阿法骨化醇對(duì)輕中度冠狀動(dòng)脈鈣化穩(wěn)定型心絞痛病人預(yù)后的影響

劉 濤,柳 梅,孫 靜,康美麗,石麗媛,馮長(zhǎng)明,蔣曉威

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病簡(jiǎn)稱冠心病(CHD),是目前全球最重要的死亡原因之一,穩(wěn)定型心絞痛(SAP)是一種常見的冠心病類型,是因勞累引發(fā)的心肌缺血病人胸部及附近部位感覺不適,可伴有心功能障礙,但并無心肌壞死[1]。冠狀動(dòng)脈鈣化是冠心病的重要表現(xiàn),研究表明,冠狀動(dòng)脈鈣化積分(CACS)可預(yù)測(cè)冠心病事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),與冠狀動(dòng)脈病變的嚴(yán)重程度密切相關(guān),鈣化程度越重,動(dòng)脈粥樣硬化越嚴(yán)重、冠狀動(dòng)脈介入治療難度越大、預(yù)后越差[2-3]。目前,冠狀動(dòng)脈鈣化的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確,血管鈣化為心血管疾病臨床治療的瓶頸。研究表明,冠狀動(dòng)脈鈣化與甲狀旁腺激素(PTH)升高密切相關(guān),阿法骨化醇可增加小腸和腎小管對(duì)鈣的重吸收,抑制PTH增生,減少甲狀旁腺素的合成與分泌,理論上逆轉(zhuǎn)鈣離子轉(zhuǎn)移,減緩甚至逆轉(zhuǎn)鈣在動(dòng)脈內(nèi)膜血管壁的沉積,從而延緩逆轉(zhuǎn)冠狀動(dòng)脈鈣化,且阿法骨化醇無心臟病應(yīng)用禁忌證[4]。本研究探討在標(biāo)準(zhǔn)心絞痛藥物治療基礎(chǔ)上加用阿法骨化醇對(duì)輕中度冠狀動(dòng)脈鈣化的穩(wěn)定型心絞痛病人鈣化積分的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2019年6月—2020年6月于我院門診就診的行冠狀動(dòng)脈CT血管成像(CTA)檢查的冠狀動(dòng)脈鈣化積分11～400分的穩(wěn)定型心絞痛病人208例作為研究對(duì)象,并按入組順序隨機(jī)分為對(duì)照組(102例)和觀察組(106例)。對(duì)照組,男62例,女40例;年齡53～75(63.21±6.53)歲;心率55～74(64.23±3.36)次/min;2型糖尿病32例,原發(fā)性高血壓57例,高脂血癥49例,吸煙史19例,未絕經(jīng)女性3例;CACS 11～100分32例,CACS 101～400分70例。觀察組,男64例,女42例;年齡52～73(63.23±6.11)歲;心率52～74(64.72±4.62)次/min;2型糖尿病29例,高血壓53例,高脂血癥51例,吸煙史22例,未絕經(jīng)女性1例;CACS 11～100分34例,CACS 101～400分72例。兩組一般資料比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.5)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn),所有病人及家屬均知情并簽署知情同意書。

1.2 診斷、納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 穩(wěn)定型心絞痛診斷標(biāo)準(zhǔn) 癥狀以胸痛為主,常由體力勞動(dòng)或情緒激動(dòng)所誘發(fā),一般持續(xù)數(shù)分鐘至十余分鐘,在停止活動(dòng)之后可以逐漸緩解,含服硝酸甘油也可以加速緩解;既往冠狀動(dòng)脈造影或冠狀動(dòng)脈CTA提示至少有一支冠狀動(dòng)脈動(dòng)脈狹窄≥50%;3個(gè)月內(nèi)胸痛發(fā)作誘因、癥狀、持續(xù)時(shí)間等無加重表現(xiàn)[5-6]。

1.2.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):①年齡50～75歲;②符合穩(wěn)定型心絞痛的診斷標(biāo)準(zhǔn);③無認(rèn)知障礙、依從性良好;④臨床預(yù)期壽命>1年。排除標(biāo)準(zhǔn):①無法進(jìn)行CT掃描[伴有嚴(yán)重肝、腎功能損害者,天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)≥3倍正常值,估算腎小球?yàn)V過率(eGFR)≤30 mL/min]、對(duì)碘造影劑過敏;②既往心肌梗死、心力衰竭、心肌病、心臟瓣膜病、先天性心臟病史、冠心病家族史者;③各種類型的心律失常病史;④預(yù)期壽命<1年。

1.3 治療方法 對(duì)照組給予穩(wěn)定型心絞痛標(biāo)準(zhǔn)藥物治療:阿司匹林(拜耳公司)100 mg,每日1次;阿托伐他汀(輝瑞制藥)20 mg,每日1次。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用阿法骨化醇片(重慶藥友制藥)0.5 μg,每日1次。其他高血壓、2型糖尿病等慢性病治療藥物維持原方案不變。服藥1年后隨訪。治療過程中若心絞痛癥狀控制不佳或發(fā)生心血管事件者則住院接受進(jìn)一步治療。

1.4 冠狀動(dòng)脈CT檢查方法 檢查前簽署CT掃描知情同意書,專業(yè)人員講解注意事項(xiàng)并進(jìn)行呼吸訓(xùn)練。為保證檢查圖像的質(zhì)量,若檢查前病人心率>75次/min,則于掃描前至少30 min給予β受體阻滯劑。使用GE Lightspeed 128層螺旋CT(美國通用電氣公司)檢測(cè)冠狀動(dòng)脈。掃描參數(shù):電流300～500 mA,球管電壓120 kV,層厚0.625 mm,旋轉(zhuǎn)速度0.35 s/r,螺距0.516∶1。檢查范圍:自氣管隆突水平至心臟膈面下2 cm。檢查結(jié)束后將圖像傳至AW 4.4工作站,評(píng)估左回旋支(LCX)、左前降支(LAD)、左主干(LM)、右冠狀動(dòng)脈(RCA)及分支的鈣化程度(由兩位經(jīng)驗(yàn)豐富的CT室醫(yī)師進(jìn)行評(píng)估),將病人不同心動(dòng)周期的相位窗進(jìn)行橫斷面重建,重建LM、LAD、LCX及RCA的圖像。

1.5 冠狀動(dòng)脈鈣化積分計(jì)算方法 采用AW 4.3工作站對(duì)掃描圖像進(jìn)行后處理。使用Smartscore分析軟件應(yīng)用Agaston積分法獲得量化冠狀動(dòng)脈鈣化積分。以鈣化面積>1 mm2,斑塊CT值>130 Hu為閾值,鈣化積分為固定系數(shù)(取決于最大像素密度)×鈣化面積。每個(gè)斷層圖像單獨(dú)分析,計(jì)分標(biāo)準(zhǔn):130～199 Hu計(jì)1分,200～299 Hu計(jì)2分,300～399 Hu計(jì)3分,≥400 Hu計(jì)4分;所有斷層鈣化分?jǐn)?shù)之和即為該血管鈣化總分。通過量化指標(biāo)評(píng)估冠狀動(dòng)脈鈣化程度(0分為無鈣化,沒有粥樣硬化斑塊;1～100分為輕度鈣化,1～10分為極少的斑塊,11～100分為輕度的斑塊;101～400分為中度鈣化,中度的斑塊;>401分為重度鈣化,廣泛的斑塊)[7-9]。

1.6 觀察指標(biāo) 主要終點(diǎn)指標(biāo)為治療1年后主要心血管不良事件(MACE),包括心源性死亡、急性心肌梗死、腦卒中、血運(yùn)重建(冠狀動(dòng)脈內(nèi)支架植入術(shù)、冠狀動(dòng)脈內(nèi)球囊擴(kuò)張術(shù)、冠狀動(dòng)脈旋磨術(shù)、冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù))。次要終點(diǎn)指標(biāo)為治療1年后冠狀動(dòng)脈鈣化積分(包括LM、LAD、LCX、RCA鈣化積分及冠狀動(dòng)脈總鈣化積分)平均增長(zhǎng)率的變化,冠狀動(dòng)脈鈣化積分平均增長(zhǎng)率=(入組1年后復(fù)查冠狀動(dòng)脈鈣化積分-入組時(shí)冠狀動(dòng)脈鈣化積分)/所屬分組入組例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 兩組MACE發(fā)生率比較 隨訪1年后,觀察組MACE總發(fā)生率明顯低于對(duì)照組,兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組MACE發(fā)生率比較 單位:例(%)

2.2 兩組各冠狀動(dòng)脈鈣化積分及平均增長(zhǎng)率比較 隨訪1年后,復(fù)查冠狀動(dòng)脈CTA,觀察組冠狀動(dòng)脈鈣化總積分,LAD、LCX、RCA鈣化積分平均增長(zhǎng)率明顯低于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);詳見表2。

表2 兩組各冠狀動(dòng)脈積分及冠狀動(dòng)脈鈣化積分平均增長(zhǎng)率比較

3 討 論

近年來,我國冠心病發(fā)病率、死亡率逐年上升,而穩(wěn)定型心絞痛是冠心病病人常見的類型之一,具有慢性遷延、依從性差的特點(diǎn)[10-11]。盡管冠狀動(dòng)脈疾病在急性事件之間是“穩(wěn)定的”,但潛在的疾病狀態(tài)卻并不穩(wěn)定,其可能有很長(zhǎng)的穩(wěn)定期,但也可能在任何時(shí)候變得不穩(wěn)定,一般由斑塊破裂或侵蝕引起的急性動(dòng)脈粥樣硬化性血栓形成事件所致,這種疾病是慢性的、進(jìn)行性的[12]。冠心病主要由冠狀動(dòng)脈粥樣硬化引起,而冠狀動(dòng)脈鈣化程度與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān),冠狀動(dòng)脈鈣化是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化敏感且特異的標(biāo)志[13]。研究表明,冠狀動(dòng)脈鈣化和粥樣硬化斑塊負(fù)荷密切相關(guān),冠狀動(dòng)脈鈣化用來定量硬化負(fù)荷和預(yù)測(cè)未來心血管事件,其預(yù)測(cè)價(jià)值比一般的危險(xiǎn)因素高7倍[14]。目前,各研究及共識(shí)、指南中無有效延緩、治療冠狀動(dòng)脈鈣化的藥物,僅在冠狀動(dòng)脈介入治療時(shí)可采用冠狀動(dòng)脈內(nèi)旋磨術(shù)緩解冠狀動(dòng)脈鈣化病變,但此技術(shù)僅適用于重度鈣化病人,且對(duì)儀器、術(shù)者水平、團(tuán)隊(duì)協(xié)作等要求較高,治療費(fèi)較高[15]。

目前,冠狀動(dòng)脈鈣化檢測(cè)方法分為有創(chuàng)和無創(chuàng)兩種,冠狀動(dòng)脈造影檢查(CAG)、血管內(nèi)超聲成像(IVUS)和光學(xué)相干的斷層掃描(OCT)為有創(chuàng)檢查,電子束CT(EBCT)及CTA為無創(chuàng)檢查。近年來,隨著CTA技術(shù)的不斷進(jìn)步,因其具有掃描速度快、分辨率高等特點(diǎn),已廣泛被應(yīng)用于臨床[16]。按照Agaston積分法對(duì)冠狀動(dòng)脈鈣化程度進(jìn)行量化評(píng)價(jià),是一種安全方便、經(jīng)濟(jì)快捷、重復(fù)性好的評(píng)估冠狀動(dòng)脈鈣化的方法。

本研究通過1年的隨訪發(fā)現(xiàn),在輕中度冠狀動(dòng)脈鈣化的穩(wěn)定型心絞痛病人標(biāo)準(zhǔn)藥物治療基礎(chǔ)上加用阿法骨化醇口服,可延緩病人冠狀動(dòng)脈鈣化進(jìn)程,并降低遠(yuǎn)期MACE發(fā)生率。臨床研究顯示,冠狀動(dòng)脈鈣化與PTH升高密切相關(guān),隨著年齡的增長(zhǎng),骨密度(BMD)逐漸下降,血清谷鈣素(BGP)水平逐漸下調(diào),PTH逐漸上升,發(fā)生鈣轉(zhuǎn)移現(xiàn)象,鈣從骨骼中大量釋放,隨體循環(huán)沉積在動(dòng)脈內(nèi)膜血管壁上,引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷,導(dǎo)致血管壁粥樣硬化或鈣化,進(jìn)而發(fā)展為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病,循環(huán)中的鈣可沉積在動(dòng)脈壁內(nèi)膜中,造成血管粥樣硬化、鈣化,使血管順應(yīng)性下降,而阿法骨化醇可增加小腸和腎小管對(duì)鈣的重吸收,抑制甲狀旁腺增生,減少PTH的合成與分泌,理論上可逆轉(zhuǎn)骨轉(zhuǎn)移,減緩甚至逆轉(zhuǎn)鈣在動(dòng)脈內(nèi)膜血管壁沉積,從而延緩逆轉(zhuǎn)冠狀動(dòng)脈鈣化[17]。本研究結(jié)果顯示,冠狀動(dòng)脈鈣化積分平均增長(zhǎng)率最高的為L(zhǎng)AD,最低的為L(zhǎng)M,且兩組LM冠狀動(dòng)脈鈣化積分平均增長(zhǎng)率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,考慮可能與左主干本身的發(fā)病率、冠狀動(dòng)脈血流速度、橫截面積、壓力有關(guān)。另外,關(guān)于阿法骨化醇的使用劑量(研究中使用說明書中最小劑量)是否與治療效果相關(guān)有待進(jìn)一步隨訪研究。

本研究樣本量小、隨訪時(shí)間短,尚需更大樣本量及更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪探討阿法骨化醇治療冠狀動(dòng)脈鈣化病的臨床價(jià)值及對(duì)預(yù)后的影響。