輕度認知功能障礙與肝膽系統(tǒng)異常相關(guān)性研究進展

張麗娜，方彩霞，邢翰文，邢曉娟，范學(xué)鋒，毛中圓，文喜艷

1.慶陽市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，甘肅慶陽 745000；2.慶城縣人民醫(yī)院內(nèi)科，甘肅慶城 745106

國內(nèi)外關(guān)于輕度認知功能障礙（mild cognitive impairment, MCI）的高危因素研究基本一致，主要包括不可控因素和可控因素，不可控如遺傳基因不利突變、性別、年齡等，可控因素包括疾病、生活方式、環(huán)境因素等，關(guān)于MCI 可控疾病危險因素主要包括糖尿病、心腦血管病、內(nèi)分泌疾病、創(chuàng)傷等。國外回顧性研究顯示：65 歲及以上成年人的患病率為10%～20%，且隨年齡增加，呈現(xiàn)男高于女的趨勢，目前沒有有效治療藥物[1]。國內(nèi)一項近10年來原始研究的系統(tǒng)分析提示，中國MCI 的患病率呈現(xiàn)上升趨勢[2]，一項納入22 項原始研究的系統(tǒng)分析提示中國MCI 患病率受性別、年齡、文化程度的影響，東部低于西部[3]。國內(nèi)暫無關(guān)于MCI 全國性的大數(shù)據(jù)流行病學(xué)報道，關(guān)于MCI 與膽系疾病相關(guān)性還沒有系統(tǒng)的闡述，僅有零散的文獻報道，本文就肝膽系統(tǒng)異常與MCI 相關(guān)性研究的文獻進行綜述。

1 MCI 與膽固醇相關(guān)性

膽固醇代謝穩(wěn)態(tài)失調(diào)與認知功能障礙、阿爾茨海默癥（Alzheimer's disease, AD）有關(guān)，膽固醇調(diào)節(jié)相關(guān)的遺傳變異也與認知功能障礙和AD 風(fēng)險相關(guān)，然而其機制依然不清。劉麗等[4]研究表明：血小板脂質(zhì)筏內(nèi)膽固醇水平的改變在MCI 的診斷中有一定的潛在價值，可能將成為MCI 和AD 病情評估和早期診斷的重要生物學(xué)標(biāo)記物。李小玲[5]研究表明：首次發(fā)現(xiàn)膽固醇調(diào)節(jié)基因變異同時影響AD 和MCI-AD 的患病風(fēng)險：在基因組水平，在1 項對照隊列人群中識別和驗證了兩個與AD 和MCI-AD 風(fēng)險共享的低頻變異rs9340803A＞G、CZT/rsll7389184C＞T，這兩個低頻變異能降低基因的轉(zhuǎn)錄和表達，可能有病因?qū)W意義。劉佳等[6]研究表明：老年T2DM患者MCI 的發(fā)生可能與低密度脂蛋白膽固醇水平和增高的總膽固醇密切相關(guān)。膽汁酸（bile acid,BA）是人體腸道微生物群代謝產(chǎn)生的膽固醇代謝的最終產(chǎn)物，腸道微生物群影響AD 的病理特征，包括神經(jīng)炎癥和β-淀粉樣蛋白沉積、腦脊液T-tua等[7]。1 項橫斷面研究結(jié)果提示血清LDL-C 水平的輕度升高與更好的視覺和執(zhí)行力、語言、記憶力和延遲回憶能力相關(guān)，三酰甘油（triglyceride, TC）和高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol, HDL-C）水平與低認知功能相關(guān)，尤其是在老年女性受試者中[8]。

2 MCI 與膽紅素相關(guān)性

季梅等[9]研究表明：MCI 患者的認知功能障礙與膽紅素水平下降有關(guān)，MCI 患者的教育年限、膽紅素水平及體質(zhì)指數(shù)影響其認知水平。陳奕奕等[10]研究表明：觀察組的空腹血糖、尿酸水平、總膽紅素（total bilirubin, TBIL）均低于對照組（P＜0.05）。膽紅素積累可能導(dǎo)致短期或長期的神經(jīng)發(fā)育障礙，這可能包括聽覺、認知和運動處理的缺陷，但是膽紅素導(dǎo)致的髓鞘損傷的存在和長期后遺癥，主要發(fā)生在早產(chǎn)兒[11]；嚴(yán)重的新生兒高膽紅素血癥會引起核黃疸的臨床綜合征和較輕微的膽紅素誘導(dǎo)的神經(jīng)功能障礙綜合征（bilirubin induced neurological dysfunction syndrome, BIND）。BIND 在新生兒期后臨床表現(xiàn)為發(fā)育遲緩、認知障礙以及相關(guān)的行為和精神疾病[12]；使用多變量邏輯回歸分析評估膽紅素水平與嚴(yán)重深部腦白質(zhì)?。╠eep brain leukoplakia disease, DWML）存在關(guān)聯(lián)，而DWML 與發(fā)生認知功能受損和中風(fēng)的風(fēng)險因素有關(guān)[13]?；谝陨腺Y料，膽紅素水平與不同人群認知功能受損存在關(guān)聯(lián)性，而影響認知功能的哪些方面還不明確。

3 MCI 與膽道系統(tǒng)疾病相關(guān)性

研究顯示：原發(fā)性膽源性膽管炎（primary biliary cholangitis, PBC）患者的腦殼、丘腦、杏仁核和海馬體以及額葉和頂葉區(qū)域之間的靜止?fàn)顟B(tài)功能連接性（resting-state functional connectivity, rsFC）顯著增加，大腦的運動和感覺區(qū)域的殼灰質(zhì)和海馬的rsFC 降低[14]。也有文獻研究生命晚期阿爾茲海默病的老年人進食困難與膽囊炎之間的關(guān)系，顯示膽汁淤積患者更傾向發(fā)生阿爾茲海默病[15]，也有關(guān)于熊去氧膽酸改善MCI 臨床癥狀及可能作用機理的報道[16]。膽結(jié)石?。╣all stone disease, GD）風(fēng)險因素包括年齡增長、懷孕、缺乏體力活動、肥胖和代謝變化，GD 可導(dǎo)致患者營養(yǎng)不良，并進一步導(dǎo)致認知障礙，最終導(dǎo)致惡性循環(huán)，加重認知障礙[17]，GD 也是一種年齡相關(guān)性腦卒中后認知障礙的預(yù)測因子，尤其是對于年輕患者[18]。

4 MCI 與肝臟疾病

輕度肝性腦?。╩ild hepatic encephalopathy,MHE）患者的神經(jīng)認知改變特別是涉及注意、警覺性、反應(yīng)抑制和執(zhí)行功能領(lǐng)域與肌肉減少有關(guān)[19]，接受了基于計算機的認知評估測試的27 例輕度HCV 肝炎的病毒血癥患者和16 例清除HCV 的患者，HCV 感染組患者比HCV 清除組在更多認知任務(wù)上受損，尤其是注意力與記憶力方面；與認知未受損患者比較，受損患者其基底神經(jīng)節(jié)和白質(zhì)中膽堿/肌酸比值升高[20]；Gerber Y 等[21]的研究顯示非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD）與認知功能評分呈負相關(guān)關(guān)系，且二者負相關(guān)關(guān)系減弱基于心血管危險因素的調(diào)整。一項研究納入59 例NAFLD 患者和53 名對照組進行了心理測量測試，評估不同的神經(jīng)功能，MCI 患病率顯著[22]；酒精性脂肪肝患者的典型特征就是認知功能受損，其認知功能受損受營養(yǎng)狀況和飲食的影響[23]。

5 MCI 中醫(yī)辨證與治法

認知功能障礙與中醫(yī)理論“痰”關(guān)系密切。元·朱震亨在《丹溪心法·健忘》曰：“健忘，精神短少者多，亦有痰者”，張錫純《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》曰“痰火上泛，痰塞其心與腦相連竅絡(luò)，則致心腦不通、神明昏亂”，《石室秘錄》曰：“痰氣最盛，呆氣最深”；認知功能障礙中醫(yī)辨證為膽郁痰擾證，以化痰理氣、清熱除煩為主，改良溫膽湯為主治療MCI[24]。顧亮亮[25]研究表明：益智溫膽湯對老年輕度認知功能障礙的安全性較高，臨床療效顯著，具有借鑒意義。曹旸等[26]研究表明：黃連溫膽湯聯(lián)合針刺用于治療腦卒中后輕度認知功能障礙可顯著改善患者生活質(zhì)量，且臨床療效顯著。張書[24]研究表明：益智溫膽湯的作用機制可能是通過減少在MCI 進程中具有潛在神經(jīng)毒性的腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）、白介素-6（interleukin-6, IL-6）和IL-1β 等炎性因子分泌，減少對神經(jīng)細胞的損害，降低β 類淀粉蛋白Aβ1-42 的表達，從而延緩MCI 的發(fā)生發(fā)展。

6 MCI 與其他技術(shù)

MCI 除了與疾病相關(guān)外，現(xiàn)代康復(fù)技術(shù)、中醫(yī)適宜性技術(shù)、非藥物療法在改善MCI 方面也發(fā)揮著作用。重慶醫(yī)科大學(xué)研究的“競技疊杯”，通過提高MCI 患者血清IGF-1 及IL-6 濃度水平而改善MCI 患者的情景記憶及日常生活能力[27]。多項研究基于計算機的認知訓(xùn)練對遺忘性MCI 有適宜益處，是增強其認知功能的有效方法[28]，可幫助醫(yī)護人員對MCI 認知障礙患者進行有效的治療和康復(fù)訓(xùn)練[29]。此外，中醫(yī)針刺通過調(diào)整認知、記憶功能相關(guān)腦區(qū)的功能而發(fā)揮了雙向調(diào)節(jié)和穩(wěn)態(tài)作用，實現(xiàn)機體的再平衡而恢復(fù)患者認知、記憶等功能，但針刺治療MCI 的中樞效應(yīng)機制極其復(fù)雜，涉及多個功能腦區(qū)的調(diào)控系統(tǒng)[30]；傳統(tǒng)身心運動對改善老年MCI 患者的整體認知功能、睡眠質(zhì)量、記憶力、反應(yīng)時間等均有積極作用[31]。

綜上所述，無論是西醫(yī)還是中醫(yī)，MCI 與肝膽系統(tǒng)存在密切的關(guān)系。MCI 作為超出年齡范圍的記憶功能損害和（或）其他方面的認知功能障礙，雖不影響一般的日常生活，也未達到阿爾茲海默病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但不適當(dāng)干預(yù)可能進展為阿爾茲海默病而嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。積極探索識別MCI的危險因素及病理基礎(chǔ)，做到“早識別、早預(yù)防、早干預(yù)”，對于提高群眾生活質(zhì)量，提高幸福指數(shù)、減少罹患阿爾茲海默病的醫(yī)療負擔(dān)尤為重要。明確肝膽系統(tǒng)疾病與MCI 的關(guān)系，為進一步減少MCI 的發(fā)病率、延緩MCI 的進展奠定了基礎(chǔ)，提供了理論依據(jù)。