聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑在乳腺癌治療中的臨床研究進(jìn)展△

段秋華，胡莉鈞，戴李宸，于靜萍,2#

1南京醫(yī)科大學(xué)附屬常州第二人民醫(yī)院放療科，江蘇 常州 213003

2上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院放療科，上海 201203

女性乳腺癌已經(jīng)超過(guò)肺癌，成為全球發(fā)病率第一的惡性腫瘤[1]。近年來(lái)，采取針對(duì)乳腺癌分子分型的多模式治療策略顯著提高了患者的生存率和生活質(zhì)量，但對(duì)于乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility gene，BRCA）突變等難治性乳腺癌的療效仍具有局限性[2]。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly（ADP-ribose）polymerase，PARP]抑制劑作為靶向DNA 損傷的新型抗腫瘤藥物，通過(guò)與煙酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化態(tài)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合PARP 的活性位點(diǎn)，不僅抑制PARP 活性，還參與PARP1-DNA 捕獲，并憑借與BRCA突變?cè)贒NA 損傷修復(fù)途徑中的合成致死作用，為攜帶BRCA突變的乳腺癌患者提供了新的治療方向[3]。2018年P(guān)ARP 抑制劑奧拉帕尼（olaparib）、他拉唑帕尼（talazoparib）被美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)用于BRCA胚系突變（germline BRCA mutation，gBRCAm）的晚期乳腺癌患者。而后研究者們不斷擴(kuò)大PARP 抑制劑的適用范圍，試圖將其應(yīng)用于早期乳腺癌患者以及同源重組修復(fù)（homologous recombination repair，HRR）突變甚至無(wú)突變的乳腺癌患者。另一方面，隨著臨床PARP 抑制劑的廣泛應(yīng)用，耐藥問(wèn)題逐漸凸顯，學(xué)者們?cè)噲D采用PARP 抑制劑聯(lián)合治療方案來(lái)解決這一難題，陸續(xù)開(kāi)展了多個(gè)臨床試驗(yàn)并獲得了階段性的研究成果。本文綜述PARP抑制劑在乳腺癌治療中的臨床研究進(jìn)展及亟待解決的問(wèn)題。

1 PARP 抑制劑單藥治療乳腺癌的臨床研究進(jìn)展

1.1 PARP 抑制劑單藥治療晚期乳腺癌

OlympiAD 研究是一項(xiàng)Ⅲ期多中心、隨機(jī)對(duì)照的臨床研究，主要針對(duì)攜帶gBRCAm和人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陰性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌（metastatic breast cancer，mBC）患者。該研究旨在比較PARP 抑制劑olaparib 單藥治療與化療的療效和安全性[4]。結(jié)果表明，olaparib 組患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期（median progression-free survival，mPFS）較化療組顯著延長(zhǎng)（7.0 個(gè)月vs4.2 個(gè)月，P﹤0.01），客觀緩解率（objective response rate，ORR）也明顯提高（59.9%vs28.8%），并且olaparib 組具有更低的3～4 級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率（36.6%vs50.5%）。這一研究結(jié)果為晚期乳腺癌患者找到了一種新型低毒的治療藥物。由此，olaparib 于2018年1月被FDA 批準(zhǔn)用于攜帶gBRCAm、HER2 陰性mBC 患者的治療。2019年更新的數(shù)據(jù)顯示，試驗(yàn)組和對(duì)照組的中位總生存期（median overall survival，mOS）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（19.3 個(gè)月vs17.1 個(gè)月，P=0.513），但在亞組分析中發(fā)現(xiàn)，既往未接受過(guò)化療的mBC患者的mOS對(duì)比接受過(guò)化療的患者延長(zhǎng)7.9個(gè)月（P=0.020）[5]。

EMBRACA 研究與OlympiAD 研究設(shè)計(jì)類似，該研究將攜帶gBRCAm、HER2 陰性的局部晚期乳腺癌或mBC 患者以2∶1 的比例分配到talazoparib組和化療組[6]。結(jié)果表明，talazoparib 組患者的mPFS 較化療組明顯延長(zhǎng)（8.6 個(gè)月vs5.6 個(gè)月，P﹤0.01），ORR 也顯著提高（62.6%vs27.2%，P﹤0.01）；不良反應(yīng)結(jié)果顯示，接受talazoparib 治療的患者更易發(fā)生血液學(xué)3～4 級(jí)不良事件（55%vs38%），關(guān)于非血液學(xué)3～4 級(jí)不良事件發(fā)生率，talazoparib 組比化療組略低（32%vs38%）；總體而言，talazoparib 的安全性在可控范圍內(nèi)?；谏鲜鼋Y(jié)果，talazoparib 成為第二個(gè)被FDA 批準(zhǔn)用于攜帶gBRCAm、HER2 陰性晚期乳腺癌或mBC 患者的PARP抑制劑。2020年更新的OS數(shù)據(jù)顯示，與化療（19.5個(gè)月）相比，talazoparib治療并沒(méi)有顯著改善患者的mOS（19.3個(gè)月，P=0.17），但安全性良好[7]。

上述結(jié)果表明，PARP 抑制劑單藥治療未明顯延長(zhǎng)患者遠(yuǎn)期OS，可能是因?yàn)镻ARP 抑制劑和相關(guān)化療藥物之間具有共同的耐藥機(jī)制所致。除此之外，其余數(shù)據(jù)均支持PARP 抑制劑單藥治療為BRCA突變的晚期乳腺癌患者帶來(lái)了臨床獲益，且PARP 抑制劑越早使用，患者獲益越大。

1.2 PARP 抑制劑單藥治療早期乳腺癌

隨著PARP 抑制劑在BRCA突變晚期乳腺癌患者中獲得廣泛認(rèn)可，近年來(lái)研究者們?cè)噲D將PARP抑制劑應(yīng)用于早期乳腺癌患者。OlympiA 研究是一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床研究，該研究將攜帶gBRCAm、HER2 陰性的高危早期乳腺癌患者按1∶1 的比例隨機(jī)接受olaparib 或安慰劑治療1年，入組前患者已接受過(guò)局部治療和（新）輔助化療。結(jié)果表明，olaparib 組患者3年無(wú)浸潤(rùn)性疾病生存（invasive disease-free survival，iDFS）率顯著高于安慰劑組（85.9%vs77.1%，P﹤0.01），3年無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存（distant disease-free survival，DDFS）率也顯著提升（87.5%vs80.4%，P﹤0.01）[8]；隨訪3.5年，olaparib 組患者OS 較安慰劑組顯著延長(zhǎng)（P=0.009），達(dá)到預(yù)設(shè)的統(tǒng)計(jì)學(xué)臨界值；隨訪至第4年，olaparib 組和安慰劑組患者的OS 率分別達(dá)到89.8%和86.4%[9]。故2022年3月FDA 批準(zhǔn)olaparib用于既往接受過(guò)（新）輔助化療且攜帶gBRCAm、HER2 陰性的高危早期乳腺癌患者。此外，Litton等[10]評(píng)估了talazoparib 單藥新輔助治療對(duì)攜帶gBRCAm、可切除乳腺癌患者的效果，其中20 例患者接受talazoparib 新輔助治療6 個(gè)月后進(jìn)行根治性手術(shù)，術(shù)后依據(jù)醫(yī)師的判斷接受相應(yīng)的輔助治療，主要終點(diǎn)是殘留腫瘤負(fù)荷（residual cancer burden，RCB），結(jié)果顯示，在可評(píng)估患者（n=19）中，患者的病理學(xué)完全緩解（pathological complete response，pCR）率/RCB-0 達(dá)到53% ，RCB-0/Ⅰ為63% 。Spring 等[11]評(píng)估了尼拉帕尼（niraparib）新輔助治療在HER2 陰性、攜帶gBRCAm可切除乳腺癌患者中的抗腫瘤活性和安全性，結(jié)果顯示，在接受niraparib新輔助治療2 個(gè)周期后，患者通過(guò)MRI 評(píng)估腫瘤緩解率達(dá)到90.5%，38%的患者在接受niraparib 新輔助治療后獲得pCR，整個(gè)過(guò)程沒(méi)有患者因不良事件停止治療。

上述結(jié)果表明，PARP 抑制劑在攜帶gBRCAm的早期乳腺癌患者治療中呈現(xiàn)出良好的臨床獲益，有望開(kāi)創(chuàng)早期乳腺癌患者治療的新格局。

綜上所述，PARP 抑制劑單藥在晚期或者早期乳腺癌患者臨床治療中均顯示出令人滿意的臨床療效，這是PARP 抑制劑從晚期挽救治療向早期輔助治療的臨床跨越，未來(lái)期待更高級(jí)別的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步進(jìn)行驗(yàn)證。

2 PARP 抑制劑聯(lián)合治療乳腺癌的臨床研究進(jìn)展

PARP 抑制劑單藥治療乳腺癌已取得顯著的臨床效果，但在臨床應(yīng)用中常常會(huì)出現(xiàn)PARP 抑制劑耐藥，影響患者的預(yù)后。為解決這一難題，學(xué)者們?cè)噲D將PARP 抑制劑與其他治療手段聯(lián)合起來(lái)，一方面可延緩耐藥性、降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，另一方面也希望擴(kuò)大PARP 抑制劑的臨床應(yīng)用范圍，使更多人群獲益。

2.1 PARP 抑制劑聯(lián)合化療

化療藥物的作用機(jī)制是導(dǎo)致細(xì)胞DNA損傷，這一點(diǎn)與PARP 抑制劑抑制DNA 損傷修復(fù)不謀而合。因此，二者的組合也是近年來(lái)研究探討的熱點(diǎn)。

Diéras 等[12]開(kāi)展了一項(xiàng)前瞻性、雙盲、多中心的Ⅲ期臨床研究（BROCADE3），該研究將攜帶gBRCAm、HER2 陰性的晚期乳腺癌患者隨機(jī)分配（2∶1）到維利帕尼（veliparib）組（卡鉑+紫杉醇+veliparib）和對(duì)照組（卡鉑+紫杉醇+安慰劑）?？紤]到二者可累積疊加不良反應(yīng)，veliparib 以120 mg（每天2 次）進(jìn)行間斷給藥，并在雙藥化療方案停止后繼續(xù)使用veliparib 單藥/安慰劑維持治療。結(jié)果顯示，veliparib 組患者mPFS 較對(duì)照組顯著延長(zhǎng)（14.5個(gè)月vs12.6 個(gè)月，P=0.0016），mOS 分別為33.5 個(gè)月和28.2 個(gè)月，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.67）；進(jìn)一步亞組分析發(fā)現(xiàn)，如果患者在疾病進(jìn)展前停用該化療方案并繼續(xù)接受veliparib 單藥/安慰劑治療直至疾病進(jìn)展，則接受veliparib 單藥治療的患者mPFS 顯著長(zhǎng)于對(duì)照組（25.0 個(gè)月vs14.6 個(gè)月，P﹤0.01）[13]。但由于該研究是BROCADE3 研究的事后探索，后續(xù)藥物維持治療的時(shí)機(jī)、決定等均受到先前聯(lián)合治療階段各方面因素影響，且接受亞組分析的患者并不代表隨機(jī)樣本，因此目前的結(jié)果只能說(shuō)明患者在接受veliparib+卡鉑+紫杉醇治療幾個(gè)周期后，使用veliparib 單藥維持治療可能有助于觀察到具有臨床意義的PFS 改善，對(duì)于進(jìn)一步猜想需要進(jìn)行更加嚴(yán)格的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)才能加以證明。

BrighTNess 研究是一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床研究，該研究將PARP 抑制劑聯(lián)合化療應(yīng)用于乳腺癌新輔助治療中，即把臨床分期為Ⅱ～Ⅲ期的三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）患者隨機(jī)分配（2∶1∶1）到三藥聯(lián)合組（紫杉醇+卡鉑+veliparib）、紫杉醇+卡鉑組（紫杉醇+卡鉑+veliparib 安慰劑）以及紫杉醇組（紫杉醇+卡鉑安慰劑+veliparib 安慰劑）。其中veliparib 以50 mg（每天2 次）低劑量給藥，所有患者每2～3 周接受1次多柔比星+環(huán)磷酰胺（AC）方案的新輔助化療，共4 個(gè)周期。結(jié)果表明，三藥聯(lián)合組患者的pCR 率顯著高于紫杉醇組（53%vs31%，P﹤0.01），但與紫杉醇+卡鉑組相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（53%vs58%，P=0.36）[14]。在最新4年隨訪數(shù)據(jù)中該結(jié)果得到了延續(xù)，三藥聯(lián)合組患者無(wú)事件生存期（eventfree survival，EFS）與紫杉醇組相比顯著改善（P=0.02），但與紫杉醇+卡鉑組相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.62）[15]。上述結(jié)果肯定了卡鉑加入新輔助化療方案為T(mén)NBC 患者帶來(lái)的pCR 和EFS 的雙重獲益，同時(shí)否定了veliparib 對(duì)患者pCR 率的貢獻(xiàn)，認(rèn)為在紫杉醇中添加卡鉑和veliparib 后患者pCR的改善在于卡鉑，而非veliparib。

綜上所述，PARP 抑制劑聯(lián)合鉑類化療后繼續(xù)單藥維持治療在攜帶gBRCAm的晚期乳腺癌患者中具有一定療效，但其聯(lián)合鉑類化療在早期乳腺癌新輔助治療方面的協(xié)同效應(yīng)仍有待商榷。基于上述兩個(gè)臨床研究veliparib 給藥劑量不同，提出疑問(wèn)，TNBC 的新輔助治療是否可以在更高劑量的veliparib 中獲益？未來(lái)希望有相關(guān)臨床試驗(yàn)?zāi)芙獯疬@一問(wèn)題。

2.2 PARP 抑制劑聯(lián)合放療

放療的作用靶點(diǎn)為DNA 分子，其可導(dǎo)致DNA單鏈及部分雙鏈斷裂，進(jìn)而負(fù)反饋激活DNA 損傷修復(fù)通路。PARP 是DNA 損傷的感受器，一旦DNA 發(fā)生損傷，PARP 便可識(shí)別并修復(fù)損傷的DNA。故有學(xué)者提出，抑制DNA 損傷修復(fù)通路中的PARP 蛋白可增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)放療的敏感性[16]。近年來(lái)，多項(xiàng)臨床前研究也證實(shí)了這一觀點(diǎn)。Feng 等[17]證實(shí)，veliparib 對(duì)多種乳腺癌細(xì)胞具有增強(qiáng)放射敏感性的作用，且認(rèn)為其放射增敏程度與BRCA突變狀態(tài)無(wú)關(guān)。究其深層次原因，Keung等[18]認(rèn)為這主要與乳腺癌細(xì)胞對(duì)PARP 抑制劑的反應(yīng)程度有關(guān)，其結(jié)果表明，PARP 抑制劑的抑制活性不僅限于BRCA突變的乳腺癌細(xì)胞系，對(duì)沒(méi)有BRCA突變的TNBC 等細(xì)胞系同樣有效。一項(xiàng)關(guān)于olaparib 聯(lián)合放療治療TNBC 的RADIOPARPⅠ期試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)了這種聯(lián)合治療模式的不良反應(yīng)可耐受[19]。此外，其他幾項(xiàng)PARP 抑制劑聯(lián)合放療治療乳腺癌的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，如Michmerhuizen 等[20]首先在臨床前研究發(fā)現(xiàn)PARP 抑制劑對(duì)炎性乳腺癌（inflammatory breast cancer，IBC）細(xì)胞具有明顯的放療增敏作用，可顯著延長(zhǎng)小鼠體內(nèi)腫瘤倍增時(shí)間，且毒性有限；隨即又開(kāi)展了一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT03598257），旨在觀察383 例IBC 患者采用放療聯(lián)合olaparib 輔助治療與單純放療之間療效的差異，期待該項(xiàng)研究的結(jié)果。

綜上所述，PARP 抑制劑聯(lián)合放療在乳腺癌中的應(yīng)用處于起步階段，Ⅰ期臨床試驗(yàn)提示這種聯(lián)合治療模式不良反應(yīng)可耐受，未來(lái)期待這些臨床研究有好的結(jié)果，能提高局部控制率，進(jìn)一步優(yōu)化乳腺癌輔助治療的模式。

2.3 PARP 抑制劑聯(lián)合免疫治療

有研究表明，PARP 抑制劑可能通過(guò)誘導(dǎo)DNA損傷、激活抗原呈遞細(xì)胞、介導(dǎo)環(huán)狀GMP-AMP 合成酶/干擾素基因刺激因子（cyclic GMP-AMP synthase/stimulator of interferon gene，cGAS/STING）通路招募更多的T 淋巴細(xì)胞，并通過(guò)促進(jìn)程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）表達(dá)上調(diào)等多種方式與免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）協(xié)同發(fā)揮抗腫瘤免疫效應(yīng)[21-22]。Jiao 等[23]發(fā)現(xiàn)，PARP 抑制劑可以通過(guò)使糖原合成酶激酶3β（glycogen synthase kinase 3β，GSK3β）失活反過(guò)來(lái)增強(qiáng)其介導(dǎo)的PD-L1 上調(diào)。Wang 等[24]證實(shí)，PARP 抑制劑可通過(guò)增加Ⅰ型（α）和Ⅱ型（γ）干擾素的活性，增強(qiáng)腫瘤中CD4+細(xì)胞和CD8+細(xì)胞的浸潤(rùn)性。這些觀點(diǎn)均為支持PARP 抑制劑和ICI 聯(lián)合治療乳腺癌提供了有利的實(shí)驗(yàn)證據(jù)。

目前，多項(xiàng)關(guān)于PARP 抑制劑聯(lián)合ICI 的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。TOPACIO 是一項(xiàng)多中心、單臂的Ⅱ期臨床研究，旨在評(píng)估niraparib 聯(lián)合帕博利珠單抗治療轉(zhuǎn)移性TNBC 患者的療效[25]，結(jié)果表明，疾病控制率（disease control rate，DCR）達(dá)到49%，在亞組分析中發(fā)現(xiàn)，BRCA突變患者比BRCA野生型患者有更高的ORR、DCR（47%vs11%，80%vs33%）和更長(zhǎng)的mPFS（8.3 個(gè)月vs2.1 個(gè)月）。MEDIOLA 是一項(xiàng)評(píng)估olaparib 與德瓦魯單抗治療多瘤種療效的多中心、Ⅰ/Ⅱ期臨床研究，其中一個(gè)隊(duì)列評(píng)估了聯(lián)合療法用于攜帶gBRCAm的mBC 患者的療效，結(jié)果顯示，患者12 周和28 周的DCR 分別為80.0%和50.0%，12 周的ORR 為63.3%，mPFS為8.2 個(gè)月（95%CI：4.6～11.8），mOS 為21.5 個(gè)月（95%CI：16.2～25.7）[26]。上述兩個(gè)研究表明，PARP抑制劑聯(lián)合免疫療法治療晚期乳腺癌顯示出較好的臨床療效，DCR 比預(yù)期的要高。

除了在晚期乳腺癌中的應(yīng)用，研究者們也嘗試將聯(lián)合療法用于乳腺癌新輔助治療中。I-SPY2 是一項(xiàng)多臂、隨機(jī)的臨床研究，其中一組評(píng)估了在標(biāo)準(zhǔn)新輔助化療（紫杉醇）中加入olaparib 和德瓦魯單抗對(duì)Ⅱ～Ⅲ期乳腺癌患者的療效。所有患者完成手術(shù)后進(jìn)行療效評(píng)估，最終結(jié)果表明，在標(biāo)準(zhǔn)新輔助化療中加入olaparib 和德瓦魯單抗可顯著改善所有HER2 陰性乳腺癌患者的pCR，其pCR 率從20%提高到37%；進(jìn)一步亞組分析，在激素受體陽(yáng)性/HER2 陰性乳腺癌患者中pCR 率從14%提高到28%，在TNBC 患者中pCR 率從27%提高到47%，即使在未達(dá)到pCR 的患者中，該組合也減少了患者的RCB[27]。但是由于該試驗(yàn)是將olaparib 和德瓦魯單抗作為一個(gè)整體來(lái)觀察其帶來(lái)的治療效果，所以并不清楚二者在其中分別所占比重大小。不過(guò)，隨著近年來(lái)ICI 成功打開(kāi)腫瘤治療的大門(mén)，PARP 抑制劑聯(lián)合ICI 的臨床試驗(yàn)逐漸增多，相信在不久的未來(lái)，該組合會(huì)給乳腺癌患者的治療帶來(lái)新的生機(jī)。

2.4 PARP 抑制劑聯(lián)合靶向治療

據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，大約有450 種蛋白質(zhì)參與DNA損傷修復(fù)通路，其中包括PARP、共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張突變基因（ataxia telangiectasia-mutated gene，ATM）、細(xì)胞周期檢查點(diǎn)激酶1（checkpoint kinase 1，CHK1）、RAD51 同源物重組蛋白（recombinant RAD51 homolog，RAD51）等，這些蛋白質(zhì)都在DNA 損傷修復(fù)過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。一旦發(fā)生突變，可以產(chǎn)生與攜帶gBRCAm一樣的某些共同表型及特征，因此被統(tǒng)稱為“BRCAness”[28]。這些攜帶BRCAness 表型的腫瘤可以像BRCA突變一樣在一定程度上增加PARP 抑制劑的敏感性，從而起到協(xié)同殺傷作用。此外，有學(xué)者還提出PARP 抑制劑與靶向藥物的其他幾種組合，如與細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4/6（cyclin-dependent kinase 4/6，CDK4/6）抑制劑、BET 抑制劑、蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又稱AKT）抑制劑、熱休克蛋白90（heat shock protein 90，HSP90）抑制劑等組合。Yap 等[29]評(píng)估了olaparib 聯(lián)合AZD5363（AKT 抑制劑）對(duì)64例晚期實(shí)體瘤患者的抗腫瘤活性和安全性，其中包括18 例晚期乳腺癌患者。結(jié)果表明，在18 例晚期乳腺癌患者中，8 例（44%）患者有臨床獲益。進(jìn)一步亞組分析，在7 例轉(zhuǎn)移性晚期乳腺癌患者中，5例（71.4%）患者有臨床獲益。接著研究者分別進(jìn)行了兩種劑量遞增試驗(yàn)，一種是olaparib 300 mg（每天2 次）與AZD5363 從320、400、480 mg（每天2次）依次劑量遞增，另一種是olaparib 300 mg（每天2 次）與AZD5363 從480、560、640 mg（每天2 次）依次劑量遞增。結(jié)果顯示，在兩種劑量方案中患者的耐受性均顯示良好。盡管該研究樣本量不大，但最終結(jié)果支持olaparib 和AZD5363 聯(lián)合的治療方案。

目前，PARP抑制劑聯(lián)合靶向治療的臨床試驗(yàn)仍處于初始階段，值得在臨床試驗(yàn)中進(jìn)一步探索，未來(lái)期待該組合可以為乳腺癌患者帶來(lái)新的治療方案。

3 小結(jié)與展望

盡管PARP 抑制劑在乳腺癌患者的治療中具有不錯(cuò)的應(yīng)用前景，但其耐藥問(wèn)題十分棘手。目前認(rèn)為，HRR 功能的恢復(fù)是導(dǎo)致PARP 抑制劑耐藥的主要機(jī)制。它可以通過(guò)誘導(dǎo)DNA 末端切除以及核蛋白絲、D 環(huán)的形成恢復(fù)同源重組通路，導(dǎo)致PARP 抑制劑耐藥的發(fā)生。還有人提出關(guān)于PARP抑制劑耐藥的其他機(jī)制，包括BRCA1/2二次逆轉(zhuǎn)突變使得基因重新恢復(fù)開(kāi)放性閱讀框，進(jìn)而導(dǎo)致HRR 功能恢復(fù)；穩(wěn)定的DNA 復(fù)制叉通過(guò)保護(hù)新生DNA 鏈免受降解從而導(dǎo)致細(xì)胞對(duì)PARP 抑制劑產(chǎn)生抗性；P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）的過(guò)度表達(dá)、ADP 核糖基化的恢復(fù)等[30-31]。因此，為克服PARP 抑制劑的耐藥性，越來(lái)越多的學(xué)者開(kāi)始探索PARP 抑制劑聯(lián)合療法給耐藥患者帶來(lái)的臨床獲益。目前幾種常見(jiàn)聯(lián)合治療的基本情況已經(jīng)在前文逐一概述，其中部分臨床試驗(yàn)已經(jīng)取得可喜的結(jié)果，但仍有很多問(wèn)題亟待深入探究。例如：如何特異性篩選對(duì)PARP 抑制劑敏感的人群進(jìn)而實(shí)現(xiàn)患者分層？如何基于PARP 抑制劑耐藥機(jī)制找到延緩或防止藥物耐藥出現(xiàn)的解決辦法？如何優(yōu)化聯(lián)合治療模式？相信解決好上述問(wèn)題，PARP 抑制劑一定會(huì)給乳腺癌患者帶來(lái)更大的獲益。