藥物涂層球囊與藥物洗脫支架治療STEMI有效性及安全性的Meta分析

鄭佳輝,蘇 亮,劉寶山,王世勛,徐景濤,王婷婷

ST段抬高型心肌梗死(STEMI)是冠心病的嚴重類型,為致死、致殘的主要原因。對STEMI病人而言,直接經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)是首選的再灌注治療策略[1]。使用普通冠狀動脈球囊進行的經(jīng)皮冠狀動脈血管成形術(shù)(PTCA)是最早應用于臨床的PCI術(shù)式,但是由于球囊擴張后冠狀動脈彈性回縮及晚期負性重構(gòu)等機制,PTCA有較高的再狹窄發(fā)生率,導致其在STEMI病人中的療效有限[2]。目前,藥物洗脫支架(DES)仍然是直接PCI治療中最常用的介入治療方法。然而,DES相關(guān)的血管內(nèi)皮化的延遲、晚期支架內(nèi)血栓形成、長時間雙聯(lián)抗血小板治療引起出血等問題仍不能忽視。冠狀動脈藥物涂層球囊(DCB)通過局部向冠狀動脈血管壁釋放抗增殖藥物,從而達到抑制血管內(nèi)膜增生的效果[3]。DCB是一種攜帶抗細胞增殖藥物的半順應性球囊,其通過一次擴張將抗細胞增殖藥物快速釋放到血管壁,達到抑制血管內(nèi)膜及平滑肌增生的效果,從而實現(xiàn)“介入無植入”。

從2003年P(guān)ACCOCATHISR研究[4]開始,DCB在冠狀動脈支架內(nèi)再狹窄病變、小血管病變、分叉病變等方面的應用積累了充分的循證醫(yī)學證據(jù),其中DCB治療支架內(nèi)再狹窄在歐洲指南中的證據(jù)級別為ⅠA級[5]。目前,已經(jīng)有多項研究對比DCB與DES在急性心肌梗死病人中的療效及安全性,其中部分研究及Meta分析將STEMI病人及非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)病人共同作為研究對象[6-7]。部分研究為觀察性研究[8],循證醫(yī)學證據(jù)級別不高。本研究通過對相關(guān)隨機對照試驗(RCT)進行Meta分析,旨在評價DCB、DES在STEMI病人中的療效及安全性。本研究已經(jīng)在國際系統(tǒng)綜述注冊(PROSPERO)平臺注冊,注冊號:CRD42021255393。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究對象 符合STEMI診斷標準的病人。

1.1.2 干預措施 研究對象分為兩組,均接受直接PCI治療,試驗組僅使用DCB對罪犯血管原位病變進行PCI,植入支架僅僅作為DCB釋放后未達到預期治療效果時的急救措施:如限制血流的夾層,殘余狹窄過重持續(xù)存在等。對照組使用DES對罪犯血管原位病變進行PCI,兩組病人基線指標比較,差異無統(tǒng)計學意義。

1.1.3 結(jié)局變量 主要結(jié)局變量包括心血管死亡事件發(fā)生率、再梗死發(fā)生率、靶病變血運重建發(fā)生率、主要不良心血管事件(MACE)發(fā)生率。次要結(jié)局變量包括靶病變晚期管腔丟失(LLL)。

1.1.4 研究類型 RCT。

1.1.5 排除標準 非RCT;重復報告研究;動物實驗、會議報告、病例報告、臨床研究方案、臨床指南、綜述以及Meta分析;無可用數(shù)據(jù)的研究或統(tǒng)計方法錯誤且無法修正,類型不明確的研究;研究對象包含NSTEMI的研究;干預措施為金屬裸支架聯(lián)合DCB的研究。

1.2 文獻檢索策略 計算機檢索中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國知網(wǎng)期刊數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)、PubMed、the Cochrane Library、Web of Science、EMbase數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞包括ST段抬高型心肌梗死、ST段抬高心肌梗死、ST段抬高性心肌梗死、ST段抬高型心肌梗塞、STEMI、急性心肌梗死、藥物球囊、藥物洗脫球囊、藥物涂層球囊、紫杉醇涂層球囊、西羅莫司涂層球囊。英文檢索詞包括:ST elevation myocardial infarction,ST segment elevation myocardial infarction,ST elevated myocardial infarction,STEMI,acute myocardial infarction,drug-eluting balloon,DEB,drug-coated balloon,DCB,paclitaxel-coated balloon,PCB,sirolimus-coated balloon,SCB。檢索時限為建庫至2022年9月20日,檢索語言為中文、英文。并根據(jù)獲得的參考文獻手工補充檢索。

1.3 文獻篩選與數(shù)據(jù)提取 由兩名研究者獨立檢索并使用EndNote軟件依據(jù)納入與排除標準篩選文獻。剔除重復文獻后,閱讀文獻標題和摘要排除研究內(nèi)容不相符的文獻,對可能符合納入標準的文獻閱讀全文。對最終納入的文獻提取一般資料、心血管死亡事件發(fā)生率、再梗死發(fā)生率、靶病變血運重建發(fā)生率等效應量。如兩名研究者出現(xiàn)分歧,可通過討論或由第3位評價人員協(xié)商解決。

1.4 文獻質(zhì)量評價 根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價員手冊推薦的質(zhì)量評價方法從以下6方面進行評價:隨機分組、分配隱藏、盲法、數(shù)據(jù)完整性、選擇性報告結(jié)果、其他偏倚。兩位研究者交叉核對納入試驗的結(jié)果,對有分歧而難以確定其是否納入的試驗,通過討論或由第3位研究者決定其是否納入。

1.5 統(tǒng)計學處理 使用Review Manager 5.3、Stata 14、Stata 16軟件進行統(tǒng)計分析,定性資料采用Peto法的比值比(OR)為效應量,定量資料采用均方差(MD)為效應量,均以效應值及95%CI表示。統(tǒng)計學異質(zhì)性采用χ2檢驗進行分析(檢驗水準為α=0.1),同時結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性的大小,若P>0.10、I2≤50%,表明各研究間異質(zhì)性較小,則采用固定效應模型;若P≤0.10、I2>50%,則首先分析異質(zhì)性的來源,如果存在明顯異質(zhì)性則進行敏感性分析,如果存在統(tǒng)計學異質(zhì)性而臨床異質(zhì)性不明顯,則采用隨機效應模型。制作森林圖,采用漏斗圖、Egger′s檢驗評價文獻的發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 文獻檢索結(jié)果及納入研究基本特征 根據(jù)檢索策略獲得相關(guān)文獻1 462篇,剔除重復文獻306篇。閱讀文題和摘要后剔除動物實驗、會議報告、病例報告、臨床研究方案、臨床指南、綜述、Meta分析等文獻365篇;剔除研究內(nèi)容不吻合的文獻773篇。閱讀全文后剔除結(jié)局變量不吻合、研究對象不吻合、研究方法不吻合、研究類型不符的文獻10篇,最終納入8項RCT[10-17],文獻篩選流程詳見圖1。Vos等[9]的研究和Niehe等[10]的研究為同一項研究隨訪9個月和2年的研究結(jié)果,后者的結(jié)局變量更符合本研究的納入標準,故將其納入本研究。納入研究的基本特征詳見表1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 文獻質(zhì)量評價及偏倚風險評估 對各項研究分別進行文獻偏倚風險評估,8項研究的研究對象均為隨機分組,其中5項研究采用隨機數(shù)字表法,3項采用隨機區(qū)組法進行分組。5項研究未提及是否進行隨機分配隱藏,屬于未知風險。所有研究均未提及是否使用盲法,屬于未知風險。其他偏倚風險均為低風險,納入研究的質(zhì)量較高。詳見圖2。

圖2 納入研究偏倚風險圖

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 心血管死亡事件發(fā)生率 8項研究均報道了心血管死亡事件。其中4項研究[10-11,14,17]中研究對象均未發(fā)生心血管死亡事件。各研究間異質(zhì)性較小(I2=0%,P=0.62),采用固定效應模型,Meta分析結(jié)果顯示,兩組心血管死亡事件發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計學意義[OR=0.72,95%CI(0.20,2.52),Z=0.52,P=0.60]。提示DCB與DES對降低STEMI病人的心血管死亡事件發(fā)生率無統(tǒng)計學差異。詳見圖3。

圖3 心血管死亡事件發(fā)生率比較的森林圖

2.3.2 再梗死發(fā)生率 8項研究均報道了再梗死事件。各研究間異質(zhì)性較小(I2=0%,P=0.64),采用固定效應模型,Meta分析結(jié)果顯示,兩組再梗死發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計學意義[OR=0.50,95%CI(0.21,1.19),Z=1.57,P=0.12]。提示DCB與DES對降低STEMI病人再梗死發(fā)生率的影響無統(tǒng)計差異。詳見圖4。

圖4 再梗死發(fā)生率比較的森林圖

2.3.3 靶病變血運重建發(fā)生率 7項研究[10-16]報道了靶病變血運重建事件。各研究間異質(zhì)性較小(I2=0%,P=0.61),采用固定效應模型,Meta分析結(jié)果顯示,兩組靶病變血運重建發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計學意義[OR=0.74,95%CI(0.34,1.61),Z=0.76,P=0.45]。提示DCB與DES對STEMI病人的靶病變血運重建的作用無統(tǒng)計學差異。詳見圖5。

圖5 靶病變血運重建發(fā)生率比較的森林圖

2.3.4 MACE發(fā)生率 7項研究[10-16]報道了MACE發(fā)生情況。各研究間異質(zhì)性較小(I2=12%,P=0.34),采用固定效應模型,Meta分析結(jié)果顯示,兩組MACE發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計學意義[OR=0.68,95%CI(0.38,1.19),Z=1.36,P=0.17]。提示DCB與DES對降低STEMI病人MACE發(fā)生率無統(tǒng)計學差異。詳見圖6。

圖6 MACE發(fā)生率比較的森林圖

2.3.5 LLL 7項研究[11-17]報道了LLL。各研究間異質(zhì)性較大(I2=90%,P<0.1),采用隨機效應模型,Meta分析結(jié)果顯示,試驗組LLL低于對照組[MD=-0.16,95%CI(-0.25,-0.07),Z=3.35,P=0.000 8]。詳見圖7。

圖7 LLL比較的森林圖

2.4 敏感性分析 對涉及LLL分析的7項研究[11-17]采取逐個剔除文獻的方法進行敏感性分析。當剔除李乾坤[16]的研究后,各研究間異質(zhì)性明顯減小(I2=0%,P=0.42),采用固定效應模型,Meta分析結(jié)果顯示,試驗組LLL低于對照組[MD=-0.18,95%CI(-0.22,-0.15),Z=9.72,P<0.000 01]。詳見圖8。此結(jié)果與7項研究進行隨機效應分析結(jié)果相同。

2.5 發(fā)表偏倚評估 通過繪制漏斗圖評估納入的8篇文獻是否存在發(fā)表偏倚。再梗死發(fā)生率、靶病變血運重建發(fā)生率、MACE發(fā)生率、LLL比較的漏斗圖對稱,其Egger′s檢驗的P值分別為0.499,0.140,0.862,0.067,存在發(fā)表偏倚的可能性小(見圖9～圖12)。心血管死亡事件發(fā)生率的漏斗圖不對稱(見圖13),其Egger′s檢驗的P<0.01,存在發(fā)表偏倚。

圖9 再梗死發(fā)生率漏斗圖

圖10 靶病變血運重建發(fā)生率漏斗圖

圖11 MACE發(fā)生率漏斗圖

圖12 LLL比較漏斗圖

圖13 心血管死亡事件發(fā)生率漏斗圖

3 討 論

本研究結(jié)果顯示,在STEMI病人的治療中,應用DCB和DES的病人相比,其主要結(jié)局變量(心血管死亡事件發(fā)生率、再梗死發(fā)生率、靶病變血運重建發(fā)生率、MACE發(fā)生率)比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。需要注意的是,應用DCB能夠獲得與應用DES相近的療效需要有以下前提:一是充分的預處理,包括球囊擴張、血栓抽吸等,保證殘余狹窄<30%;二是不能出現(xiàn)C型以上夾層。在臨床工作中,因為出現(xiàn)嚴重夾層或殘余狹窄過重的病人需進行補救性支架植入,會增加手術(shù)操作步驟,嚴重的冠狀動脈夾層有血管急性閉塞的風險且可能會增加植入支架的長度及數(shù)量。額外的耗材使用也會增加病人的手術(shù)費用,如果將這部分病人作為MACE事件統(tǒng)計的話,則應用DCB的病人MACE事件發(fā)生率將會提高,DCB在臨床中應用的安全性還需要進一步的研究評價,故臨床應用DCB需要嚴格把握適用條件并規(guī)范操作方能獲得理想效果。

本研究結(jié)果顯示,應用DCB組LLL低于應用DES組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。7項研究報道了LLL的結(jié)果,雖然各研究之間存在較強異質(zhì)性,但各研究的結(jié)果均顯示DCB組LLL低于DES組,并且通過敏感性分析剔除一篇文獻后,采用固定效應模型進行分析仍獲得相同的結(jié)果,說明Meta分析結(jié)果較穩(wěn)定。該7項研究DES組使用的支架類型及支架的藥物涂層不盡相同,使用的DCB種類也有差異,部分研究沒有報道所使用的支架及DCB信息,另外不同研究病人使用的雙抗方案也不同,可能是導致各研究之間異質(zhì)性大的原因。同時,納入的研究對于冠狀動脈管腔直徑的測量均是基于冠狀動脈造影結(jié)果,其測量結(jié)果具有一定主觀性,可能是導致各研究之間異質(zhì)性的原因。腔內(nèi)影像對于指導PCI手術(shù)策略及優(yōu)化手術(shù)方案有很大幫助,使用腔內(nèi)影像進行LLL測量可獲得更可靠的研究結(jié)果[18]。

試驗組LLL為負值,一方面可能由于冠狀動脈可發(fā)生正性重構(gòu),Kleber等[19]的研究表明,使用紫杉醇藥物涂層球囊處理原位血管,如果冠狀動脈沒有發(fā)生嚴重夾層及回彈則會引起晚期冠狀動脈管腔增大。另一方面STEMI發(fā)生后常伴隨血管痙攣,引起血管管腔的功能性狹窄,DCB的使用避免了金屬的植入,可減少對原始血管解剖結(jié)構(gòu)的影響,維持冠狀動脈舒縮反應、幾何形狀及血流狀態(tài)[20],隨訪造影時冠狀動脈痙攣的解除也可能是LLL為負的因素。

本研究的不足之處:①納入的研究均未提及是否使用盲法,這可能導致研究結(jié)果的不準確及偏倚;②納入研究中僅Niehe等[10]的研究進行了2年的隨訪,其他研究對于造影結(jié)果觀察周期為6個月至1年,造成對晚期血栓形成等晚期MACE事件的隨訪不足;③納入研究的樣本量均不大,而結(jié)局變量中心血管死亡事件發(fā)生率、再梗死發(fā)生率、靶病變血運重建發(fā)生率、MACE事件發(fā)生率均為發(fā)生率較小的事件,樣本量不足會影響分析結(jié)果的可靠性;④納入的研究包括來自國內(nèi)外的多個研究中心,各研究獨立進行,各中心對STEMI病人的處置流程、綠色通道的實施方案、醫(yī)療設(shè)備、醫(yī)務人員的素養(yǎng)、手術(shù)熟練度等方面可能存在差異。

STEMI與NSTEMI的病理生理機制及血運重建的原則不同,預后不同,共同作為研究對象可能會導致研究結(jié)論的偏倚。本研究只納入以STEMI病人作為研究對象的RCT,提高了分析結(jié)論的可靠性。本研究納入的研究使用的多為紫杉醇涂層DCB,未納入使用西羅莫斯DCB的研究。Caiazzo等[21]的研究顯示,西羅莫斯DCB在急性冠脈綜合征病人的治療中有良好的安全性和有效性,但目前尚無關(guān)于西羅莫斯DCB對比DES治療STEMI病人的臨床研究。西羅莫斯DCB是否與紫杉醇DCB有類似的療效需要進一步的研究。

綜上所述,在治療STEMI方面,藥物球囊的安全性及有效性并不劣于藥物支架,DCB可以作為STEMI病人直接PCI的備選方案。但該結(jié)論仍需隨訪周期長的多中心、大樣本量的臨床試驗支持。