去氧膽酸治療，能降低瘙癢評(píng)分，提高新生兒Apgar 評(píng)分，有助于改善患者肝功能水平，改善妊娠結(jié)局，值得推廣應(yīng)用。