丙烯酸樹脂在藥物制劑中的研究進展

劉珊鳴,鄒靖培,錢晶晶,董常娥,史大華

(江蘇海洋大學 藥學院,江蘇 連云港 222000)

近年來,隨著制藥業(yè)的快速發(fā)展,新的輔料也在不斷被引入,丙烯酸樹脂系列就是其中之一.丙烯酸樹脂不僅是臨床醫(yī)療、牙科、整形外科和工業(yè)應用的聚合物材料配方,還是新型的藥用輔料.丙烯酸樹脂的結構式具有連續(xù)的碳氫鏈結構,不被人體吸收且不參與人體的生理代謝,口服后以不變的分子形式排出體外,在制劑過程中具有成膜性好、穩(wěn)定性強等優(yōu)點,是一種應用廣泛,安全性高的新型輔料［1-2］25.該系列化學結構通式如圖1所示.

圖1 丙烯酸樹脂結構通式

1 丙烯酸樹脂的分類

丙烯酸樹脂由甲基丙烯酸及其酯類按照不同比例共聚而成的高分子共聚物,根據(jù)其構成、比例及聚合度的差異可分為不同型號.丙烯酸樹脂國外產(chǎn)品總稱為優(yōu)特奇(Eudragit),包括Eudragit E,L,S、RL、RS、NE等,我國生產(chǎn)的通稱為丙烯酸樹脂,主要型號有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ等.根據(jù)需求的不同合成出粉末、顆粒、水性和有機溶液四種形式,其中它們的理化性質(zhì)主要由官能團決定,單體的變化和聚合反應影響消化系統(tǒng)的溶解度［3］.表1和表2匯總了常見的國內(nèi)外產(chǎn)品的組成和性狀.

Eudragit E100是由甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸二甲胺基乙酯與甲基丙烯酸甲酯按物質(zhì)的量比1∶2∶1共聚而成的高分子化合物,由于叔胺基具有強親水性,在pH5以上的介質(zhì)中有溶脹性,可作為胃溶型薄膜包衣.Eudragit L100-55由帶羧基的甲基丙烯酸與丙烯酸乙酯按物質(zhì)的量比1∶1共聚而成的化合物,通過乳液聚合法可制備成固含量為30%的水分散體Eudragit L30D-55.兩者在pH5.5以上緩沖液中溶解,不溶于胃液,遇堿成鹽,從而作為腸溶型包衣材料［4］.Eudragit RL,RS是含有季銨基團的丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物,季銨鹽含量越高,形成的衣膜通透性越大.因此,Eudragit RL為高滲透型樹脂,Eudragit RS為低滲透型樹脂.將兩者混合可獲得不同滲透性的包衣膜,廣泛應用于緩釋、控釋制劑包衣材料［5-6］.Eudragit NE為胃崩型樹脂,是由丙烯酸乙酯與甲基丙烯酸甲酯按物質(zhì)的量比2∶1共聚而成的中性聚合物,在介質(zhì)中溶脹呈非pH依賴性,釋藥速度可由包衣膜厚度調(diào)節(jié)［7-8］.

表1 國外產(chǎn)品介紹

聚丙烯酸樹脂Ⅰ是混懸均勻的水分散體又稱為腸溶丙烯酸樹脂乳膠液,由甲基丙烯酸與不同比例的丙烯酸酯類共聚而成,含有30.0%左右的固體物,市售商品固含量一般為28.0%～30.0%［1］25,具有低粘度,全薄膜包衣時不需加入有機溶劑的特點.聚丙烯酸樹脂Ⅱ是陰離子型的甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯共聚物,通過形成堿鹽,可在中性至弱堿性的介質(zhì)中溶解,在空腸與回腸部位釋放藥物.它具有固體含量高、低粘度的優(yōu)點.聚丙烯酸樹脂Ⅲ因其羧基的取代度較低,故溶解時pH值高于聚丙烯酸樹脂Ⅱ,耐胃酸,可延緩至結腸附近釋放藥物,具有易成膜光澤好的優(yōu)點,與聚丙烯酸樹脂Ⅱ按一定比例混合使用可彌補易粘連的缺點［9］.聚丙烯酸樹脂Ⅳ是由甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯與甲基丙烯酸二甲氨基乙酯按物質(zhì)的量比1∶1∶2共聚而得,由于該分子鏈中含有大量叔氨基,在酸性條件下,通過與氫離子反應生成鹽類,從而達到在胃液及pH值小于5的酸性介質(zhì)中溶解的效果.

表2 國內(nèi)產(chǎn)品介紹

2 丙烯酸樹脂的形式

聚丙烯酸樹脂Ⅱ、Ⅲ外觀為白色,是自由流動的粉末;聚丙烯酸樹脂Ⅳ為淡黃色顆粒.Eudragit L12.5、S12.5、E12.5等都是有機溶劑形式的產(chǎn)品,即是由異丙醇或丙酮溶解配置成12.5%的溶液［10］.在包衣過程中大多需要有機溶劑作為介質(zhì),溶解緩慢,溶劑回收困難,易造成環(huán)境污染.隨著科技進步,人們環(huán)保意識的提升,水性聚合工藝因無污染、成本低、安全性高等優(yōu)點,已經(jīng)成為包衣材料的一個重點發(fā)展方向.

水性丙烯酸樹脂把水作為分散介質(zhì),分散相顆粒粒徑為10～1 000 nm,固含量在30%左右,外觀呈乳狀且不易沉淀,制備過程中無需有機溶劑的參與,避免了易燃、易爆及毒性的危害,還具有粘度低、包衣液固含量高和包衣時間短的特點.常用的制備方法有乳液聚合法［11-13］、乳化溶劑揮發(fā)法［14-15］和溶劑轉(zhuǎn)變法［16］100等.

Eudragit系列產(chǎn)品中大多有著對應的水分散體形式的產(chǎn)品,如Eudragit L100-55是將聚合物單體分散在含有表面活性劑的水中,加入引發(fā)劑后使單體發(fā)生聚合反應得到Eudragit L30D-55,同法可制備NE30D.Eudragit RL/RS30D通過溶劑轉(zhuǎn)變法制成水分散體［16］100-101.為了提高效率、節(jié)約成本,水性包衣技術得到了廣泛的研究.孫吉佑等［17］將丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯三元共聚合成具有內(nèi)增塑效果的新型水性腸溶型丙烯酸樹脂乳液.呼建強等［18］將聚丙烯酸樹脂Ⅲ進行改進,以甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯為共聚單體,用乳液聚合法制備水性聚丙烯酸樹脂Ⅲ后噴霧干燥成樹脂粉末.在合成過程中無需有機溶劑參與,大大降低了生產(chǎn)成本,避免了環(huán)境污染.Eudragit EPO是E100的微粉化,即運用粉末分散法配置成類似水分散體的形式,但EPO存在現(xiàn)配現(xiàn)用和需大量分散助劑的局限性.李效文［19］使用溶液—乳液聚合法制備聚丙烯酸樹脂Ⅳ水分散體,在對阿司匹林片及替米考星顆粒的包衣實驗中發(fā)現(xiàn)其抗氧化和掩味效果優(yōu)于聚丙烯酸樹脂Ⅳ有機溶劑包衣.

3 丙烯酸樹脂的應用

全合成的丙烯酸樹脂共聚物理化性能穩(wěn)定,不參與人體生理代謝且在體內(nèi)不會被酶破壞,在生產(chǎn)和制備中重現(xiàn)性好,各型號可任比例溶解彌補不足.在藥物制劑中廣泛應用于薄膜包衣材料和緩控釋制劑材料.

3.1 薄膜包衣材料

3.1.1 腸溶薄膜包衣材料

腸溶聚合物不溶于天然和人工胃液,以延緩至腸道釋放,主要用于易受胃酸破壞或?qū)ξ复碳ば源蟮乃幬?這些藥物經(jīng)過丙烯酸樹脂薄膜包衣,具有了防潮、避光和提高藥物穩(wěn)定性的優(yōu)點.聚丙烯酸樹脂Ⅱ、Ⅲ在進行包衣制備時需加入增塑劑以降低其脆性,兩者配合使用時可在pH6.0～7.0環(huán)境中釋放［20］.上海醫(yī)藥工業(yè)研究院［21］將甲基丙烯酸與丙烯酸丁酯按照物質(zhì)量的比35∶65聚合成腸溶型丙烯酸樹脂乳膠液,通過毒理實驗后制成薄膜包衣片.實驗發(fā)現(xiàn),與糖衣片相比其操作簡單、穩(wěn)定性高,不需有機溶劑,并且能提高產(chǎn)品質(zhì)量.

3.1.2 胃溶薄膜包衣材料

胃溶型的薄膜衣材料是指在胃里能夠溶解的高分子聚合物,除了丙烯酸樹脂Ⅳ外,還有甲基丙烯酸胺烷酯共聚物,相當于美國藥典的“氨基丙烯酸甲酯共聚物”,都是通過與酸結合形成鹽,從而達到溶解效果.羅春林［22］將甲基丙烯酸甲酯與丙烯酸丁酯共聚而得胃溶型聚丙烯酸樹脂乳膠液,對布洛芬進行薄膜包衣,與糖衣操作相比,縮短了包衣時間,減少了成本和粉塵污染,并且避免了爆裂、潮解、發(fā)霉等現(xiàn)象.李效文［23］采用乳液聚合法和溶液—乳液聚合的兩種方法制備聚丙烯酸樹脂Ⅳ水分散體,對替米考星包衣,考察掩味效果發(fā)現(xiàn),兩種方法衣膜包裹嚴密,掩味性強,且不影響藥物在胃中溶出.

3.1.3 緩控釋薄膜包衣材料

薄膜包衣的緩控釋制劑不受pH的影響,但具有溶脹性,包衣膜可用于控制和調(diào)節(jié)劑型中藥物在體內(nèi)的釋放速率,并且能夠增強壓片性能.在生產(chǎn)中具有吸濕性,起到保濕效果,并保持良好的硬度和脆碎度.可用于緩控釋薄膜包衣的高分子材料主要有Eudragit RL、Eudragit RS和Eudragit NE等,其中RS/RL二者混合比例可調(diào)節(jié)衣膜透過率和制劑釋藥速率,以達到梯度釋放.包泳初等［24］采用丙烯酸樹脂水分散體Eudragit RS30D和Eudragit RL30D按物質(zhì)的量比6∶4混合制備氯化鉀緩釋片,降低了在胃腸道內(nèi)的毒副作用.向軍濤等［25］使用Eudragit NE30D制備氯化鉀緩釋片,與氯化鉀結晶包衣或制備骨架后包衣相比,操作更為簡單且用量少.

3.2 緩控釋制劑材料

緩控釋制劑指藥物進入人體后能持續(xù)緩慢放藥或在指定時間內(nèi)以指定速度自動釋放,并保持血藥濃度相對穩(wěn)定［26］,具有給藥次數(shù)少、生物利用度高、避免肝臟首過效應和毒副反應少等優(yōu)勢.

3.2.1 緩控釋骨架材料

緩控釋骨架材料指通過壓制或融合將藥物與骨架材料混合制成,藥物在一種或多種的不同骨架中,以減緩藥物的溶解和擴散速度而達到緩釋效果.Eudragit L、S可作為骨架材料.Diane等［27］將Eudragit S100作為骨架材料,利用熱熔擠壓技術制備5-氨基水楊酸的結腸靶向制劑,并考察了釋藥性能.研究表明,熱熔擠壓片劑浸泡酸性介質(zhì)中兩小時后的藥物釋放量小于10%,并且通過擴散和溶蝕的方式在pH7.4的介質(zhì)中緩慢釋藥.聶詩明等［28］以丙烯酸樹脂Ⅱ為高分子載體,制備出由速釋及腸道緩釋兩部分的雷公藤雙層片,達到不良反應降低,用藥安全、方便的效果.

3.2.2 固體分散體材料

固體分散體是將藥物以微粒、微晶態(tài)、無定型等狀態(tài)均勻分散在固態(tài)載體中所形成的分散體系,作為制劑的中間體,可通過添加適宜的輔料制備出片劑、膠囊劑和顆粒劑等.載體可使藥物處于高度分散狀態(tài),可延緩藥物的水解和氧化,掩蓋藥物的不良氣味和刺激性,提高生物利用度.

陳百科等［29］采用溶劑法以Eudragit L100為載體制備降血糖肽固體分散體,將降血糖肽、L100、羥丙基甲基纖維素以1∶2∶0.2的比例制備固體分散體,其釋放率可達93.54%,并且能顯著提高降血糖肽的穩(wěn)定性.Worrawee等［30］以Eudragit EPO 為載體制備了姜黃素的固體分散體,其溶解度增加了約12 000倍,達到6.38 mg/mL.Yoshida等［31］將Eudragit E與10%鹽酸混合溶解后通過噴霧干燥得到Eudragit E/HCl(E-SD)粉末后與他克莫司制成固體分散體.比較了羥丙基甲基纖維素和E-SD不同載體制備他克莫司的固體分散體,得出E-SD制備的他克莫司固體分散體的溶解度高于羥丙基甲基纖維素載體,且可提高水溶性較差的原料藥溶解度.何文濤等［32］利用熱熔擠出法以Eudragit E100為載體材料,制備黃連提取物固體分散體,藥物以無定形狀態(tài)分散在載體中,溶出速率在pH6.8的磷酸緩沖液中90分鐘時只溶出10%,且掩味效果明顯.

3.2.3 透皮吸收制劑骨架

透皮吸收制劑是將藥物敷貼至皮膚上,通過滲透及擴散方式進入血液循環(huán),從而發(fā)揮藥效,避免肝臟首過效應,減少藥物對胃腸的刺激性.Madan等［33］以Eudragit S100,Eudragit E100和羥丙基甲基纖維素為骨架材料制備多奈哌齊透皮貼劑.研究顯示,藥物在72小時內(nèi)釋放了89%,可延長藥物釋放,提高生物利用度.Naseem等［34］采用Eudragit L30D-55將不同濃度的滲透促進劑聚乙二醇和丙二醇結合,采用鑄造蒸發(fā)技術制備了替諾昔康透皮吸收膜制劑.研究表明,Eudragit L30D-55可使替諾昔康延緩釋放.

3.2.4 微球材料

微球是一種微小的球狀物體,當藥物分散或吸附在高分子聚合物基質(zhì)中時形成.張軍［35］采用球晶造粒技術以Eudragit RS/RL為骨架材料,制備了吲哚美辛緩釋微球,其外觀光滑圓整.通過調(diào)節(jié)RS和RL的配比與用量,控制藥物釋放速率.Rashmi等［36］將Eudragit L100為載體制備姜黃素微球,結果顯示,該制劑能阻止姜黃素在上胃腸道釋放,到達結腸后釋放,可以有效治療潰瘍性結腸炎.

3.2.5 微丸材料

微丸是一種球形或類似球形的口服制劑,將藥物與阻滯劑混合制成丸芯后通過包裹緩控釋包衣發(fā)揮緩控釋作用.姚晨等［37］將Eudragit RL30D和Eudragit RS30D按40∶60質(zhì)量比混合作為緩釋層包衣制備非布司他納米緩釋微丸.該藥物在10 h內(nèi)能夠平穩(wěn)釋藥且釋藥完全,符合一級釋放模型.Zhen等［38］將Eudragit NE30D作為緩釋包衣薄膜制備琥珀酸美托洛爾緩釋微丸,通過調(diào)節(jié)包衣膜的重量控制藥物釋放速率.Yasser等［39］應用腸溶水分散體Eudragit NE30D和Eudragit L30D-55混合制備鹽酸維拉帕米包衣脈沖釋藥微丸,通過控制包衣重量和比例濃度決定滯后時間和脈沖釋藥速度.

4 總結

丙烯酸樹脂作為藥用輔料,在藥物制劑中應用廣泛,也具有較好的前景.其系列產(chǎn)品種類多,功能多樣,可以根據(jù)不同的需求制成合適的劑型,使藥物充分發(fā)揮療效,減少不良反應.水分散體包衣技術在包衣過程中避免了有機溶劑的使用,操作簡單、用時少,避免了環(huán)境污染,達到了環(huán)保的效果.通過不同共聚的比例混合能夠改善產(chǎn)品外觀和色澤,并且可以調(diào)節(jié)釋藥模型.因此,丙烯酸樹脂系列產(chǎn)品值得推廣和應用.