基于數(shù)據(jù)挖掘總結(jié)劉紅旭教授治療心悸病用藥規(guī)律

閆玉琴,邢文龍,劉紅旭

心悸包括驚悸、怔仲,是以自覺(jué)心中慌亂不安、不能自主為主要臨床表現(xiàn)的疾病,心率過(guò)快或過(guò)緩,心搏節(jié)律不齊,心搏頻率或快或慢,呈陣發(fā)性或持續(xù)性發(fā)作,常引起心臟急劇跳動(dòng),惶恐不安,嚴(yán)重影響病人平日的生活和工作[1]]。《素問(wèn)·三部九候論篇》云:“形氣相得者生,參伍不調(diào)者病。”《素問(wèn)·平人氣象論篇》云:“……乍疏乍數(shù)曰死。”指出嚴(yán)重心律不齊可危及生命。劉紅旭教授從事心血管疾病的中西醫(yī)結(jié)合診治30余年,對(duì)心悸病的中醫(yī)治療具有獨(dú)到的見(jiàn)解。本研究基于中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)藥信息研究所開(kāi)發(fā)而成的古今醫(yī)案云平臺(tái),對(duì)劉紅旭教授治療心悸病的用藥進(jìn)行整理分析,總結(jié)其治療心悸病的用藥規(guī)律及經(jīng)驗(yàn),以更加全面準(zhǔn)確地傳承劉紅旭教授的臨證經(jīng)驗(yàn)和學(xué)術(shù)思想。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年12月—2020年6月就診于北京中醫(yī)醫(yī)院劉紅旭教授專家門診的心悸病病人,從門診病歷系統(tǒng)中摘取病人的姓名、就診時(shí)間、病名、證候診斷、藥物、劑量等進(jìn)行規(guī)范和整理,制成Excel表。

1.2 研究方法 納入標(biāo)準(zhǔn):①電子病歷中中醫(yī)診斷為“心悸”且無(wú)其他診斷;②有復(fù)診且復(fù)診療效評(píng)定為好轉(zhuǎn)者;③反復(fù)多次復(fù)診者,僅納入第1次有明顯療效處方。排除標(biāo)準(zhǔn):無(wú)復(fù)診或復(fù)診信息不全面無(wú)法明確判斷療效者。

1.3 數(shù)據(jù)規(guī)范化處理 根據(jù)《中華人民共和國(guó)藥典》[2]將中藥別名統(tǒng)一進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理,如將炙麻黃、生麻黃統(tǒng)一為麻黃,生黃芪、炙黃芪統(tǒng)一為黃芪,熟大黃、酒大黃、生大黃統(tǒng)一為大黃,生牡蠣、煅牡蠣統(tǒng)一為牡蠣等。炙甘草、生甘草為劉紅旭教授方中常用聯(lián)用藥對(duì),故均保留各自原名稱。對(duì)已錄入Excel表格中的醫(yī)案數(shù)據(jù)按病歷號(hào)、姓名、證型、方藥為要素單獨(dú)建立索引庫(kù),進(jìn)行雙向校對(duì),以確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性與完整性。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析及圖表制作 采用雙人雙錄入的方法由雙人進(jìn)行數(shù)據(jù)源審核,完成審核后將Excel文件上傳至古今醫(yī)案云平臺(tái)(V2.2.3)分析池。采用“數(shù)據(jù)挖掘分析”功能模塊“用藥”中的“病證與中藥”,采用基于關(guān)聯(lián)分析和頻次統(tǒng)計(jì)分析的方法,分析的板塊包括病證和方藥。其中關(guān)聯(lián)分析中的“置信度”是前項(xiàng)中藥出現(xiàn)時(shí)后項(xiàng)中藥出現(xiàn)的概率,即前項(xiàng)中藥與后項(xiàng)中藥同時(shí)出現(xiàn)的處方數(shù)與只有前項(xiàng)中藥出現(xiàn)的處方數(shù)的比值;“支持度”是前項(xiàng)中藥與后項(xiàng)中藥同時(shí)出現(xiàn)的處方數(shù)與總的處方數(shù)的比值;“提升度”指置信度與藥物出現(xiàn)頻次的比例的比值,提升度反映了關(guān)聯(lián)規(guī)則中相關(guān)性的高低,提升度>1且越高表明正相關(guān)性越高,提升度<1且越低表明負(fù)相關(guān)性越高,提升度=1表明沒(méi)有相關(guān)性。

將“病證與中藥”關(guān)聯(lián)分析結(jié)果另存為Excel表格,在此Excel中制作關(guān)系表:以病證、中藥、頻次作為3列表格,將標(biāo)題依次改為“source”“target”“weight”,錄入數(shù)據(jù)后將Excel表格保存為“CSV(逗號(hào)分隔)”格式,命名為“病證中藥關(guān)系”。采用Gephi(0.9.2)軟件對(duì)圖像進(jìn)行布局和外觀調(diào)整,在“外觀”框中對(duì)外觀進(jìn)行調(diào)整;在布局框中對(duì)布局進(jìn)行調(diào)整,導(dǎo)出復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖像。

2 結(jié) 果

2.1 用藥頻次統(tǒng)計(jì)分析 最終納入劉紅旭教授治療心悸病的處方51個(gè),涉及中藥84味,治療心悸處方中用藥頻次排名前20位的藥物見(jiàn)表1。

表1 用藥頻次排名前20位的中藥

2.2 用藥關(guān)聯(lián)分析 本研究中通過(guò)關(guān)聯(lián)分析挖掘處方中藥物之間的配伍關(guān)系,即發(fā)現(xiàn)處方中一種中藥與另一種中藥出現(xiàn)的關(guān)聯(lián)關(guān)系強(qiáng)弱。將置信度設(shè)置為1,支持度>0.10,提升度>1.55,獲得31對(duì)關(guān)聯(lián)藥物組合。詳見(jiàn)表2。

表2 藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果

2.3 病證與中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 對(duì)51個(gè)醫(yī)案進(jìn)行中醫(yī)證候模塊分析,結(jié)果共涉及4個(gè)證型,除劉紅旭教授常用的肝經(jīng)郁熱證(17例,占比為33.33%)、氣血兩虛證(22例,占比為43.14%)[3]外,還有肝經(jīng)血虛內(nèi)熱證(9例,占比為17.65%)、心陽(yáng)不振證(3例,占比為5.88%)。對(duì)病證與中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián),設(shè)置置信度>0.47、支持度>0.10,提升度>1,獲得病證與中藥的關(guān)聯(lián)度結(jié)果(見(jiàn)表3)。將病證分型與中藥關(guān)聯(lián)關(guān)系應(yīng)用Gephi整理繪圖(見(jiàn)圖1),結(jié)果顯示,對(duì)于氣血兩虛證心悸,常用的藥物有太子參、黃芪、炙甘草、當(dāng)歸、酸棗仁、茯神、麥冬、五味子、甘松、柏子仁、生甘草,多為生脈散、炙甘草湯、歸脾湯合酸棗仁湯,用其益氣養(yǎng)血安神定悸;對(duì)于肝經(jīng)郁熱證心悸,常用的藥物有牡丹皮、當(dāng)歸、黃連、茯苓、柴胡、半夏、赤芍、白術(shù)、生甘草、薄荷等藥物,多為加味逍遙散加減,對(duì)于肝郁血虛內(nèi)熱虛實(shí)夾雜的心悸病人,多應(yīng)用黃連、炙甘草、麥冬、黃芪、牡丹皮、黨參、酸棗仁等養(yǎng)血涼血清熱之藥物。

圖1 病證分型與中藥關(guān)聯(lián)關(guān)系圖(圖中連線的粗細(xì)代表關(guān)聯(lián)強(qiáng)度的強(qiáng)弱,連線越粗表明關(guān)聯(lián)強(qiáng)度越強(qiáng),連線越細(xì)表明關(guān)聯(lián)強(qiáng)度越弱)

表3 病證與中藥的關(guān)聯(lián)度分析

2.4 聚類分析 篩選用藥頻次排名前30位的中藥進(jìn)行聚類分析,距離類型采用歐式距離,聚類方法采用最長(zhǎng)距離法,獲得樹(shù)狀圖。以距離>5.5進(jìn)行分組,可分為6組。第1組:茯苓、牡蠣、珍珠母、合歡花;第2組:川芎、白芍、半夏、瓜蔞、薤白;第3組:黃芪、黨參、麥冬、五味子;第4組:當(dāng)歸、郁金、白術(shù)、柴胡、黃連、牡丹皮、赤芍;第5組:酸棗仁、太子參、茯神、阿膠;第6組:生甘草、甘松、柏子仁、遠(yuǎn)志、石菖蒲。詳見(jiàn)圖2。

圖2 藥物聚類分析樹(shù)狀圖

3 討 論

3.1 肝心同治定實(shí)證之心悸 《濟(jì)生方·驚悸》中記載:“夫怔忡者……多因汲汲富貴,戚戚貧賤,又思所愛(ài),觸事不意,真血虛耗,心帝失輔,慚成怔忡?！痹谖逍兄?肝屬木,心屬火,肝為心之母,肝郁化火,母病及子,心經(jīng)郁火,心神被擾,則心悸;在經(jīng)絡(luò)上,肝與心在經(jīng)絡(luò)上密切聯(lián)系。明·薛己《薛氏醫(yī)案》提出:“肝氣通則心氣和,肝氣滯則心氣乏。”心主血脈主神志、肝藏血舍魂,共調(diào)精神情志。劉紅旭教授認(rèn)為,郁熱相結(jié)是各種實(shí)證心悸的基本病機(jī)特征,治療上應(yīng)當(dāng)肝心同治,以清心涼血、疏肝通脈為法,擅于丹梔逍遙散加減應(yīng)用。從病證、中藥關(guān)聯(lián)結(jié)果可以看出,治療肝經(jīng)郁熱證心悸,劉紅旭教授應(yīng)用較多中藥為牡丹皮、當(dāng)歸、黃連、茯苓、柴胡、半夏、赤芍、白術(shù)、生甘草、薄荷,除逍遙散原方中柴胡、當(dāng)歸、赤芍、薄荷、茯苓、白術(shù)、生甘草,還有牡丹皮、黃連等藥物。而梔子與柴胡、黃連、赤芍、當(dāng)歸等藥物的置信度均為1,也就是應(yīng)用梔子時(shí),同時(shí)亦應(yīng)用了柴胡、黃連、赤芍、當(dāng)歸,臨床上多為肝經(jīng)郁熱較盛時(shí)加用梔子。

劉紅旭教授認(rèn)為肝經(jīng)郁熱之心悸,重在清肝經(jīng)、心經(jīng)之火熱,故在臨證治療時(shí)方中重用牡丹皮、梔子、黃連、赤芍,《本草從新》中指出“黃連……燥濕開(kāi)郁,解渴除煩,消心瘀”“牡丹皮……和血涼血而生血”“赤芍,瀉肝火,散惡血”。黃連與梔子合用入心經(jīng)、氣分,重在清心除煩,牡丹皮、赤芍均味苦性微寒,合用可入肝經(jīng)、血分,重在清肝涼血,輔以逍遙散原方舒肝健脾,以達(dá)肝心同治、清肝涼血定悸之功。這也充分體現(xiàn)了劉紅旭教授對(duì)魏執(zhí)真教授辨治心律失常思想的繼承與發(fā)展[4-5]。中藥聚類分析結(jié)果顯示,第4類聚類藥物組合中除了當(dāng)歸、白術(shù)、柴胡、黃連、牡丹皮、赤芍藥物外,還有郁金,劉紅旭教授認(rèn)為舒肝行氣之品多芳香走竄,易化燥傷陰,使虛火內(nèi)生,《本草從新》中指出“郁金,辛、苦、微甘,氣寒,其性輕揚(yáng),上行入心及包絡(luò),兼入肺經(jīng),涼心熱,散肝郁,破血下行”,郁金味辛苦微甘,而性寒,性輕揚(yáng),為血中氣藥,有解肝郁、涼心血之用,而無(wú)化燥傷陰之弊。

3.2 氣血并補(bǔ)安虛證之心悸 《靈樞·邪客》曰:“心者,五臟六腑之大主,精神之所舍”,《荀子·解蔽》篇云:“心者,形之君也,神明之主也,出令而無(wú)所受令?！薄端貑?wèn)·五臟生成篇》:“諸血者,皆屬于心。”《素問(wèn)·脈要精微論篇》云:“夫脈者,血之府也”。心主神明,心主血脈,心氣為心動(dòng)之本,心血為心氣之物質(zhì)載體,心氣血不足,心神失于濡養(yǎng),神不守舍,則見(jiàn)心神不寧,心中悸動(dòng)。劉紅旭教授認(rèn)為,對(duì)于虛證之心悸多責(zé)之心氣、陰血之不足,治療上氣血并補(bǔ),往往宗生脈散、炙甘草湯之法。從病證、中藥關(guān)聯(lián)結(jié)果可以得出,對(duì)于氣血兩虛證心悸,劉紅旭教授常用的藥物有炙甘草、黃芪、太子參、當(dāng)歸、酸棗仁、茯神、麥冬、五味子、甘松、柏子仁、生甘草,多為益氣養(yǎng)陰血之藥。中藥聚類分析結(jié)果顯示,第3類為以“黃芪、黨參、麥冬、五味子”為組合的益氣養(yǎng)陰藥物,第5類為以“酸棗仁、太子參、茯神、阿膠”為組合的益氣養(yǎng)血安神藥物,其中黨參與黃芪置信度為1,支持度為0.20,提升度為2.04,提示常常相須為用,《本草從新》曰:“黨參,補(bǔ)中益氣,和脾胃,除煩渴。中氣微虛,用以調(diào)補(bǔ),甚為平妥”,《本草備要》曰:“為補(bǔ)藥之長(zhǎng),名曰芪”,黃芪炙用可補(bǔ)中,益元?dú)?生血,劉紅旭教授認(rèn)為黨參合黃芪為補(bǔ)益心氣的要藥,在養(yǎng)陰血上,劉紅旭教授常用麥冬、五味子、太子參取生脈散之意,以榮養(yǎng)血脈,血養(yǎng)心神,使得心悸得安。對(duì)心氣陰血虛者,善用炙甘草湯益氣、滋陰、養(yǎng)血并治?！秱摗吩?“傷寒,脈結(jié)代,心動(dòng)悸,炙甘草湯主之”?！夺t(yī)宗金鑒·訂正景岳全書》曰:“心動(dòng)悸……但據(jù)結(jié)代不足之陰脈,即主以炙甘草湯者,以其人平日氣血衰微,不任寒邪,故脈不能續(xù)行也……總以補(bǔ)中、生血、復(fù)脈為急,通營(yíng)血為主也。”藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果提示,炙甘草與黨參置信度為1,支持度為0.20,提升度為1.55,而太子參與阿膠、地黃置信度均為1,提升度均為1.76,支持度分別為0.25,0.16,可見(jiàn)劉紅旭教授應(yīng)用炙甘草湯時(shí)氣虛明顯者常應(yīng)用黨參,陰虛明顯者常應(yīng)用太子參并合用阿膠、地黃等血肉有情之品補(bǔ)養(yǎng)心陰血。炙甘草與桂枝置信度為1,支持度為0.14,提升度為1.55,炙甘草佐桂枝溫陽(yáng)益氣通脈。用藥頻率結(jié)果可以得出炙甘草、黨參、黃芪用量通常均較大,炙甘草為15 g、30 g,太子參為30 g、60 g,黃芪為30 g、45 g。

3.3 顧兼夾證重安神 臨證時(shí),往往虛實(shí)夾雜,病機(jī)復(fù)雜,除肝郁血虛血熱,往往還有痰濁、血瘀等證。合并濕濁者,加半夏、瓜蔞、薤白、石菖蒲以健脾化痰、寬胸理氣,合并血瘀者,加當(dāng)歸、赤芍。然無(wú)論何種證型,劉紅旭教授都較重視安神,藥物聚類分析發(fā)現(xiàn)有3類安神藥,第1類為“茯苓、牡蠣、珍珠母、合歡花”為組合的重鎮(zhèn)安神藥物,多用于熱擾心神者;第5類為“酸棗仁、太子參、茯神、阿膠”為組合的益氣養(yǎng)血安神藥物,多用于心脾兩虛、心神失養(yǎng)者;第6類為“生甘草、甘松、柏子仁、遠(yuǎn)志、石菖蒲”為組合的滌痰開(kāi)竅、寧心安神類藥物,多用于痰濁內(nèi)擾者。

4 小 結(jié)

本研究利用“古今醫(yī)案云平臺(tái)(V2.2.3)”系統(tǒng),運(yùn)用頻數(shù)分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則、聚類分析及Gephi(0.9.2)軟件進(jìn)行整理繪圖,挖掘劉紅旭教授治療心悸的用藥規(guī)律以虛實(shí)為基本辨治要點(diǎn),肝心同治定實(shí)證之心悸,氣血并補(bǔ)安虛證之心悸,顧兼夾證而重安神。然因系統(tǒng)收集總病例數(shù)偏少,結(jié)果可能存在偏倚,未來(lái)可進(jìn)一步完善補(bǔ)充數(shù)據(jù),提高研究結(jié)果的準(zhǔn)確性。