基于數據挖掘總結劉紅旭教授治療心悸病用藥規(guī)律

閆玉琴,邢文龍,劉紅旭

心悸包括驚悸、怔仲,是以自覺心中慌亂不安、不能自主為主要臨床表現的疾病,心率過快或過緩,心搏節(jié)律不齊,心搏頻率或快或慢,呈陣發(fā)性或持續(xù)性發(fā)作,常引起心臟急劇跳動,惶恐不安,嚴重影響病人平日的生活和工作[1]]?！端貑枴と烤藕蛘撈吩?“形氣相得者生,參伍不調者病?！薄端貑枴て饺藲庀笳撈吩?“……乍疏乍數曰死?！敝赋鰢乐匦穆刹积R可危及生命。劉紅旭教授從事心血管疾病的中西醫(yī)結合診治30余年,對心悸病的中醫(yī)治療具有獨到的見解。本研究基于中國中醫(yī)科學院中醫(yī)藥信息研究所開發(fā)而成的古今醫(yī)案云平臺,對劉紅旭教授治療心悸病的用藥進行整理分析,總結其治療心悸病的用藥規(guī)律及經驗,以更加全面準確地傳承劉紅旭教授的臨證經驗和學術思想。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年12月—2020年6月就診于北京中醫(yī)醫(yī)院劉紅旭教授專家門診的心悸病病人,從門診病歷系統(tǒng)中摘取病人的姓名、就診時間、病名、證候診斷、藥物、劑量等進行規(guī)范和整理,制成Excel表。

1.2 研究方法 納入標準:①電子病歷中中醫(yī)診斷為“心悸”且無其他診斷;②有復診且復診療效評定為好轉者;③反復多次復診者,僅納入第1次有明顯療效處方。排除標準:無復診或復診信息不全面無法明確判斷療效者。

1.3 數據規(guī)范化處理 根據《中華人民共和國藥典》[2]將中藥別名統(tǒng)一進行標準化處理,如將炙麻黃、生麻黃統(tǒng)一為麻黃,生黃芪、炙黃芪統(tǒng)一為黃芪,熟大黃、酒大黃、生大黃統(tǒng)一為大黃,生牡蠣、煅牡蠣統(tǒng)一為牡蠣等。炙甘草、生甘草為劉紅旭教授方中常用聯用藥對,故均保留各自原名稱。對已錄入Excel表格中的醫(yī)案數據按病歷號、姓名、證型、方藥為要素單獨建立索引庫,進行雙向校對,以確保數據的準確性與完整性。

1.4 統(tǒng)計分析及圖表制作 采用雙人雙錄入的方法由雙人進行數據源審核,完成審核后將Excel文件上傳至古今醫(yī)案云平臺(V2.2.3)分析池。采用“數據挖掘分析”功能模塊“用藥”中的“病證與中藥”,采用基于關聯分析和頻次統(tǒng)計分析的方法,分析的板塊包括病證和方藥。其中關聯分析中的“置信度”是前項中藥出現時后項中藥出現的概率,即前項中藥與后項中藥同時出現的處方數與只有前項中藥出現的處方數的比值;“支持度”是前項中藥與后項中藥同時出現的處方數與總的處方數的比值;“提升度”指置信度與藥物出現頻次的比例的比值,提升度反映了關聯規(guī)則中相關性的高低,提升度>1且越高表明正相關性越高,提升度<1且越低表明負相關性越高,提升度=1表明沒有相關性。

將“病證與中藥”關聯分析結果另存為Excel表格,在此Excel中制作關系表:以病證、中藥、頻次作為3列表格,將標題依次改為“source”“target”“weight”,錄入數據后將Excel表格保存為“CSV(逗號分隔)”格式,命名為“病證中藥關系”。采用Gephi(0.9.2)軟件對圖像進行布局和外觀調整,在“外觀”框中對外觀進行調整;在布局框中對布局進行調整,導出復雜網絡圖像。

2 結 果

2.1 用藥頻次統(tǒng)計分析 最終納入劉紅旭教授治療心悸病的處方51個,涉及中藥84味,治療心悸處方中用藥頻次排名前20位的藥物見表1。

表1 用藥頻次排名前20位的中藥

2.2 用藥關聯分析 本研究中通過關聯分析挖掘處方中藥物之間的配伍關系,即發(fā)現處方中一種中藥與另一種中藥出現的關聯關系強弱。將置信度設置為1,支持度>0.10,提升度>1.55,獲得31對關聯藥物組合。詳見表2。

表2 藥物組合關聯規(guī)則結果

2.3 病證與中藥關聯規(guī)則分析 對51個醫(yī)案進行中醫(yī)證候模塊分析,結果共涉及4個證型,除劉紅旭教授常用的肝經郁熱證(17例,占比為33.33%)、氣血兩虛證(22例,占比為43.14%)[3]外,還有肝經血虛內熱證(9例,占比為17.65%)、心陽不振證(3例,占比為5.88%)。對病證與中藥進行關聯,設置置信度>0.47、支持度>0.10,提升度>1,獲得病證與中藥的關聯度結果(見表3)。將病證分型與中藥關聯關系應用Gephi整理繪圖(見圖1),結果顯示,對于氣血兩虛證心悸,常用的藥物有太子參、黃芪、炙甘草、當歸、酸棗仁、茯神、麥冬、五味子、甘松、柏子仁、生甘草,多為生脈散、炙甘草湯、歸脾湯合酸棗仁湯,用其益氣養(yǎng)血安神定悸;對于肝經郁熱證心悸,常用的藥物有牡丹皮、當歸、黃連、茯苓、柴胡、半夏、赤芍、白術、生甘草、薄荷等藥物,多為加味逍遙散加減,對于肝郁血虛內熱虛實夾雜的心悸病人,多應用黃連、炙甘草、麥冬、黃芪、牡丹皮、黨參、酸棗仁等養(yǎng)血涼血清熱之藥物。

圖1 病證分型與中藥關聯關系圖(圖中連線的粗細代表關聯強度的強弱,連線越粗表明關聯強度越強,連線越細表明關聯強度越弱)

表3 病證與中藥的關聯度分析

2.4 聚類分析 篩選用藥頻次排名前30位的中藥進行聚類分析,距離類型采用歐式距離,聚類方法采用最長距離法,獲得樹狀圖。以距離>5.5進行分組,可分為6組。第1組:茯苓、牡蠣、珍珠母、合歡花;第2組:川芎、白芍、半夏、瓜蔞、薤白;第3組:黃芪、黨參、麥冬、五味子;第4組:當歸、郁金、白術、柴胡、黃連、牡丹皮、赤芍;第5組:酸棗仁、太子參、茯神、阿膠;第6組:生甘草、甘松、柏子仁、遠志、石菖蒲。詳見圖2。

圖2 藥物聚類分析樹狀圖

3 討 論

3.1 肝心同治定實證之心悸 《濟生方·驚悸》中記載:“夫怔忡者……多因汲汲富貴,戚戚貧賤,又思所愛,觸事不意,真血虛耗,心帝失輔,慚成怔忡。”在五行中,肝屬木,心屬火,肝為心之母,肝郁化火,母病及子,心經郁火,心神被擾,則心悸;在經絡上,肝與心在經絡上密切聯系。明·薛己《薛氏醫(yī)案》提出:“肝氣通則心氣和,肝氣滯則心氣乏?！毙闹餮}主神志、肝藏血舍魂,共調精神情志。劉紅旭教授認為,郁熱相結是各種實證心悸的基本病機特征,治療上應當肝心同治,以清心涼血、疏肝通脈為法,擅于丹梔逍遙散加減應用。從病證、中藥關聯結果可以看出,治療肝經郁熱證心悸,劉紅旭教授應用較多中藥為牡丹皮、當歸、黃連、茯苓、柴胡、半夏、赤芍、白術、生甘草、薄荷,除逍遙散原方中柴胡、當歸、赤芍、薄荷、茯苓、白術、生甘草,還有牡丹皮、黃連等藥物。而梔子與柴胡、黃連、赤芍、當歸等藥物的置信度均為1,也就是應用梔子時,同時亦應用了柴胡、黃連、赤芍、當歸,臨床上多為肝經郁熱較盛時加用梔子。

劉紅旭教授認為肝經郁熱之心悸,重在清肝經、心經之火熱,故在臨證治療時方中重用牡丹皮、梔子、黃連、赤芍,《本草從新》中指出“黃連……燥濕開郁,解渴除煩,消心瘀”“牡丹皮……和血涼血而生血”“赤芍,瀉肝火,散惡血”。黃連與梔子合用入心經、氣分,重在清心除煩,牡丹皮、赤芍均味苦性微寒,合用可入肝經、血分,重在清肝涼血,輔以逍遙散原方舒肝健脾,以達肝心同治、清肝涼血定悸之功。這也充分體現了劉紅旭教授對魏執(zhí)真教授辨治心律失常思想的繼承與發(fā)展[4-5]。中藥聚類分析結果顯示,第4類聚類藥物組合中除了當歸、白術、柴胡、黃連、牡丹皮、赤芍藥物外,還有郁金,劉紅旭教授認為舒肝行氣之品多芳香走竄,易化燥傷陰,使虛火內生,《本草從新》中指出“郁金,辛、苦、微甘,氣寒,其性輕揚,上行入心及包絡,兼入肺經,涼心熱,散肝郁,破血下行”,郁金味辛苦微甘,而性寒,性輕揚,為血中氣藥,有解肝郁、涼心血之用,而無化燥傷陰之弊。

3.2 氣血并補安虛證之心悸 《靈樞·邪客》曰:“心者,五臟六腑之大主,精神之所舍”,《荀子·解蔽》篇云:“心者,形之君也,神明之主也,出令而無所受令?！薄端貑枴の迮K生成篇》:“諸血者,皆屬于心?！薄端貑枴っ}要精微論篇》云:“夫脈者,血之府也”。心主神明,心主血脈,心氣為心動之本,心血為心氣之物質載體,心氣血不足,心神失于濡養(yǎng),神不守舍,則見心神不寧,心中悸動。劉紅旭教授認為,對于虛證之心悸多責之心氣、陰血之不足,治療上氣血并補,往往宗生脈散、炙甘草湯之法。從病證、中藥關聯結果可以得出,對于氣血兩虛證心悸,劉紅旭教授常用的藥物有炙甘草、黃芪、太子參、當歸、酸棗仁、茯神、麥冬、五味子、甘松、柏子仁、生甘草,多為益氣養(yǎng)陰血之藥。中藥聚類分析結果顯示,第3類為以“黃芪、黨參、麥冬、五味子”為組合的益氣養(yǎng)陰藥物,第5類為以“酸棗仁、太子參、茯神、阿膠”為組合的益氣養(yǎng)血安神藥物,其中黨參與黃芪置信度為1,支持度為0.20,提升度為2.04,提示常常相須為用,《本草從新》曰:“黨參,補中益氣,和脾胃,除煩渴。中氣微虛,用以調補,甚為平妥”,《本草備要》曰:“為補藥之長,名曰芪”,黃芪炙用可補中,益元氣,生血,劉紅旭教授認為黨參合黃芪為補益心氣的要藥,在養(yǎng)陰血上,劉紅旭教授常用麥冬、五味子、太子參取生脈散之意,以榮養(yǎng)血脈,血養(yǎng)心神,使得心悸得安。對心氣陰血虛者,善用炙甘草湯益氣、滋陰、養(yǎng)血并治?！秱摗吩?“傷寒,脈結代,心動悸,炙甘草湯主之”?！夺t(yī)宗金鑒·訂正景岳全書》曰:“心動悸……但據結代不足之陰脈,即主以炙甘草湯者,以其人平日氣血衰微,不任寒邪,故脈不能續(xù)行也……總以補中、生血、復脈為急,通營血為主也?！彼幬锝M合關聯規(guī)則結果提示,炙甘草與黨參置信度為1,支持度為0.20,提升度為1.55,而太子參與阿膠、地黃置信度均為1,提升度均為1.76,支持度分別為0.25,0.16,可見劉紅旭教授應用炙甘草湯時氣虛明顯者常應用黨參,陰虛明顯者常應用太子參并合用阿膠、地黃等血肉有情之品補養(yǎng)心陰血。炙甘草與桂枝置信度為1,支持度為0.14,提升度為1.55,炙甘草佐桂枝溫陽益氣通脈。用藥頻率結果可以得出炙甘草、黨參、黃芪用量通常均較大,炙甘草為15 g、30 g,太子參為30 g、60 g,黃芪為30 g、45 g。

3.3 顧兼夾證重安神 臨證時,往往虛實夾雜,病機復雜,除肝郁血虛血熱,往往還有痰濁、血瘀等證。合并濕濁者,加半夏、瓜蔞、薤白、石菖蒲以健脾化痰、寬胸理氣,合并血瘀者,加當歸、赤芍。然無論何種證型,劉紅旭教授都較重視安神,藥物聚類分析發(fā)現有3類安神藥,第1類為“茯苓、牡蠣、珍珠母、合歡花”為組合的重鎮(zhèn)安神藥物,多用于熱擾心神者;第5類為“酸棗仁、太子參、茯神、阿膠”為組合的益氣養(yǎng)血安神藥物,多用于心脾兩虛、心神失養(yǎng)者;第6類為“生甘草、甘松、柏子仁、遠志、石菖蒲”為組合的滌痰開竅、寧心安神類藥物,多用于痰濁內擾者。

4 小 結

本研究利用“古今醫(yī)案云平臺(V2.2.3)”系統(tǒng),運用頻數分析、關聯規(guī)則、聚類分析及Gephi(0.9.2)軟件進行整理繪圖,挖掘劉紅旭教授治療心悸的用藥規(guī)律以虛實為基本辨治要點,肝心同治定實證之心悸,氣血并補安虛證之心悸,顧兼夾證而重安神。然因系統(tǒng)收集總病例數偏少,結果可能存在偏倚,未來可進一步完善補充數據,提高研究結果的準確性。