Lp(a)水平與急性心肌梗死的相關(guān)性研究進(jìn)展

胡茜茜 王衛(wèi)星 劉彥均

【摘要】 近年來，隨著降脂治療研究的深入，脂蛋白a[lipoprotein a，Lp（a）]水平在心血管領(lǐng)域的重要性日益明顯，Lp（a）水平升高是心腦血管疾病發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本文主要從Lp（a）的結(jié)構(gòu)及合成代謝、主要致病機(jī)制、目前治療進(jìn)展等方面對(duì)Lp（a）在急性心肌梗死中的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】 脂蛋白a 冠心病 急性心肌梗死 降脂

[Abstract] In recent years， with the deepening of lipid-lowering therapy research， the level of lipoprotein A [Lp（a）] has become increasingly important in the cardiovascular field. The increased level of Lp （a） is an independent risk factor for cardiovascular and cerebrovascular diseases. This article mainly reviews the research progress of Lp（a） in acute myocardial infarction from its structure and anabolism， main pathogenic mechanisms， and current treatment progress.

[Key words] Lp（a） Coronary heart disease Acute myocardial infarction Lipid-lowering

First-author's address： Chengdu University of Traditional Chinese Medicine， Chengdu 610000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.16.044

據(jù)統(tǒng)計(jì)，2016年，我國(guó)心血管病死亡434.4萬例，其中冠心病死亡173.6萬例，且發(fā)病趨勢(shì)呈現(xiàn)年輕化走向。同時(shí)，心血管病患病率持續(xù)上升，據(jù)推算，目前我國(guó)心血管病患者超過2.9億例，給社會(huì)帶來了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]。動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）最重要的危險(xiǎn)因素是脂質(zhì)異常。在血脂異常患者的管理中，治療的關(guān)鍵是降低血清低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）濃度。即使經(jīng)規(guī)范有效治療后，患者血清LDL-C達(dá)標(biāo)，但部分患者發(fā)生ASCVD的風(fēng)險(xiǎn)仍然增加。脂蛋白a[lipoprotein a，Lp（a）]升高是我們既往治療中忽視的危險(xiǎn)因素。自Lp（a）被發(fā)現(xiàn)以來，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)Lp（a）系列研究逐漸深入，揭示了Lp（a）是動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）、心血管疾?。╟ardiovascular diseases，CVD）、急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）及支架術(shù)后再狹窄的一個(gè)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。Zhang等[2]研究首次證實(shí)，Lp（a）水平與糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）患者的不良CVD結(jié)果相關(guān)，并且是復(fù)發(fā)性CVD事件的預(yù)測(cè)因子?；诖?，筆者現(xiàn)對(duì)近年來Lp（a）與AMI的相關(guān)性研究進(jìn)展做一綜述，具體如下。

1 Lp（a）的結(jié)構(gòu)、合成、代謝

1963年，BERG[3]首次發(fā)現(xiàn)并命名了Lp（a），它是在人類血清中新發(fā)現(xiàn)的LDL抗原變體，主要成分包括LDL樣顆粒和載脂蛋白A（apolipoprotein A，apoA）。Lp（a）是一種富含膽固醇的特殊大分子脂蛋白，表面被膽固醇和磷脂所包被，嵌入親水性載脂蛋白，它是由一個(gè)載脂蛋白B 100（apolipoprotein B 100，apoB 100）與一個(gè)高分子量糖蛋白載脂蛋白a[apo（a）]分子以二硫鍵相連而組成，具有纖維蛋白原相似的結(jié)構(gòu)。apo（a）的一個(gè)特征是存在Kringle域，這是由三個(gè)內(nèi)部二硫鍵穩(wěn)定形成的三環(huán)結(jié)構(gòu)，這種結(jié)構(gòu)也存在于其他凝血因子及纖維蛋白溶解中的蛋白中，例如纖溶酶原（plasminogen，PLG）、凝血酶原、尿激酶和組織型纖溶酶原激活劑[4]。目前Lp（a）的生理功能尚不明確，其合成和代謝的全貌仍未可知。現(xiàn)有研究表明，Lp（a）上的apo（a）僅來源于肝臟，肝臟是Lp（a）分解代謝的主要部位，但具體分解代謝的作用位點(diǎn)和相關(guān)途徑尚未確定[4]。同時(shí)相關(guān)臨床研究發(fā)現(xiàn)，腎臟疾病對(duì)Lp（a）水平有明顯影響，經(jīng)腎臟代謝也可能是清除Lp（a）的主要途徑之一[5]。

2 測(cè)定方法

因Lp（a）的組成、大小、密度等變化多樣、差異巨大，成為測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)化的最大困難之一，目前常用的測(cè)量方法包括酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法、濁度測(cè)定法、免疫濁度測(cè)定法等，各種方法測(cè)定Lp（a）的參考值相近。有研究根據(jù)血清Lp（a）濃度進(jìn)行心血管風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)：30～50 mg/dL （75～125 nmol/L）中度風(fēng)險(xiǎn)；>50 mg/dL （125 nmol/L）高風(fēng)險(xiǎn)；>180 mg/dL （450 nmol/L）非常高的心血管風(fēng)險(xiǎn)[6]。國(guó)內(nèi)一般采用免疫濁度測(cè)定法作為測(cè)定血清Lp（a）的方法，所采用的判斷標(biāo)準(zhǔn)基本相同，一般認(rèn)為300 mg/L為臨界水平，>300 mg/L為異常增高[7]。

3 人群分布特點(diǎn)

血漿中Lp（a）的水平主要由位于染色體6q26-q27上的LPA基因決定，這是所有人群中Lp（a）濃度的主要基因位點(diǎn)，幾乎不受飲食、運(yùn)動(dòng)、環(huán)境等其他因素影響，在不同地區(qū)、種族間甚至種族內(nèi)都具有很大的差異性[5]。經(jīng)過各國(guó)多年流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，黑人的Lp（a）水平分布形態(tài)呈正態(tài)分布，且高于白種人，而白種人和東方人人群中的血漿Lp（a）分布形態(tài)則呈高度的偏態(tài)分布。于暉等[8]針對(duì)中國(guó)人群的研究發(fā)現(xiàn)，血漿Lp（a）水平在中國(guó)人群中呈偏態(tài)分布，與流行病學(xué)調(diào)查相符，其中中位數(shù)為19.6 mg/dL，最大值為209.7 mg/dL，最小值為0.20 mg/dL，同時(shí)Lp（a）水平還有明顯的遺傳傾向或家族聚集性。

4 Lp（a）與冠心病、AMI的關(guān)系

目前對(duì)基因組進(jìn)行了大量的關(guān)聯(lián)研究、孟德爾隨機(jī)實(shí)驗(yàn)和流行病學(xué)及其他研究，都為血漿Lp（a）升高與冠心病心肌梗死（MI）發(fā)生率的關(guān)系提供了確切證據(jù)，Lp（a）是冠心病MI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[9]。Lp（a）高水平會(huì)增加冠狀動(dòng)脈斑塊的不穩(wěn)定性，導(dǎo)致斑塊破裂，繼發(fā)血栓形成，出現(xiàn)ASCVD。其與AMI關(guān)系密切：在Lp（a）濃度≥140 mmol/L的人群中，患者發(fā)生AMI的概率可達(dá)60%[10]。一項(xiàng)單因素分析研究發(fā)現(xiàn)，冠狀動(dòng)脈狹窄患者的Lp（a）水平顯著高于冠狀動(dòng)脈正?；颊?；發(fā)生MI患者的Lp（a）水平明顯高于穩(wěn)定型心絞痛及健康人群，后兩者比較中，心絞痛組的Lp（a）水平明顯高于健康對(duì)照組；在合并多支病變的患者中，其Lp（a）升高水平明顯超過雙支病變組、單支病變組[11]。王鈞等[12]利用OCT技術(shù)發(fā)現(xiàn)Lp（a）水平升高的患者更易發(fā)生斑塊不穩(wěn)定破裂，在識(shí)別冠狀動(dòng)脈粥樣硬化高風(fēng)險(xiǎn)患者的依據(jù)中，Lp（a）可作為依據(jù)之一，是導(dǎo)致發(fā)生急性心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。國(guó)內(nèi)回顧性研究發(fā)現(xiàn)血清Lp（a）水平與Gensini評(píng)分之間存在明顯線性相關(guān)，表明Lp（a）是預(yù)測(cè)冠脈病變程度的可靠標(biāo)志物[13]。趙量等[14]通過對(duì)確診MI型早發(fā)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（PCAD）的1 599例患者進(jìn)行危險(xiǎn)因素回歸分析，發(fā)現(xiàn)Lp（a）水平每升高1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，MI型PCAD的風(fēng)險(xiǎn)增加32.2%，與Lp（a）<30 mg/dL患者相比，Lp（a）≥30 mg/dL的PCAD患者臨床類型為MI型的風(fēng)險(xiǎn)增加74.2%。另外一項(xiàng)來自韓國(guó)對(duì)Lp（a）水平與冠狀動(dòng)脈鈣化（CAC）未來進(jìn)展之間關(guān)聯(lián)性的回顧性研究，納入了2 611名健康人，發(fā)現(xiàn)當(dāng)根據(jù)基線Lp（a）水平計(jì)算CAC進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，Lp（a）水平≥50 mg/dL的患者比Lp（a）水平未達(dá)到的患者，在隨訪4年后CAC進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[15]。Dai等[16]通過前瞻性研究接受標(biāo)準(zhǔn)治療的穩(wěn)定型冠心病患者Lp（a）水平與主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular events，MACE）風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系也發(fā)現(xiàn)：血漿Lp（a）水平與冠狀動(dòng)脈病變的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。Joshi等[17]進(jìn)行的一項(xiàng)針對(duì)歐洲人群全基因組薈萃分析發(fā)現(xiàn)，apoA基因的遺傳多態(tài)性，與Lp（a）血漿濃度的增加有關(guān)，通過增加Lp（a）水平和對(duì)心血管事件的易感性來影響心血管疾病的死亡率。通過觀察不同Lp（a）水平對(duì)PCI術(shù)后CHD患者預(yù)后影響的研究發(fā)現(xiàn)：Lp（a）水平越高，患者PCI術(shù)后1年內(nèi)MACE風(fēng)險(xiǎn)越高，預(yù)后越差，二者呈正相關(guān)，Lp（a）可預(yù)測(cè)CHD患者PCI術(shù)后1年MACE的發(fā)生率[18]。Lp（a）水平上調(diào)明顯增加冠狀動(dòng)脈病變的數(shù)目，加重冠脈狹窄程度及病變的范圍，同時(shí)升高支架置入術(shù)后的再狹窄風(fēng)險(xiǎn)[19]。綜上，管控Lp（a）水平在存在剩余風(fēng)險(xiǎn)的冠心病患者的治療中是必要的。

5 主要致病機(jī)制

Lp（a）的特殊結(jié)構(gòu)使其能夠參與到動(dòng)脈粥樣硬化形成的全過程。當(dāng)Lp（a）轉(zhuǎn)移到動(dòng)脈壁時(shí)，相比LDL-C表現(xiàn)出更強(qiáng)的致病性，包括致動(dòng)脈粥樣硬化、促血栓形成、促炎癥和促氧化[20]。因其直徑小，進(jìn)入內(nèi)膜無需受體介質(zhì)，較LDL-C與動(dòng)脈壁親和力更強(qiáng)，更易通過內(nèi)皮屏障，被氧化吞噬后，直接在動(dòng)脈壁形成脂質(zhì)沉積。在與內(nèi)源性半乳糖凝集素-1結(jié)合后，Lp（a）會(huì)進(jìn)一步在血管內(nèi)皮下定位與停聚，并延長(zhǎng)存留時(shí)間為自身氧化提供條件[21]。氧化磷脂（oxidized phospholipid，OxPL）將Lp（a）作為主要載體，二者結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)后，釋放炎癥因子啟動(dòng)炎癥細(xì)胞募集，使細(xì)胞間黏附分子-1蛋白、IL-6、IL-8、單核細(xì)胞趨化蛋白１的表達(dá)和分泌顯著增加，增加平滑肌細(xì)胞遷移聚集于血管內(nèi)膜，促進(jìn)增殖、浸潤(rùn)、吞噬氧化的LDL形成泡沫細(xì)胞，促動(dòng)脈粥樣硬化形成。高濃度水平的Lp（a）導(dǎo)致OxPL在血管壁的過度積累[22]，會(huì)不斷加劇管壁炎癥，并促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激巨噬細(xì)胞的凋亡，從而促進(jìn)斑塊壞死，導(dǎo)致原有斑塊不穩(wěn)定，易發(fā)生破裂而出現(xiàn)急性事件[23]。

一項(xiàng)研究表明氧化型脂蛋白（a）[oxidized lipoprotein（a），ox-Lp（a）]濃度的升高能明顯增加人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中血小板衍生生長(zhǎng)因子-B（PDGF-B）的表達(dá)，PDGF-B表達(dá)越多，平滑肌細(xì)胞的增殖、炎性細(xì)胞的黏附及血管收縮作用更突出，與ox-LDL相比，ox-Lp（a）具有更強(qiáng)的致動(dòng)脈粥樣硬化作用[24]。ox-Lp（a）還會(huì)抑制誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（NOS）生成，使一氧化氮（NO）合成減少，對(duì)抗NO的舒張血管和抗平滑肌細(xì)胞增殖作用[22]。此外，apo（a）還是一種促炎分子，Lp（a）通過apo（a）直接與β2整合蛋白相互作用，從而促進(jìn)炎癥細(xì)胞的聚集與黏附[11]。Lp（a）和PLG在結(jié)構(gòu)上高度同源，PLG的激活被Lp（a）通過競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合受體位點(diǎn)來抑制，干擾PLG與受體的結(jié)合，阻礙血小板血栓的溶解，并激活血小板，增加血小板蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）活性，促進(jìn)PKC底物蛋白磷酸化水平，直接促進(jìn)血小板血栓形成[25]。同時(shí)其干擾組織型纖溶酶原激活物（tissue-type plasminogen ativator，t-PA）與PLG相結(jié)合，阻止血栓栓子表面PLG的激活，抑制纖維蛋白的溶解，促進(jìn)血栓形成；并通過減少PLG與鏈激酶的結(jié)合，來抑制PLG激活，繼而降低纖溶酶的產(chǎn)生和纖維蛋白溶解，導(dǎo)致血栓形成、栓塞發(fā)生[26]。

目前有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，Lp（a）抗血管生成作用主要通過以下3個(gè)機(jī)制實(shí)現(xiàn)：（1）抑制內(nèi)皮祖細(xì)胞歸巢；（2）影響細(xì)胞外間質(zhì)重構(gòu)；（3）干擾內(nèi)皮細(xì)胞增殖遷移[27]。AMI患者良好的側(cè)支循環(huán)的建立，有利于改善心肌供血供氧，減少住院率和死亡率，延長(zhǎng)患者預(yù)期壽命，研究發(fā)現(xiàn)血漿Lp（a）水平升高會(huì)抑制冠脈側(cè)支循環(huán)形成，二者成反比，與血管內(nèi)皮生成因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的水平也呈顯著負(fù)相關(guān)[28]。而AMI患者有效的側(cè)支循環(huán)建立減少，會(huì)增加急性心血管事件發(fā)生率。

基于人群和體外研究發(fā)現(xiàn)，Lp（a）還可激活Notch1信號(hào)上調(diào)NF-κB和BMP2-Smad1/5/9通路，促進(jìn)血管鈣化[29]。高Lp（a）水平的冠心病患者血液中被證實(shí)存在Lp（a）循環(huán)免疫復(fù)合物，不排除Lp（a）通過免疫機(jī)制參與到動(dòng)脈粥樣硬化的可能[30]。此外，有學(xué)者認(rèn)為高水平的Lp（a）通過誘導(dǎo)鈣化細(xì)胞外囊泡的釋放，參與到動(dòng)脈粥樣硬化和動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成過程中，并部分介導(dǎo)SMC和瓣膜間質(zhì)細(xì)胞鈣化[24]。

6 治療相關(guān)進(jìn)展

因血漿中Lp（a）的水平主要由基因遺傳決定，已知傳統(tǒng)調(diào)整生活方式等方法對(duì)降低Lp（a）水平幾乎無影響，但對(duì)冠心病患者有其他方面獲益。目前常用降脂手段包括他汀類、貝特類、膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白（cholesterol ester transfer protein，CETP）抑制劑、煙酸及其衍生物、依折麥布、脂蛋白血漿置換（lipoprotein apheresis，LA），新型降脂藥物包括前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（proprotein convertasesubtilisin/kexin type 9，PCSK9）抑制劑、Ziltivekima、小干擾RNA（small interfering RNA，siRNA）、反義寡核苷酸（antisense oligonucleotide，ASO）等[31]。但事實(shí)上臨床仍缺乏安全有效降低Lp（a）水平，并顯著降低MACE風(fēng)險(xiǎn)的治療方法。他汀類藥物不僅無法降低Lp（a）水平，甚至?xí)週p（a）水平，有研究顯示接受他汀類藥物治療的ACS患者Lp（a）水平升高不僅與斑塊進(jìn)展相關(guān)，而且與長(zhǎng)期不良事件相關(guān)[32]。貝特類、CETP抑制劑及依折麥布對(duì)降低Lp（a）及心血管獲益仍有待于進(jìn)一步研究[33-34]。煙酸可降低Lp（a）水平的25%～40%，但在臨床應(yīng)用中療效個(gè)體差異明顯，與他汀合用后并未使ASCVD高?；颊?，包括Lp（a）升高患者有明顯心血管獲益，反而會(huì)增加嚴(yán)重不良事件的風(fēng)險(xiǎn)[7，32，34]。煙酸類衍生物阿昔莫司可降低部分Lp（a）水平，但在用藥安全性及有效性方面還需要更多數(shù)據(jù)支撐[33]。LA可通過雙重過濾血漿分離，使Lp（a）水平降低60%～70%[34]，相比治療前，治療后心血管事件（CVE）發(fā)生率平均下降約80%，而定期接受LA的患者CVD風(fēng)險(xiǎn)明顯降低，且安全性和耐受性好。但其因操作復(fù)雜、有一定并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，費(fèi)用高和國(guó)內(nèi)能開展LA的中心非常有限等因素，目前中國(guó)無法實(shí)現(xiàn)廣泛應(yīng)用[7]。抑制PCSK9的單克隆抗體作為一類新型藥物，PCSK9抑制劑降低Lp（a）的確切機(jī)制尚不清楚，可通過劑量依賴的方式降低Lp（a）水平20%～35%左右，可有效降低接受他汀類藥物治療患者的LDL水平和CVE風(fēng)險(xiǎn)。但目前國(guó)內(nèi)專家建議及國(guó)外指南均不建議以降Lp（a）為首要目的應(yīng)用PCSK9抑制劑[7，35]。

針對(duì)IL-6配體研發(fā)的全人類單克隆抗體Ziltivekimab，在給藥7.5 mg、15 mg和30 mg治療12周，Lp（a）水平分別降低16%、20%、25%，總體耐受性良好，目前正評(píng)估其對(duì)CVE的影響，該藥可能會(huì)成為第一個(gè)使ASCVD合并高Lp（a）患者降低CVE的療法[32-33]。

ASO療法和siRNA都會(huì)抑制蛋白質(zhì)合成，從而改善血脂異常。siRNA是以apo（a）為靶向的藥物，其針對(duì)編碼基因LPA。Pelacarsen是一種抗apo（a）的ASO，可將Lp（a）降低高達(dá)80%，且具有良好的耐受性，Pelacarsen正在接受進(jìn)一步的臨床研究驗(yàn)證有無明顯心血管受益證據(jù)。AMG890是一種旨在減少apo（a）合成的siRNA化合物，AMG890安全性及耐受性良好，可顯著降低Lp（a），目前也在研究中[36]。ASO是目前最具前景的有關(guān)降Lp（a）的新藥物，AKCEA-apo（a）-LRx是以apo（a）為靶點(diǎn)的ASO，其通過沉默apo（a）的基因表達(dá)，抑制apo（a）的蛋白合成，以劑量依賴的方式降低單純高Lp（a）血癥患者的Lp（a）水平的有效率達(dá)80%以上，是目前最有希望獲批用于降低Lp（a）的療法[7，32-33，37]。其研發(fā)已經(jīng)到了臨床前期試驗(yàn)階段，有望成為靶向強(qiáng)效降低Lp（a）并帶來心血管獲益的藥物[37]。

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（收稿日期：2023-04-11） （本文編輯：陳韻）