經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)后即刻吉西他濱灌注化療在非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者中的應(yīng)用效果

王亞輝，兀堯，燕群峰，杜昌國(guó)

咸陽(yáng)市第一人民醫(yī)院泌尿外科，陜西 咸陽(yáng) 712000

非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（non-muscle invasive bladder cancer，NMIBC）是臨床常見(jiàn)惡性腫瘤，流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，75%～85%的新發(fā)膀胱癌是NMIBC[1]。經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)（transurethral resection of bladder tumor，TURBT）是目前臨床治療NMIBC 的常用手段，通過(guò)切除腫瘤病灶，達(dá)到延長(zhǎng)患者生存時(shí)間、提高生存率的目的[2]。但有研究證實(shí)，單一TURBT 治療NMIBC 的療效欠佳，患者術(shù)后的復(fù)發(fā)率較高，存在一定局限性[3]。吉西他濱是膀胱癌的常用灌注藥物，可以特異性結(jié)合機(jī)體中的代謝物，具有低毒、無(wú)交叉耐藥、抗菌譜廣等作用[4-5]。基于此，本研究探討TURBT 術(shù)后即刻吉西他濱灌注化療在NMIBC 患者中的應(yīng)用效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月至2021年1月咸陽(yáng)市第一人民醫(yī)院收治的NMIBC 患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理學(xué)檢查確診為NMIBC；②病理學(xué)分級(jí)為G1～3級(jí)；③年齡≥18 歲；④TNM 分期為Ⅰ～Ⅱ期；⑤符合TURBT 手術(shù)指征；⑥美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力狀況（performance status，PS）評(píng)分≤2 分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①淋巴結(jié)腫大、肌層浸潤(rùn)；②妊娠期、哺乳期女性；③合并腎、肝功能不全或活動(dòng)性肺結(jié)核；④人類(lèi)免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染；⑤過(guò)敏體質(zhì)；⑥既往1 周內(nèi)接受過(guò)全身免疫治療；⑦存在貧血、免疫功能低下，或合并凝血功能障礙。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入120 例NMIBC 患者，根據(jù)治療方法的不同分為觀察組和對(duì)照組，每組60 例，對(duì)照組患者給予TURBT 治療，觀察組患者給予TURBT 術(shù)后即刻吉西他濱灌注化療。觀察組中，男32 例，女28 例；年齡36～70 歲，平均（53.62±8.04）歲；腫塊數(shù)目：?jiǎn)伟l(fā)45 例，多發(fā)15 例；病理學(xué)分級(jí)：G1級(jí)19 例，G2級(jí)31 例，G3級(jí)10 例；病灶直徑1.9～4.5 cm，平均（3.52±0.38）cm；TNM 分期：Ⅰb 期10 例，Ⅱa 期22例，Ⅱb 期28 例。對(duì)照組中，男34 例，女26 例；年齡38～68 歲，平均（53.52±8.01）歲；腫塊數(shù)目：?jiǎn)伟l(fā)48 例，多發(fā)12 例；病理學(xué)分級(jí)：G1級(jí)22 例，G2級(jí)30例，G3級(jí)8 例；病灶直徑2.1～4.2 cm，平均（3.51±0.40）cm；TNM 分期：Ⅰb 期14 例，Ⅱa 期20 例，Ⅱb期26 例。兩組患者性別、年齡、腫塊數(shù)目、TNM分期、病灶直徑、病理學(xué)分級(jí)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)，所有患者均知情同意。

1.2 治療方法

對(duì)照組患者給予TURBT 治療：患者全身麻醉或硬膜外麻醉，取截石位，麻醉滿意后，將Wolf 電切鏡經(jīng)尿道置入，在Wolf 電切鏡的輔助下，仔細(xì)觀察膀胱腫瘤大小、數(shù)目及位置等，電凝功率60 W，電切功率100 W，切除膀胱腫瘤病灶及肌層組織，切除范圍應(yīng)超出腫瘤病灶2 cm 左右，術(shù)后采用加熱至37 ℃的生理鹽水對(duì)膀胱進(jìn)行沖洗，取出可疑組織，保存于甲醛溶液中，即刻送至檢驗(yàn)科進(jìn)行病理檢查。

觀察組患者給予TURBT 術(shù)后即刻吉西他濱灌注化療：TURBT 術(shù)后即刻將吉西他濱溶于50 ml 生理鹽水中，徹底消毒會(huì)陰部，放置導(dǎo)尿管，排空膀胱，灌注上述藥物，給予10 ml 生理鹽水沖洗，然后夾閉導(dǎo)尿管，協(xié)助患者分別采取俯臥位、右側(cè)臥位、左側(cè)臥位、仰臥位各15 min，膀胱中的藥物至少要保留1 h，然后排空膀胱，拔除導(dǎo)尿管，每隔30 天灌注化療1 次，共灌注化療4 次。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①治療4周后，依據(jù)《中國(guó)非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌治療與監(jiān)測(cè)循證臨床實(shí)踐指南（2018 簡(jiǎn)化版）》[6]評(píng)估兩組患者的臨床療效：完全緩解（complete response，CR），腫瘤病灶無(wú)殘留、無(wú)轉(zhuǎn)移，尿脫落細(xì)胞學(xué)檢查陰性；部分緩解（partial response，PR），腫瘤病灶消失≥50%，無(wú)轉(zhuǎn)移；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），病灶體積變化不明顯；疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），病灶體積增大或出現(xiàn)轉(zhuǎn)移?？傆行?（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②抽取兩組患者5 ml 空腹靜脈血，3200 r/min 離心10 min，離心半徑10 cm，分離上層血清，-70 ℃保存待檢，采用雙抗夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平，包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、細(xì)胞角質(zhì)蛋白19 片段抗原21-1（cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）、膀胱癌特異性核基質(zhì)蛋白-1（bladder cancer specific nuclear matrix protein-1，BLCA-1）。③比較兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括泌尿系感染、尿道狹窄、血尿、尿痛。④采用電話、微信及上門(mén)訪視等方式對(duì)兩組患者進(jìn)行為期1年的隨訪，隨訪時(shí)間截至2022年1月，記錄兩組患者的復(fù)發(fā)情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0 軟件對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；以P﹤0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

觀察組患者的臨床總有效率為91.67%（55/60），明顯高于對(duì)照組患者的63.33%（38/60），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=13.811，P﹤0.01）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[n（%）]*

2.2 血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較

治療前，兩組患者VEGF、CYFRA21-1、IGF-1、BLCA-1 水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）。治療后，兩組患者血清VEGF、CYFRA21-1、IGF-1、BLCA-1 水平均低于本組治療前，且觀察組患者血清VEGF、CYFRA21-1、IGF-1、BLCA-1 水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較

2.3 復(fù)發(fā)情況的比較

隨訪1年，觀察組患者的復(fù)發(fā)率為1.67%（1/60），明顯低于對(duì)照組患者的16.67%（10/60），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=8.107，P=0.004）。

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

觀察組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率為13.33%（8/60），與對(duì)照組患者的8.33%（5/60）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）。（表3）

3 討論

目前，臨床普遍認(rèn)為膀胱癌的發(fā)生與家族遺傳、醫(yī)學(xué)治療、職業(yè)暴露、吸煙等密切相關(guān)[7]。研究顯示，男性膀胱癌的發(fā)生率為女性的4 倍，多見(jiàn)于老年人群[8]。NMIBC 是一種常見(jiàn)的膀胱癌類(lèi)型，具體表現(xiàn)為尿痛、尿急、尿頻、排尿不暢、無(wú)痛性血尿等，隨著病情發(fā)展，患者會(huì)發(fā)生腸道不良反應(yīng)、膀胱穿孔、排尿異常等并發(fā)癥，嚴(yán)重威脅患者的生命安全[9-10]。TURBT 是臨床治療NMIBC 的主要手段，雖然可延長(zhǎng)患者的生存期，但將近50%的患者會(huì)在1年內(nèi)復(fù)發(fā)，患者往往需要接受二次手術(shù)治療，嚴(yán)重影響患者的身心健康[11-12]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的臨床總有效率為91.67%，高于對(duì)照組患者的63.33%；觀察組患者的復(fù)發(fā)率為1.67%，明顯低于對(duì)照組患者的16.67%。表明TURBT 術(shù)后即刻給予吉西他濱灌注化療可有效提高腫瘤清除率，降低復(fù)發(fā)率。這可能是因?yàn)榧魉麨I屬于胞嘧啶核苷衍生物，可有效阻斷細(xì)胞周期，在進(jìn)入細(xì)胞后可以快速整合DNA、RNA，殺傷合成DNA 的S 期細(xì)胞，可有效阻斷細(xì)胞從G1期進(jìn)入S 期[13]；此外，吉西他濱還具有機(jī)制獨(dú)立、抗腫瘤譜廣、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)[14]。在TURBT 的基礎(chǔ)上給予吉西他濱灌注化療，可明顯改變細(xì)胞內(nèi)代謝情況，損傷腫瘤細(xì)胞DNA，促使腫瘤細(xì)胞更快凋亡。灌注化療是在直接殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，增強(qiáng)化療藥物的抗腫瘤能力，與循環(huán)灌注的沖刷治療配合，可以最大限度地減少殘余腫瘤細(xì)胞數(shù)量[15-16]。在強(qiáng)永春和李佳[17]的研究中，接受TURBT+吉西他濱灌注化療的觀察組患者的總有效率為97.56%，高于接受TURBT+吡柔比星灌注化療的對(duì)照組的84.09%，與本研究結(jié)果接近，表明TURBT 術(shù)后即刻給予吉西他濱灌注化療可有效提高NMIBC 的臨床總有效率。

VEGF 屬于促血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，發(fā)揮誘導(dǎo)新生血管生成的作用，血清VEGF 水平與NMIBC 患者疾病嚴(yán)重程度、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移情況均呈正相關(guān)[18]。CYFRA21-1 在健康人體中含量較低，上皮細(xì)胞癌變后，蛋白酶降解細(xì)胞角蛋白的速度會(huì)加快，導(dǎo)致血液中CYFRA21-1 水平升高。IGF-1 參與了細(xì)胞分化、增殖等過(guò)程，隨著惡性腫瘤的進(jìn)展，血清IGF-1 水平會(huì)逐漸升高。BLCA-1 水平可以反映膀胱癌細(xì)胞的活躍程度。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組患者血清VEGF、CYFRA21-1、IGF-1、BLCA-1 水平均低于對(duì)照組。表明TURBT 術(shù)后即刻給予吉西他濱灌注化療可有效降低NMIBC 患者腫瘤標(biāo)志物水平。這可能是因?yàn)?，吉西他濱的分子量低于吡柔比星、絲裂霉素等常用化療藥物，約299 Da，使吉西他濱更容易穿透膀胱黏膜[19]。此外，吉西他濱的脂溶性較強(qiáng)，可以更好地滲透到腫瘤細(xì)胞中，提高腫瘤細(xì)胞中吉西他濱的藥物濃度，增強(qiáng)殺滅腫瘤細(xì)胞的能力，從而降低血清腫瘤標(biāo)志物水平[20]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率為13.33%，與對(duì)照組患者的8.33%比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）。表明在TURBT 術(shù)后即刻給予吉西他濱灌注化療不會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，安全性相對(duì)較高，患者耐受性良好。

綜上所述，NMIBC患者TURBT術(shù)后即刻給予吉西他濱灌注化療，可有效延緩疾病進(jìn)展，延長(zhǎng)生存期，降低復(fù)發(fā)率和血清腫瘤標(biāo)志物水平，且安全性較高。