左心疾病相關(guān)肺動(dòng)脈高壓肺血管重塑形成機(jī)制的研究進(jìn)展

潘國(guó)冠 李果明

【摘要】 左心疾病相關(guān)肺動(dòng)脈高壓（PH-LHD）是肺動(dòng)脈高壓（PH）最常見(jiàn)的形式，是左心疾病晚期常見(jiàn)并發(fā)癥，且PH患者預(yù)后差、病死率高。目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于PH-LHD肺血管重塑的形成機(jī)制尚未完全明確，可能是多因素作用，與血管活性物質(zhì)、交感神經(jīng)系統(tǒng)激活、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、炎癥因子、左心房功能障礙等相關(guān)。本文將對(duì)PH-LHD的定義、血流動(dòng)力學(xué)及肺血管重塑的病理生理機(jī)制進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】 左心衰竭 肺動(dòng)脈高壓 血管重塑 病理生理

[Abstract] Pulmonary hypertension associated with left heart disease （PH-LHD） is the most common form of pulmonary hypertension （PH） and a common complication in the late stage of left ventricular disease， and PH patients have poor prognosis and high mortality. At present， the formation mechanism of PH-LHD pulmonary vascular remodeling is not completely clear in China and abroad. It may be due to multi-factor effects， which is related to vasoactive substances， activation of the sympathetic nervous system， renin-angiotensin-aldosterone system， inflammatory factors， left atrial dysfunction， etc. This article will review the definition， hemodynamics and pathophysiological mechanism of pulmonary vascular remodeling of PH-LHD.

[Key words] Left heart failure Pulmonary hypertension Vascular remodeling Pathophysiology

First-author's address： Guangdong Medical University， Zhanjiang 524023， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.16.043

肺動(dòng)脈高壓（pulmonary hypertension，PH）是指在海平面、靜息狀態(tài)下經(jīng)右心導(dǎo)管檢查（right heart catheterization，RHC）測(cè)量的肺動(dòng)脈平均壓（mean pulmonary artery pressure，mPAP）≥25 mmHg[1]。正常成年人靜息狀態(tài)下mPAP為（14.0±3.3）mmHg，上限不超過(guò)20 mmHg[2]。基于臨床數(shù)據(jù)表明mPAP在21～24 mmHg范圍內(nèi)的輕度升高與各種形式的PH患者的死亡率增加有關(guān)[3]，《2022 ESC/ERS肺動(dòng)脈高壓診斷和治療指南》中將PH血流動(dòng)力學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)修改為mPAP>20 mmHg[4]。

PH分為五大類：（1）動(dòng)脈性PH；（2）左心疾病所致PH；（3）肺部疾病和/或低氧所致PH；（4）慢性血栓栓塞性PH和/或其他肺動(dòng)脈阻塞性病變所致PH；（5）未明和/或多因素所致PH[1]。左心疾病相關(guān)肺動(dòng)脈高壓（PH-LHD）是最常見(jiàn)的形式，約占PH病例的68.5%[5]。左心疾病主要包括缺血性心肌病、高血壓性心臟病、擴(kuò)張型心肌病、肥厚型心肌病、風(fēng)濕性心臟病及心臟瓣膜病，其中以缺血性心肌病、高血壓性心臟病常見(jiàn)[6]。心力衰竭是各種心臟疾病的嚴(yán)重表現(xiàn)或晚期階段，常并發(fā)PH，PH的進(jìn)展與臨床惡化及死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)[7]。目前關(guān)于PH-LHD的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，但肺血管重塑是PH-LHD的病理特征之一，了解PH-LHD肺血管重塑的病理生理機(jī)制，對(duì)患者的治療與管理具有重要意義。

1 PH-LHD的定義及血流動(dòng)力學(xué)

PH-LHD定義為海平面、靜息狀態(tài)下行RHC，mPAP≥25 mmHg且肺動(dòng)脈楔壓（pulmonary artery wedge pressure，PAWP）>15 mmHg[1]。結(jié)合肺血管阻力（pulmonary vascular resistance，PVR），《2022 ESC/ERS肺動(dòng)脈高壓診斷和治療指南》將PH-LHD分為兩個(gè)亞型：?jiǎn)渭冃悦?xì)血管后PH（Ipc-PH）：mPAP>20 mmHg，PAWP>15 mmHg，PVR≤2 WU；毛細(xì)血管前后混合性PH（Cpc-PH）：mPAP>20 mmHg，PAWP>15 mmHg，PVR>2 WU[4]。

2 PH-LHD肺血管重塑的病理生理

PH-LHD形成早期是因?yàn)樽笮某溆瘔荷仙?，壓力逆向傳?dǎo)，肺靜脈回流受阻，肺血管壓力升高[8]，而肺血管結(jié)構(gòu)未有明顯變化，此階段稱為“Ipc-PH”或“被動(dòng)性PH”。隨著病情進(jìn)展，肺動(dòng)脈結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變，涉及血管壁廣泛結(jié)構(gòu)，表現(xiàn)為血管壁增厚變硬，管腔直徑縮小，血管舒張力降低及阻力增加[9]，最終導(dǎo)致肺血管阻力持續(xù)升高和右心衰，此階段稱為“Cpc-PH”或“反應(yīng)性PH”。同時(shí)左右心室作為功能相互依賴的整體，為了適應(yīng)肺動(dòng)脈高壓，右心室代償性肥厚及擴(kuò)張，室間隔向左心室偏移，使左心室舒張壓力-容量曲線上移，充盈及射血受損，左心功能進(jìn)一步惡化，加重肺血管血流動(dòng)力障礙。PH-LHD肺血管系統(tǒng)的組織學(xué)特征包括肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞（PASMCs）增殖與肥大、彈性及膠原纖維成分增加、小動(dòng)脈閉塞或機(jī)化、非平滑肌小動(dòng)脈轉(zhuǎn)化為平滑肌小動(dòng)脈、局部小血管形成等，其主要的病理生理機(jī)制尚未明確，可能是多種因素的共同結(jié)果。

2.1 肺血管內(nèi)皮功能障礙 肺血管內(nèi)皮功能障礙是PH進(jìn)展的關(guān)鍵啟動(dòng)因素，而且左心功能不全進(jìn)一步導(dǎo)致血流紊亂、肺血管淤血、缺氧等，進(jìn)而破壞內(nèi)皮舒張與收縮因子平衡。肺血管內(nèi)皮分泌的舒張、收縮因子共同調(diào)控肺血管舒張和收縮，血管活性物質(zhì)主要包括一氧化氮（NO）、前列環(huán)素（PGI2）、內(nèi)皮素-1（endothelin-1，ET-1）、血栓素A2（TXA2）等。NO在內(nèi)源性因素如緩激肽、乙酰膽堿和兒茶酚胺或機(jī)械（剪切應(yīng)力或拉伸）等刺激下，由內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）連續(xù)合成并立即釋放，迅速擴(kuò)散到周?chē)钠交〖?xì)胞，通過(guò)鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶（GC）-cGMP-PKG途徑舒張血管[10]。同時(shí)NO可通過(guò)其他途徑抑制PASMCs增殖，減緩肺血管重塑的進(jìn)展。大量實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)了PH-LHD存在肺血管內(nèi)皮功能障礙、NO合成受損、血管擴(kuò)張劑反應(yīng)性降低等現(xiàn)象[11-14]。在炎癥、缺氧、損傷等環(huán)境下，機(jī)體發(fā)生氧化應(yīng)激，NO過(guò)量轉(zhuǎn)化為過(guò)氧亞硝酸鹽（ONOO-），導(dǎo)致NO生物利用度降低[14]；同時(shí)PKG氧化導(dǎo)致PKG活性受損，通過(guò)RhoA/Rho激酶激活誘導(dǎo)血管收縮和血管重塑[15]。

與NO相比，ET-1是有效的血管收縮活性物質(zhì)，其產(chǎn)生和釋放受血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）、活性氧（ROS）、炎癥細(xì)胞因子等多種因素調(diào)節(jié)[16]，通過(guò)觸發(fā)平滑肌細(xì)胞增殖和膠原蛋白生成促進(jìn)血管重塑[17-18]。ET-1主要在肺組織中表達(dá)，與血管平滑肌細(xì)胞（SMC）ETA、ETB受體結(jié)合后，可激活磷脂酶C（PLC），產(chǎn)生第二信使三磷酸肌醇（IP3）和二?；视停―AG），觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)存的鈣釋放，產(chǎn)生持續(xù)的血管收縮反應(yīng)[10]。另外，ET-1過(guò)量生成可抑制eNOS表達(dá)，導(dǎo)致NO分泌減少[19]。在一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中，通過(guò)行肺靜脈束帶術(shù)后發(fā)現(xiàn)肺前ET-1及內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶-1的mRNA表達(dá)增強(qiáng)，肺內(nèi)皮素通路上調(diào)，肺血管阻力增加，并提出了抑制ET通路可為早期Cpc-PH提供藥物治療靶點(diǎn)[20]。

2.2 神經(jīng)體液機(jī)制

2.2.1 交感神經(jīng)過(guò)度激活 交感神經(jīng)過(guò)度激活是心力衰竭的重要始動(dòng)因素和促發(fā)因素，同時(shí)是PH-LHD進(jìn)展中不可忽視的重要因素。已有大量研究數(shù)據(jù)表明，交感神經(jīng)系統(tǒng)過(guò)度激活與PH進(jìn)展相關(guān)。肺血管中存在廣泛的交感神經(jīng)支配，PH患者，特別是臨床癥狀惡化患者，往往存在血兒茶酚胺濃度升高、心率變異性降低、肌肉交感神經(jīng)活動(dòng)增加等交感神經(jīng)系統(tǒng)過(guò)度激活的表現(xiàn)。

腎上腺素受體（adrenergic receptor，AR）主要為α腎上腺素受體（α-AR）和β腎上腺素受體（β-AR），α-AR（α1、α2）主要介導(dǎo)血管收縮，而β-AR（β1、β2、β3）介導(dǎo)血管舒張。已有研究發(fā)現(xiàn)肺血管內(nèi)皮細(xì)胞的β2-AR可調(diào)節(jié)eNOS產(chǎn)生NO，通過(guò)GC-cGMP-PKG途徑誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞松弛及血管舒張[21]，并且可改善內(nèi)皮功能障礙、抑制平滑肌細(xì)胞異常增殖[22]。血漿中NE通過(guò)與肺動(dòng)脈平滑肌上的α1-AR相結(jié)合，與G蛋白偶聯(lián)激活PLC，產(chǎn)生IP3和DAG[23]，促進(jìn)鈣離子釋放及內(nèi)流，細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高，導(dǎo)致平滑肌的持續(xù)強(qiáng)直收縮；同時(shí)可誘導(dǎo)PASMCs和外膜成纖維細(xì)胞肥大與增生，出現(xiàn)肺血管阻力增加、肺動(dòng)脈重塑[23-24]。

研究表明α/β受體拮抗劑阿羅洛爾可減緩野百合堿（monocrotaline，MCT）誘導(dǎo)大鼠PH的發(fā)展[25]；非選擇性α/β受體阻滯劑卡維地洛通過(guò)逆轉(zhuǎn)缺氧或MCT誘導(dǎo)的PH模型中的右心室衰竭改善MCT大鼠的生存情況[26]。奈必洛爾是選擇性β1受體阻滯劑，且具有β2、β3激動(dòng)劑功能，可減少炎癥因子生成，改善內(nèi)皮功能障礙及平滑肌細(xì)胞異常增殖[22]。目前去交感神經(jīng)術(shù)治療在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床階段均表明其具有改善肺動(dòng)脈阻力作用，減緩PH進(jìn)展。一項(xiàng)98例Cpc-PH患者的臨床研究結(jié)果顯示，肺動(dòng)脈去神經(jīng)術(shù)（pulmonary artery denervation，PADN）手術(shù)組與對(duì)照組相比，PVR顯著降低，臨床惡化率下降[27]。

2.2.2 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）激活 RAAS在維持心血管穩(wěn)態(tài)、水電解質(zhì)平衡中起著重要作用。左心功能不全，心輸出量減少，RAAS長(zhǎng)期激活，嚴(yán)重?fù)p傷心臟、肺血管結(jié)構(gòu)與功能，并與疾病進(jìn)展和死亡率密切相關(guān)。局部RAAS功能可起到調(diào)節(jié)血管血流、控制刺激反應(yīng)，并參與細(xì)胞增殖、分化與凋亡等[28]。在PH的動(dòng)物模型中可反復(fù)觀察到血循環(huán)中醛固酮升高。醛固酮誘導(dǎo)氧化應(yīng)激產(chǎn)生ROS，損害內(nèi)皮素-B（ETB）受體信號(hào)通路，降低肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞中ETB依賴性NO合成，同時(shí)降低NO生物利用度[29]。ACE作用AngⅠ轉(zhuǎn)化為AngⅡ主要發(fā)生在肺部，且肺內(nèi)皮細(xì)胞的ACE活性增加及表達(dá)上調(diào)，AngⅡ的生成在PH中局部升高[30]。持續(xù)暴露的AngⅡ?qū)е卵芷交〖?xì)胞肥大與增殖，并與血管炎癥、纖維化及血管內(nèi)皮功能受損有關(guān)。AngⅡ激活RhoA/Rho激酶信號(hào)通路，通過(guò)抑制肌球蛋白輕鏈磷酸酶（MLCP）介導(dǎo)血管收縮，且負(fù)性調(diào)節(jié)eNOS和PI3-激酶（PI3K）活性導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙[31]。

ACE2-Ang（1-7）-Mas軸是RAAS系統(tǒng)主要成員之一，負(fù)向調(diào)節(jié)ACE-AngⅡ-AT1R軸。Ang（1-7）與Mas受體結(jié)合后，可促進(jìn)ECs釋放NO和前列腺素，產(chǎn)生血管舒張、抗增殖、抗炎、抗血栓及改善內(nèi)皮等作用[32]。臨床研究證實(shí)了PH患者血清中ACE2、Ang（1-7）水平或活性降低，而AngⅡ水平升高[33]。ACE2活性增強(qiáng)可降低AngⅡ/Ang（1-7）比值，并通過(guò)超氧化物歧化酶2（SOD2）降低活性氧并抑制炎癥，從而改善異常的肺血流動(dòng)力學(xué)[34]；ACE2活化誘導(dǎo)eNOS的磷酸化，NO釋放增加[35]。Ang（1-7）通過(guò)NO/cGMP信號(hào)通路阻止AngⅡ介導(dǎo)的病理重構(gòu)[36]，且抑制血小板衍生的生長(zhǎng)因子和AngⅡ介導(dǎo)的PASMCs增殖，以及具有抗血管生成功能[37]。一項(xiàng)對(duì)5例PH受試者的臨床研究表明，使用人重組可溶性ACE2（rhACE2）制劑可改善肺動(dòng)脈壓力、降低氧化應(yīng)激[34]。另外，ACE2-Ang（1-7）-Mas軸可通過(guò)抑制心肌重構(gòu)、保護(hù)心肌細(xì)胞、減少炎癥因子產(chǎn)生等作用以抵抗ACE-AngⅡ-AT的不良影響，進(jìn)一步研究ACE2-Ang（1-7）-Mas軸的機(jī)制可為PH提供新的潛在藥物靶點(diǎn)。

2.3 炎癥因子 肺血管炎癥因子浸潤(rùn)是PH的主要病理特征之一，炎癥反應(yīng)與血管內(nèi)皮損傷、PASMCs增殖、間質(zhì)纖維化等有著密切關(guān)系。已有研究表明心力衰竭患者表現(xiàn)出高水平表達(dá)的循環(huán)炎癥因子，包括白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子（TNF）-α和C反應(yīng)蛋白等[38]；同時(shí)由于心臟泵血功能障礙，左心壓力升高傳導(dǎo)至肺靜脈，肺血管進(jìn)一步淤血，導(dǎo)致肺血管痙攣收縮、內(nèi)皮損傷、缺氧、血栓形成等，會(huì)促進(jìn)炎癥細(xì)胞活化，浸潤(rùn)肺血管病變部位。PH患者及相關(guān)動(dòng)物模型表明肺動(dòng)脈血管結(jié)構(gòu)聚集大量巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等，釋放大量細(xì)胞因子、趨化因子，如IL-1、IL-6、TNF、CX3CL1，參與PH的發(fā)生與進(jìn)展[39]。

在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，小鼠IL-6的過(guò)表達(dá)導(dǎo)致促血管生長(zhǎng)因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、增殖轉(zhuǎn)錄因子、抗凋亡蛋白等上調(diào)，以及出現(xiàn)毛細(xì)血管前小動(dòng)脈嚴(yán)重閉塞；另一方面，缺氧誘導(dǎo)的PH轉(zhuǎn)基因IL-6缺陷小鼠卻表現(xiàn)出較少炎癥及肺血管重塑病變，應(yīng)用IL-6受體特異性拮抗劑可有效減輕PH小鼠的肺血管重塑[40]。核因子κB（NF-κB）是炎癥的主要調(diào)節(jié)因子，誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子和趨化因子的基因表達(dá)[41]。Sawada等[42]研究表明NF-κB導(dǎo)致血管細(xì)胞黏附分子（VCAM）-1的激活，與MCT誘導(dǎo)的大鼠PH的發(fā)展有關(guān)，且使用NF-κB抑制劑吡咯烷二硫代氨基甲酸酯（PDTC）可減輕小動(dòng)脈閉塞，緩解PH癥狀。Luo等[43]研究發(fā)現(xiàn)NF-κB可介導(dǎo)低氧誘導(dǎo)因子（HIF）-1α的轉(zhuǎn)錄程序并促進(jìn)PH模型中的血管重塑，同時(shí)此研究表明了控制HIF-1α驅(qū)動(dòng)的血管重塑可為PH治療提供新的途徑。心血管疾病患者多合并肥胖、血脂異常、胰島素抵抗、糖尿病等代謝綜合征（metabolic syndrome，MS），MS可誘發(fā)全身炎癥反應(yīng)，而且炎癥因子浸潤(rùn)及免疫調(diào)節(jié)失衡是血管重塑的關(guān)鍵致病驅(qū)動(dòng)因素，免疫治療應(yīng)用于PH-LHD可能是新的治療策略。

2.4 左心房功能障礙 在心肺循環(huán)中，左心房是銜接左心室與肺循環(huán)之間的橋梁，通過(guò)規(guī)律收縮與舒張使左心室充盈，同時(shí)保護(hù)肺循環(huán)免受左心室反復(fù)的壓力沖擊。左心房是一個(gè)動(dòng)態(tài)結(jié)構(gòu)，具體功能分為：（1）儲(chǔ)集功能：左室收縮期左心房接受肺靜脈血液回流；（2）通道功能：左室舒張?jiān)缙诔槲饔猛ㄟ^(guò)左心房將血液運(yùn)輸?shù)阶笮氖?；?）增壓泵功能：舒張末期，左心房主動(dòng)收縮將剩余血流泵入左心室[44]。

HFpEF、HFrEF、VHD等可導(dǎo)致左心房壓力（LAP）升高、容量增加，進(jìn)而出現(xiàn)左心房增大、收縮性受損、間質(zhì)纖維化等重構(gòu)表現(xiàn)，以至于左心房僵硬、順應(yīng)性下降及房室運(yùn)動(dòng)不協(xié)調(diào)，作為左心房壓力升高和肺循環(huán)之間的屏障作用減弱，壓力被動(dòng)傳導(dǎo)至肺血管，導(dǎo)致肺靜脈壓力升高、肺淤血。在結(jié)構(gòu)形態(tài)方面，左心房重構(gòu)發(fā)生球形變化和擴(kuò)張，正常曲率改變，打破了左心房三維不對(duì)稱結(jié)構(gòu)，干擾正常生理血流動(dòng)力學(xué)，可增加肺靜脈淤血風(fēng)險(xiǎn)[45]。此外，LAP的突然升高可能導(dǎo)致“肺泡-毛細(xì)血管應(yīng)激衰竭”，這是一種可逆的氣壓性損傷，破壞內(nèi)皮單層結(jié)構(gòu)完整性及肺泡毛細(xì)血管屏障，血管內(nèi)皮通透性改變使紅細(xì)胞、蛋白質(zhì)和液體滲漏到肺泡腔內(nèi)，出現(xiàn)肺間質(zhì)及肺泡水腫[9]。左心房壓力持續(xù)變化在內(nèi)皮功能障礙、神經(jīng)體液因素、炎癥因子浸潤(rùn)等作用下，導(dǎo)致肺血管系統(tǒng)結(jié)構(gòu)異常、肺血管阻力增加。左心疾病容易出現(xiàn)房顫等心律失常并發(fā)癥，心房正常功能喪失，可加重或加快PH-LHD的進(jìn)展。已有研究表明心房顫動(dòng)是PH-LHD的危險(xiǎn)因素之一[46]，與竇性心律相比，房顫心律患者中mPAP、PAWP、肺血管阻力等血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)值更高。左心房參與肺動(dòng)脈系統(tǒng)病理生理變化的主要機(jī)制很大程度上是未知的，進(jìn)一步研究可能為PH-LHD提供新的治療靶點(diǎn)。

3 總結(jié)與展望

PH-LHD發(fā)病率高，且預(yù)后差、病死率高，是嚴(yán)重影響生命健康的心肺血管疾病。目前PH-LHD肺血管重塑的形成機(jī)制尚未完全明確，可能是多因素作用，與血管活性物質(zhì)、交感神經(jīng)系統(tǒng)激活、RAAS、炎癥因子、左心房功能障礙等相關(guān)，各個(gè)因素之間相互影響相互作用。另外，不同類型心力衰竭（HFpEF、HFrEF、HFmrEF）PH的病理生理與血流動(dòng)力學(xué)存在一定差異，完善相關(guān)侵入性及非侵入性的血流動(dòng)力學(xué)檢查是明確診斷及治療選擇的關(guān)鍵。目前多項(xiàng)關(guān)于PH-LHD藥物治療的大規(guī)模臨床試驗(yàn)已在開(kāi)展[47]，期待其可提供新的證據(jù)及治療方向。進(jìn)一步研究及完善PH-LHD肺血管重塑的病理生理機(jī)制，尋找新的靶點(diǎn)及其他治療途徑，以期改善或逆轉(zhuǎn)心肺血管結(jié)構(gòu)病變，降低發(fā)病率及病死率。

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（收稿日期：2022-11-11） （本文編輯：陳韻）