突觸可塑性在阿爾茨海默病干預(yù)中的研究進(jìn)展

秦志明,柏 峰

(1．南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京鼓樓醫(yī)院;2.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬南京鼓樓醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,江蘇 南京 210008)

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一種復(fù)雜的神經(jīng)退行性疾病,占人類癡呆的大部分,其最初表現(xiàn)為學(xué)習(xí)和記憶功能下降。研究發(fā)現(xiàn),AD的早期特征之一為突觸可塑性受損[1]。突觸可塑性是指神經(jīng)元改變其連接強(qiáng)度的能力,是腦網(wǎng)絡(luò)損傷后發(fā)育和重組的神經(jīng)生理過程,其功能障礙會導(dǎo)致AD等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的大腦網(wǎng)絡(luò)破壞,從而影響認(rèn)知功能[2]。近年來常開發(fā)針對突觸的修飾治療方法,以預(yù)防和治療AD中的突觸功能障礙[3]。本文針對目前對AD的不同干預(yù)方式對突觸可塑性的調(diào)控進(jìn)行綜述,以期提供新的治療策略來延緩疾病進(jìn)展。

1 突觸可塑性與AD之間的關(guān)系

突觸是指由一個神經(jīng)元沖動傳到另一個神經(jīng)元或細(xì)胞間的相互接觸的結(jié)構(gòu),是信息傳遞的關(guān)鍵部位。突觸功能的調(diào)節(jié)和改變常被稱為突觸可塑性,可表現(xiàn)為形態(tài)和突觸蛋白含量等的變化。突觸可塑性與認(rèn)知能力有重要關(guān)系,突觸之間開始傳遞信息時,會在突觸中產(chǎn)生神經(jīng)遞質(zhì)以便準(zhǔn)確地判斷并激發(fā)突觸前后神經(jīng)細(xì)胞同時活動,從而導(dǎo)致各突觸的變化,通過多種修飾來調(diào)節(jié)突觸可塑性進(jìn)而影響學(xué)習(xí)與記憶[4]。目前對于AD的病因尚不清楚,淀粉樣蛋白-β(Amyloid beta,Aβ)的沉積和由超磷酸化的tau蛋白形成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)(Neurofibrillary tangles,NFTs)是AD的兩個主要病理特征。Aβ斑塊沉積后出現(xiàn)NFTs的時間依賴性表現(xiàn)是AD的公認(rèn)標(biāo)志,會改變突觸功能,影響突觸可塑性并最終導(dǎo)致突觸喪失;而抗氧化劑和自由基之間的不平衡會導(dǎo)致氧化應(yīng)激,而氧化應(yīng)激也是AD的早期觀察的結(jié)果,在正常的生理濃度下,自由基對于突觸可塑性是必需的,而在AD中,當(dāng)氧化應(yīng)激增加時,記憶力和突觸可塑性均會受損[5]。因此,突觸可塑性作為影響記憶與學(xué)習(xí)的重要因素之一,與AD的認(rèn)知功能密切相關(guān)。

2 AD的干預(yù)方式對突觸可塑性的影響

2.1 運(yùn)動干預(yù)突觸可塑性是神經(jīng)元連接強(qiáng)度的活動依賴性變化,一直被認(rèn)為是學(xué)習(xí)和記憶的組成部分。研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)突觸可塑性受損會導(dǎo)致AD患者腦功能障礙[2],目前并沒有針對突觸功能障礙的治療方法。藥理方法學(xué)的進(jìn)步雖然擁有巨大的潛力,但也無法逆轉(zhuǎn)AD的病理進(jìn)程,因此,需尋求新型的替代療法來治療突觸損傷。運(yùn)動作為一種干預(yù)手段,是神經(jīng)營養(yǎng)因子的重要調(diào)節(jié)劑,包括腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(Brain-derived neurotrophic factor,BDNF)、血管內(nèi)皮生長因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)等,此外,運(yùn)動也會引起突觸結(jié)構(gòu)和功能的改變,從而影響AD患者的認(rèn)知能力[6]。BDNF是一種神經(jīng)營養(yǎng)蛋白家族的生長因子,廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中,是突觸可塑性的關(guān)鍵因素,影響神經(jīng)元的存活、分化,改善神經(jīng)活動。研究發(fā)現(xiàn),AD患者的大腦中BDNF顯著降低,而BDNF的喪失是突觸功能障礙,且BDNF的減少與認(rèn)知功能的下降直接相關(guān)[7]。

運(yùn)動可能會通過調(diào)節(jié)許多參與突觸可塑性的信號通路來產(chǎn)生有益影響。在運(yùn)動過程中,周圍組織分泌的蛋白質(zhì)及其代謝衍生物(例如組織蛋白酶B和FNDC5/虹膜素(Fibronectin type III domain containing 5,FNDC5)會穿過血腦屏障,升高BDNF表達(dá)[8]。BDNF與海馬神經(jīng)元中的原肌球蛋白受體激酶B (Tropomycin receptor kinase B,TrkB),TrkB結(jié)合后充當(dāng)信號級聯(lián)停靠位點,調(diào)控許多不同的細(xì)胞過程,影響海馬神經(jīng)的發(fā)生[7]。其次,運(yùn)動過程中肝臟會產(chǎn)生酮體β-羥基丁酸酯(β-hydroxybutyrate,β-DBHB)并釋放到血液中,DBHB在海馬中積聚誘導(dǎo)BDNF,抑制組蛋白乙酰化酶2(Class I histone deacetylase,HDAC)和HDAC3的水平,而運(yùn)動后肌肉中釋放的乳酸會改變NAD+/NADH比值,激活SIRT1,誘發(fā)肌動蛋白irisin的釋放,FNDC5/irisin會刺激海馬中BDNF的表達(dá),維持神經(jīng)元活性,對AD中突觸可塑性和記憶功能有益[9-10]。

VEGF是一種信號蛋白,參與血管和神經(jīng)細(xì)胞的生長,具有神經(jīng)保護(hù)的作用,研究發(fā)現(xiàn)AD患者的VEGF蛋白水平較低。而運(yùn)動會誘發(fā)外周血管的適應(yīng)性,影響血管生成和血管生長因子,提高大腦中VEGF的轉(zhuǎn)錄,直接增強(qiáng)神經(jīng)發(fā)生和突觸功能[6]。運(yùn)動作為一種低成本、高效益的輔助療法,對于改善認(rèn)知障礙有一定的潛能,但其在AD患者及老年人群中推廣仍然受限。

圖1 運(yùn)動過程中BDNF在突觸部位作用途徑示意圖

2.2 針刺干預(yù)AD典型病理特征是大腦中淀粉樣斑塊和NFTs,Aβ和tau蛋白分別是斑塊和纏結(jié)的主要成分。Aβ的沉積和tau蛋白過度磷酸化d會破壞神經(jīng)元運(yùn)輸機(jī)制,影響突觸功能[3],研究發(fā)現(xiàn),針刺可以有效改善突觸可塑性。穴位針刺能夠改善前額葉皮層中Aβ的沉積,降低tau水平[11-12],但有研究發(fā)現(xiàn)tau抑制不能防止Aβ誘導(dǎo)的長期突觸可塑性和記憶損傷[13]。神經(jīng)炎癥是導(dǎo)致癡呆的原因之一,會造成神經(jīng)元損傷和死亡,改變突觸傳遞和突觸可塑性,電針治療可以抑制海馬中的促炎細(xì)胞因子IL (Interleukin-),IL-6,TNF-α (Tumor necrosis factor-α),改善突觸和認(rèn)知功能障礙[14]。突觸素(Synaptophysin,SYN)是突觸前可塑性標(biāo)記物,參與突觸小泡的生物發(fā)生和胞吞,其失衡會導(dǎo)致突觸可塑性受損,影響認(rèn)知功能;而突觸后致密體蛋白-95 (Post-synaptic density protein 95,PSD-95)是突觸后標(biāo)志物,主要參與突觸信號的傳導(dǎo),其過表達(dá)會導(dǎo)致興奮性突觸傳遞增強(qiáng),而電針刺激會增加PSD厚度,促進(jìn)SYN和PSD-95的表達(dá)改善突觸功能[11],影響學(xué)習(xí)和記憶功能。綜上所述,針刺可以改善AD的認(rèn)知功能,并保護(hù)神經(jīng)元,影響突觸可塑性。

目前,針灸在臨床治療神經(jīng)精神性疾病取得了較好療效,但現(xiàn)有臨床報告顯示其治療效果質(zhì)量參差不齊。針灸治療輕度至中度AD有益且安全[15],但其不適用于重度AD患者。此外,由于不同的針刺深度或電流強(qiáng)度以及施針手法對全腦網(wǎng)絡(luò)重組的影響不同,且穴位的選擇具有異質(zhì)性,因此其在臨床應(yīng)用時具有限制性,不過基于其較好的治療效果,可以將其普遍應(yīng)用于有輕度認(rèn)知損害或主觀認(rèn)知衰退人群,以預(yù)防認(rèn)知障礙疾病。

2.3 藥物干預(yù)目前,臨床上使用的藥物可以緩解AD的部分癥狀,但不能改變病理進(jìn)程。美金剛是一種N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartate receptor,NMDAR)拮抗劑,NMDAR常用于治療中重度AD,為介導(dǎo)谷氨酸能傳遞的離子通道之一,N-甲基-D-天冬氨酸受體激活是正常腦功能所必需的,在突觸可塑性以及學(xué)習(xí)和記憶相關(guān)的細(xì)胞中起重要作用,而美金剛可以通過阻斷NMDAR來改善AD患者的認(rèn)知以及記憶缺陷,且很少誘發(fā)不良反應(yīng)[16]。

研究發(fā)現(xiàn),大腦中樞膽堿能神經(jīng)元的喪失和乙酰膽堿(Acetylcholine,Ach)水平與AD的發(fā)生相關(guān),因此乙酰膽堿酯酶抑制劑(Acetylcholinesterase inhibitors,AChEIs)在AD的治療中起重要作用,而AChEIs是從突觸前釋放后降解ACh的酶,ACh是一種與記憶相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì),其含量會抑制神經(jīng)元的活性,影響突觸間的傳遞。目前,臨床上使用的AChEIs有很多(多奈哌齊、加蘭他敏和卡巴拉汀),但它們的作用機(jī)制略有不同。如多奈哌齊是一種高選擇性的AChEI抑制劑,主要通過增加腦中ACh的濃度,來改善AD患者的記憶功能?？ò屠榘被姿崮憠A酯酶抑制劑,通過膽堿酯酶可逆抑制Ach水解,增加用于突觸傳遞的ACh的濃度[17-18]。而加蘭他敏是種選擇性可逆AChEI和煙堿膽堿能受體的變構(gòu)調(diào)節(jié)劑,其通過增加突觸處ACh的水平,促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的增殖和存活;還會增加海馬中的促炎細(xì)胞因子(IL-6,IL-1),改善LPS[Lipopolysaccharide (LPS,endotoxin)]誘導(dǎo)的海馬中突觸相關(guān)蛋白(SYN和PSD-95)的損失,確保突觸的傳遞功能[19],目前尚未有研究報道用加蘭他敏預(yù)防由LPS導(dǎo)致的認(rèn)知功能下降。

除常用于臨床上的藥物外,還有一些藥物也可以通過改善突觸可塑性進(jìn)而達(dá)到改善AD患者學(xué)習(xí)和記憶的功能。如利魯唑可降低Aβ42、Aβ40、Aβ低聚物水平和Aβ斑塊負(fù)荷,逆轉(zhuǎn)小膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元星形膠質(zhì)細(xì)胞的表達(dá),防止海馬依賴性空間記憶[20]。此外,動物實驗發(fā)現(xiàn)表明,中藥的有效成分也具有改善AD的突觸可塑性的作用。淫羊藿苷、葛根素和黃均會使IL-1β、TNF-α和IL-6的表達(dá)顯著降低,抑制由氧化應(yīng)激導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)和神經(jīng)元的凋亡[21]。

AD的病因是多因素的,目前被FDA (The united states food and drug administration)批準(zhǔn)使用的藥物都是延緩疾病發(fā)展而非治療性的。美金剛與多奈哌齊的聯(lián)合治療可能效果更加顯著,但其可能會導(dǎo)致更嚴(yán)重的副作用,因此,探索新型的藥物以及給藥方式非常關(guān)鍵。一項分析近幾年在美國國立衛(wèi)生研究院注冊的新藥臨床試驗發(fā)現(xiàn),大多新藥安全且耐受性好,PQ912、SAM-760、白藜蘆醇、GV-971等對AD具有治療效果;而尼伐地平、沙利度胺、艾達(dá)吡定、依那西普等對AD無治療效果;但有些藥物并未得到研究結(jié)果,如HTL0018318、Bapineuzumab等[22]。

圖2 Aβ和tau蛋白的作用機(jī)制

2.4 其他干預(yù)音樂訓(xùn)練對人腦的功能和結(jié)構(gòu)可塑性具有明顯的影響,大腦網(wǎng)絡(luò)體系的一些關(guān)鍵特征是由不同形式的突觸可塑性之間微調(diào)而產(chǎn)生的[2]。研究證明,音樂主要通過改善AD患者的神經(jīng)可塑性、神經(jīng)再生等機(jī)制來改善AD的整體認(rèn)知功能[23]。音樂療法相比于藥物治療等具有更小的副作用,應(yīng)用的局限性更小,初步的研究結(jié)果也為未來的應(yīng)用帶來了希望。

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(Repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)是一種非入侵性神經(jīng)調(diào)控技術(shù),其通過線圈產(chǎn)生可以穿過頭皮的磁場來誘導(dǎo)運(yùn)動皮層的興奮性變化。研究發(fā)現(xiàn),rTMS通過影響大腦區(qū)域,增強(qiáng)不同神經(jīng)遞質(zhì)的釋放,促進(jìn)神經(jīng)營養(yǎng)信號的傳導(dǎo),且rTMS會影響谷氨酸的釋放,影響鈣介導(dǎo)的信號傳導(dǎo),調(diào)節(jié)突觸可塑性,目前被證明的刺激靶點多為背外側(cè)前額葉皮層[24]。rTMS是一種安全有效的腦刺激工具,在將來的研究中有望成為潛在的治療干預(yù)措施。

3 展望

對神經(jīng)可塑性的研究為相關(guān)疾病與認(rèn)知功能的治療提供了思路,通過了解認(rèn)知與神經(jīng)可塑的關(guān)系,為治療及藥物的研發(fā)提供了新方向。而非藥物干預(yù)對AD的治療安全有效且使用范圍廣,有很大的經(jīng)濟(jì)及社會效益。雖然在臨床應(yīng)用上仍存在問題,但其細(xì)胞和分子機(jī)制為AD臨床實踐提供了理論基礎(chǔ)。目前的治療方案并不能根治AD,且存在副作用,因此探索新的治療策略非常迫切。而基于改善突觸可塑性,深入探討干預(yù)神經(jīng)再生防治相關(guān)疾病及并發(fā)癥,或在藥物治療時聯(lián)合功能鍛煉、認(rèn)知訓(xùn)練等方法對認(rèn)知功能改善有廣闊的發(fā)展前景。