阿法骨化醇對輕中度冠狀動脈鈣化穩(wěn)定型心絞痛病人預(yù)后的影響

劉 濤,柳 梅,孫 靜,康美麗,石麗媛,馮長明,蔣曉威

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病簡稱冠心病(CHD),是目前全球最重要的死亡原因之一,穩(wěn)定型心絞痛(SAP)是一種常見的冠心病類型,是因勞累引發(fā)的心肌缺血病人胸部及附近部位感覺不適,可伴有心功能障礙,但并無心肌壞死[1]。冠狀動脈鈣化是冠心病的重要表現(xiàn),研究表明,冠狀動脈鈣化積分(CACS)可預(yù)測冠心病事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),與冠狀動脈病變的嚴(yán)重程度密切相關(guān),鈣化程度越重,動脈粥樣硬化越嚴(yán)重、冠狀動脈介入治療難度越大、預(yù)后越差[2-3]。目前,冠狀動脈鈣化的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確,血管鈣化為心血管疾病臨床治療的瓶頸。研究表明,冠狀動脈鈣化與甲狀旁腺激素(PTH)升高密切相關(guān),阿法骨化醇可增加小腸和腎小管對鈣的重吸收,抑制PTH增生,減少甲狀旁腺素的合成與分泌,理論上逆轉(zhuǎn)鈣離子轉(zhuǎn)移,減緩甚至逆轉(zhuǎn)鈣在動脈內(nèi)膜血管壁的沉積,從而延緩逆轉(zhuǎn)冠狀動脈鈣化,且阿法骨化醇無心臟病應(yīng)用禁忌證[4]。本研究探討在標(biāo)準(zhǔn)心絞痛藥物治療基礎(chǔ)上加用阿法骨化醇對輕中度冠狀動脈鈣化的穩(wěn)定型心絞痛病人鈣化積分的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2019年6月—2020年6月于我院門診就診的行冠狀動脈CT血管成像(CTA)檢查的冠狀動脈鈣化積分11～400分的穩(wěn)定型心絞痛病人208例作為研究對象,并按入組順序隨機(jī)分為對照組(102例)和觀察組(106例)。對照組,男62例,女40例;年齡53～75(63.21±6.53)歲;心率55～74(64.23±3.36)次/min;2型糖尿病32例,原發(fā)性高血壓57例,高脂血癥49例,吸煙史19例,未絕經(jīng)女性3例;CACS 11～100分32例,CACS 101～400分70例。觀察組,男64例,女42例;年齡52～73(63.23±6.11)歲;心率52～74(64.72±4.62)次/min;2型糖尿病29例,高血壓53例,高脂血癥51例,吸煙史22例,未絕經(jīng)女性1例;CACS 11～100分34例,CACS 101～400分72例。兩組一般資料比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.5)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn),所有病人及家屬均知情并簽署知情同意書。

1.2 診斷、納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 穩(wěn)定型心絞痛診斷標(biāo)準(zhǔn) 癥狀以胸痛為主,常由體力勞動或情緒激動所誘發(fā),一般持續(xù)數(shù)分鐘至十余分鐘,在停止活動之后可以逐漸緩解,含服硝酸甘油也可以加速緩解;既往冠狀動脈造影或冠狀動脈CTA提示至少有一支冠狀動脈動脈狹窄≥50%;3個(gè)月內(nèi)胸痛發(fā)作誘因、癥狀、持續(xù)時(shí)間等無加重表現(xiàn)[5-6]。

1.2.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):①年齡50～75歲;②符合穩(wěn)定型心絞痛的診斷標(biāo)準(zhǔn);③無認(rèn)知障礙、依從性良好;④臨床預(yù)期壽命>1年。排除標(biāo)準(zhǔn):①無法進(jìn)行CT掃描[伴有嚴(yán)重肝、腎功能損害者,天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)≥3倍正常值,估算腎小球?yàn)V過率(eGFR)≤30 mL/min]、對碘造影劑過敏;②既往心肌梗死、心力衰竭、心肌病、心臟瓣膜病、先天性心臟病史、冠心病家族史者;③各種類型的心律失常病史;④預(yù)期壽命<1年。

1.3 治療方法 對照組給予穩(wěn)定型心絞痛標(biāo)準(zhǔn)藥物治療:阿司匹林(拜耳公司)100 mg,每日1次;阿托伐他汀(輝瑞制藥)20 mg,每日1次。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用阿法骨化醇片(重慶藥友制藥)0.5 μg,每日1次。其他高血壓、2型糖尿病等慢性病治療藥物維持原方案不變。服藥1年后隨訪。治療過程中若心絞痛癥狀控制不佳或發(fā)生心血管事件者則住院接受進(jìn)一步治療。

1.4 冠狀動脈CT檢查方法 檢查前簽署CT掃描知情同意書,專業(yè)人員講解注意事項(xiàng)并進(jìn)行呼吸訓(xùn)練。為保證檢查圖像的質(zhì)量,若檢查前病人心率>75次/min,則于掃描前至少30 min給予β受體阻滯劑。使用GE Lightspeed 128層螺旋CT(美國通用電氣公司)檢測冠狀動脈。掃描參數(shù):電流300～500 mA,球管電壓120 kV,層厚0.625 mm,旋轉(zhuǎn)速度0.35 s/r,螺距0.516∶1。檢查范圍:自氣管隆突水平至心臟膈面下2 cm。檢查結(jié)束后將圖像傳至AW 4.4工作站,評估左回旋支(LCX)、左前降支(LAD)、左主干(LM)、右冠狀動脈(RCA)及分支的鈣化程度(由兩位經(jīng)驗(yàn)豐富的CT室醫(yī)師進(jìn)行評估),將病人不同心動周期的相位窗進(jìn)行橫斷面重建,重建LM、LAD、LCX及RCA的圖像。

1.5 冠狀動脈鈣化積分計(jì)算方法 采用AW 4.3工作站對掃描圖像進(jìn)行后處理。使用Smartscore分析軟件應(yīng)用Agaston積分法獲得量化冠狀動脈鈣化積分。以鈣化面積>1 mm2,斑塊CT值>130 Hu為閾值,鈣化積分為固定系數(shù)(取決于最大像素密度)×鈣化面積。每個(gè)斷層圖像單獨(dú)分析,計(jì)分標(biāo)準(zhǔn):130～199 Hu計(jì)1分,200～299 Hu計(jì)2分,300～399 Hu計(jì)3分,≥400 Hu計(jì)4分;所有斷層鈣化分?jǐn)?shù)之和即為該血管鈣化總分。通過量化指標(biāo)評估冠狀動脈鈣化程度(0分為無鈣化,沒有粥樣硬化斑塊;1～100分為輕度鈣化,1～10分為極少的斑塊,11～100分為輕度的斑塊;101～400分為中度鈣化,中度的斑塊;>401分為重度鈣化,廣泛的斑塊)[7-9]。

1.6 觀察指標(biāo) 主要終點(diǎn)指標(biāo)為治療1年后主要心血管不良事件(MACE),包括心源性死亡、急性心肌梗死、腦卒中、血運(yùn)重建(冠狀動脈內(nèi)支架植入術(shù)、冠狀動脈內(nèi)球囊擴(kuò)張術(shù)、冠狀動脈旋磨術(shù)、冠狀動脈旁路移植術(shù))。次要終點(diǎn)指標(biāo)為治療1年后冠狀動脈鈣化積分(包括LM、LAD、LCX、RCA鈣化積分及冠狀動脈總鈣化積分)平均增長率的變化,冠狀動脈鈣化積分平均增長率=(入組1年后復(fù)查冠狀動脈鈣化積分-入組時(shí)冠狀動脈鈣化積分)/所屬分組入組例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 兩組MACE發(fā)生率比較 隨訪1年后,觀察組MACE總發(fā)生率明顯低于對照組,兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組MACE發(fā)生率比較 單位:例(%)

2.2 兩組各冠狀動脈鈣化積分及平均增長率比較 隨訪1年后,復(fù)查冠狀動脈CTA,觀察組冠狀動脈鈣化總積分,LAD、LCX、RCA鈣化積分平均增長率明顯低于對照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);詳見表2。

表2 兩組各冠狀動脈積分及冠狀動脈鈣化積分平均增長率比較

3 討 論

近年來,我國冠心病發(fā)病率、死亡率逐年上升,而穩(wěn)定型心絞痛是冠心病病人常見的類型之一,具有慢性遷延、依從性差的特點(diǎn)[10-11]。盡管冠狀動脈疾病在急性事件之間是“穩(wěn)定的”,但潛在的疾病狀態(tài)卻并不穩(wěn)定,其可能有很長的穩(wěn)定期,但也可能在任何時(shí)候變得不穩(wěn)定,一般由斑塊破裂或侵蝕引起的急性動脈粥樣硬化性血栓形成事件所致,這種疾病是慢性的、進(jìn)行性的[12]。冠心病主要由冠狀動脈粥樣硬化引起,而冠狀動脈鈣化程度與冠狀動脈粥樣硬化密切相關(guān),冠狀動脈鈣化是冠狀動脈粥樣硬化敏感且特異的標(biāo)志[13]。研究表明,冠狀動脈鈣化和粥樣硬化斑塊負(fù)荷密切相關(guān),冠狀動脈鈣化用來定量硬化負(fù)荷和預(yù)測未來心血管事件,其預(yù)測價(jià)值比一般的危險(xiǎn)因素高7倍[14]。目前,各研究及共識、指南中無有效延緩、治療冠狀動脈鈣化的藥物,僅在冠狀動脈介入治療時(shí)可采用冠狀動脈內(nèi)旋磨術(shù)緩解冠狀動脈鈣化病變,但此技術(shù)僅適用于重度鈣化病人,且對儀器、術(shù)者水平、團(tuán)隊(duì)協(xié)作等要求較高,治療費(fèi)較高[15]。

目前,冠狀動脈鈣化檢測方法分為有創(chuàng)和無創(chuàng)兩種,冠狀動脈造影檢查(CAG)、血管內(nèi)超聲成像(IVUS)和光學(xué)相干的斷層掃描(OCT)為有創(chuàng)檢查,電子束CT(EBCT)及CTA為無創(chuàng)檢查。近年來,隨著CTA技術(shù)的不斷進(jìn)步,因其具有掃描速度快、分辨率高等特點(diǎn),已廣泛被應(yīng)用于臨床[16]。按照Agaston積分法對冠狀動脈鈣化程度進(jìn)行量化評價(jià),是一種安全方便、經(jīng)濟(jì)快捷、重復(fù)性好的評估冠狀動脈鈣化的方法。

本研究通過1年的隨訪發(fā)現(xiàn),在輕中度冠狀動脈鈣化的穩(wěn)定型心絞痛病人標(biāo)準(zhǔn)藥物治療基礎(chǔ)上加用阿法骨化醇口服,可延緩病人冠狀動脈鈣化進(jìn)程,并降低遠(yuǎn)期MACE發(fā)生率。臨床研究顯示,冠狀動脈鈣化與PTH升高密切相關(guān),隨著年齡的增長,骨密度(BMD)逐漸下降,血清谷鈣素(BGP)水平逐漸下調(diào),PTH逐漸上升,發(fā)生鈣轉(zhuǎn)移現(xiàn)象,鈣從骨骼中大量釋放,隨體循環(huán)沉積在動脈內(nèi)膜血管壁上,引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷,導(dǎo)致血管壁粥樣硬化或鈣化,進(jìn)而發(fā)展為冠狀動脈粥樣硬化性心臟病,循環(huán)中的鈣可沉積在動脈壁內(nèi)膜中,造成血管粥樣硬化、鈣化,使血管順應(yīng)性下降,而阿法骨化醇可增加小腸和腎小管對鈣的重吸收,抑制甲狀旁腺增生,減少PTH的合成與分泌,理論上可逆轉(zhuǎn)骨轉(zhuǎn)移,減緩甚至逆轉(zhuǎn)鈣在動脈內(nèi)膜血管壁沉積,從而延緩逆轉(zhuǎn)冠狀動脈鈣化[17]。本研究結(jié)果顯示,冠狀動脈鈣化積分平均增長率最高的為LAD,最低的為LM,且兩組LM冠狀動脈鈣化積分平均增長率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,考慮可能與左主干本身的發(fā)病率、冠狀動脈血流速度、橫截面積、壓力有關(guān)。另外,關(guān)于阿法骨化醇的使用劑量(研究中使用說明書中最小劑量)是否與治療效果相關(guān)有待進(jìn)一步隨訪研究。

本研究樣本量小、隨訪時(shí)間短,尚需更大樣本量及更長時(shí)間的隨訪探討阿法骨化醇治療冠狀動脈鈣化病的臨床價(jià)值及對預(yù)后的影響。