基于數(shù)據(jù)挖掘的中醫(yī)藥治療腦卒中后抑郁的用藥規(guī)律分析

李 雨,羅小英,王 豆,李 濤,王 寧,劉 瑤,閆詠梅

腦卒中后抑郁(post-stroke depression,PSD)是腦卒中后最常見的并發(fā)癥之一,通常指腦卒中后出現(xiàn)不同程度的抑郁癥狀且持續(xù)2周以上,輕者表現(xiàn)為睡眠障礙、食欲欠佳、體重下降;重者表現(xiàn)為精神和軀體嚴重不適。研究顯示,腦卒中后抑郁的患病率為23%～65%[1]。抑郁不僅會影響腦卒中病人神經功能的恢復,增加腦卒中復發(fā)率,甚至可能導致病人自殺死亡。因此,積極防治腦卒中病人出現(xiàn)抑郁癥狀是非常必要的。目前,腦卒中后抑郁的西醫(yī)治療以藥物療法為主,但起效延遲、毒副作用大且僅對20%～30%的抑郁病人有效[2]。中醫(yī)藥治療療效顯著、個體化強、毒副作用小、可有效緩解抑郁癥狀。為更好地了解中醫(yī)藥治療腦卒中后抑郁的臨床用藥規(guī)律,本研究通過數(shù)據(jù)挖掘技術,分析現(xiàn)代醫(yī)家治療腦卒中后抑郁的臨床用藥規(guī)律,以期為臨床治療腦卒中后抑郁的組方用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)庫檢索 檢索中國知網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(WanFang Data)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)自建庫至2021年12月31日收錄的中醫(yī)藥治療腦卒中后抑郁的臨床文獻。數(shù)據(jù)庫以“SU=(卒中后抑郁+中風后抑郁+PSD+抑郁)AND SU=(中醫(yī)藥+中醫(yī)+中藥)”為檢索式。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 ①同時符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[3]中腦卒中的相關標準和《中國精神障礙分類與診斷標準》[4]中抑郁癥的相關診斷標準;②中醫(yī)藥治療腦卒中后抑郁的臨床研究文獻;③治療組主要干預措施為中藥;④服用方法為內服,服用類型包括湯劑、顆粒劑及中成藥;⑤主方相同,因兼證進行加減的藥物不錄入;⑥研究結果提示中藥處方療效確切,癥狀明顯改善的文獻。

1.2.2 排除標準 ①名醫(yī)經驗、醫(yī)案報道、綜述、實驗研究等文獻;②干預方案以針灸、心理疏導、西藥等為主的文獻;③樣本量<30例;④治療組中藥治療方法為外用的文獻;⑤中藥處方藥物組成和用藥劑量未標明的文獻;⑥重復收集的處方。

1.3 文獻篩選及數(shù)據(jù)錄入 將檢索到的文獻導入NoteExpress文獻管理軟件進行排序查重,刪除重復文獻;通過閱讀文獻題目及摘要進行初步篩選,刪除明顯不符合納入標準的文獻;閱讀全文完成二次篩選,篩選完成后雙人審核以減少誤差。使用Excel 2019軟件建立數(shù)據(jù)庫,采用雙人錄入、雙人審核的方法,錄入文獻的篇名、作者、各組中藥處方的藥物組成。

1.4 數(shù)據(jù)的規(guī)范化 參考2020年版《中華人民共和國藥典》[5]及《中藥學》[6]對中藥名稱予以規(guī)范,如“川樸”統(tǒng)一為“厚樸”,“當歸身”“當歸尾”統(tǒng)一為“當歸”,“法半夏”“法夏”統(tǒng)一為“半夏”,“菖蒲”“節(jié)菖蒲”統(tǒng)一為“石菖蒲”,“酒白芍”“赤白芍”統(tǒng)一為“白芍”,“山萸肉”統(tǒng)一為“山茱萸”等。

1.5 統(tǒng)計學處理 運用Excel 2019進行中藥頻次、頻率及功效分析來挖掘高頻藥物;運用SPSS Statistic 19對高頻藥物進行聚類分析,挖掘治療腦卒中后抑郁的高頻藥物核心處方;運用SPSS Modeler 14.1的Apriori算法關聯(lián)模型進行關聯(lián)規(guī)則分析,挖掘處方中的核心藥物組合。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果 共檢索獲得文獻2 576篇,通過納入與排除標準最終獲得文獻175篇,收錄文獻納入處方174首,涉及中藥167味。

2.2 藥物頻次 對納入的174首處方進行分析,藥物出現(xiàn)總頻數(shù)1 969次,使用頻率最高的是柴胡,共使用119次,頻率為6.04%;其次為甘草,共使用88次,頻率為4.46%;再其次為郁金,共使用87次,頻率為4.41%。其中,藥物頻次排名前10位的有柴胡、甘草、郁金、川芎、當歸、茯苓、白芍、半夏、石菖蒲、香附。使用頻次≥20次的藥物共33味,詳見表1。

表1 使用頻次≥20次的藥物

2.3 藥物功效 將使用頻次≥20次的33味中藥進行功效分類,計算每類藥物的使用頻次和頻率。結果顯示,共分為10類,其中,補虛藥使用頻次最高(365次),其次是理氣藥(234次)、活血化瘀藥(211次)。詳見表2。

表2 頻次≥20次的藥物功效分類

2.4 系統(tǒng)聚類 使用SPSS Statistic19對用藥頻次≥15次的高頻藥物進行系統(tǒng)聚類分析,獲得聚類冰柱圖及聚類樹狀圖(見圖1、圖2)。通過聚類分析獲得6個聚類(見表3)。

圖1 用藥頻次≥15次的藥物聚類分析冰柱圖

圖2 用藥頻次≥15次的中藥聚類分析樹狀圖

表3 聚類分析中藥分類

2.5 關聯(lián)規(guī)則分析 采用SPSS Modeler 14.1的Apriori算法關聯(lián)模型對使用頻次≥20次的藥物進行關聯(lián)規(guī)則分析,設置最低條件支持度為15%,最小規(guī)則置信度為80%,最大前項數(shù)為5,共獲得38條藥對與藥組關聯(lián)規(guī)則(見表4)。具體規(guī)則內涵:支持度最高的是柴胡-白芍,為41.954%;置信度最高的是柴胡-龍骨,為96.428%。置信度表示前者出現(xiàn)時,后者出現(xiàn)的概率;支持度表示兩者同時出現(xiàn)的概率,也就是當出現(xiàn)柴胡的時候,出現(xiàn)龍骨的概率為96.428%,同時涵蓋柴胡和白芍的處方占所有處方的41.954%,并且從各藥物關聯(lián)中得出柴胡為核心藥物。藥物關聯(lián)復雜網(wǎng)絡見圖3。

圖3 高頻藥物間網(wǎng)絡關聯(lián)圖

表4 頻次≥20次藥物的關聯(lián)規(guī)則

3 討 論

腦卒中后抑郁屬于中醫(yī)“中風”“郁證”范疇,是繼發(fā)于中風之后的一種情志異常疾病,屬于“因病致郁”[7]。現(xiàn)代醫(yī)家認為,腦卒中后抑郁的病因病機為中風后氣機逆亂,痰瘀內生損及人體氣血陰陽、使腦神失養(yǎng)、神失所藏而發(fā)病[8]。其中氣郁、血瘀、痰阻的形成既是病理結果,也是導致中風、抑郁等腦病發(fā)生發(fā)展的關鍵致病因素,故治療腦卒中后抑郁常以疏肝解郁為先,佐以益氣扶正、祛瘀化痰為要[9]。

用藥頻次分析發(fā)現(xiàn),使用頻數(shù)最高的前10位藥為柴胡、甘草、郁金、川芎、當歸、茯苓、白芍、半夏、石菖蒲、香附。其中,柴胡作為用藥頻次最高的中藥,味辛、苦,微寒,歸肝、膽、肺經,具有和解表里、疏肝解郁、升陽舉陷、退熱截瘧之功效[10]?，F(xiàn)代藥理研究表明,柴胡主要有效成分三萜皂苷類化合物柴胡皂苷可以通過調控信號通路及神經元細胞保護來發(fā)揮疏肝解郁的作用[11-12]。此外,高頻藥物中柴胡、香附可條達肝氣,能疏肝解郁,茯苓、半夏可化痰祛濕,川芎、郁金可活血化瘀,甘草、當歸、白芍均可益氣補血,由此反映出腦卒中后抑郁病機為氣郁不暢、痰瘀交阻、正氣虧虛,這也與現(xiàn)代醫(yī)家的思想相吻合。

從藥物功效分類中得出使用補虛藥、理氣藥、活血化瘀藥頻次較高,腦卒中病人多為中老年人,年老體虛,故多選用補虛藥以益氣扶正,正盛則邪氣自除、肝郁自解?！督饏T要略》有言:“夫治未病者,見肝之病,知肝傳脾,當先實脾?！备斡魵鉁t氣機失調,脾胃是氣機升降之樞紐,進而脾氣不升、胃氣不降,因此,臨證治療腦卒中后抑郁時在疏肝的同時常重視健脾理氣[13]。補虛藥中甘草、黃芪、白術、黨參、大棗均為健脾補氣藥,黃芪甘溫,補脾肺、升清陽,為補氣要品;甘草甘平,補脾胃,益中氣。二藥相須配伍,取甘以守中,使補中益氣之力增強[14]。另外,配伍理氣藥可使抑郁病人肝氣條達。然病久必夾痰瘀,故輔以活血藥及化痰藥使痰瘀得去,氣郁得舒。

關聯(lián)規(guī)則分析結果顯示,柴胡-白芍支持度最高,為腦卒中后抑郁的常用藥對。兩藥配伍最早載于東漢張仲景《傷寒論》中,見于方劑“四逆散”內,方中以柴胡升舉陽氣、疏肝解郁為君藥,以白芍養(yǎng)血斂陰、柔肝緩急為臣藥。后世繼續(xù)沿用兩藥配伍之良效,宋代《太平惠民和劑局方》中記載“逍遙散”為疏肝解郁代表方,明代《景岳全書》中記載“柴胡疏肝散”即在四逆散基礎上化裁強化抗抑郁作用?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn),柴胡配伍白芍,其主要成分柴胡皂苷、芍藥苷及芍藥內酯苷通過調節(jié)5-羥色胺(5-HT)、p38絲裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)/細胞外信號調節(jié)激酶5(ERK5)、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)、一氧化氮合酶(NOS)/一氧化氮(NO)、環(huán)磷酸腺苷(cAMP)/環(huán)磷酸腺苷反應元件結合蛋白(CREB)/鈣離子(Ca2+)信號通路影響神經遞質、神經可塑性、神經內分泌軸發(fā)揮抗抑郁作用,且兩藥配伍后效果更明顯[13]。因此,可以將柴胡-白芍作為治療腦卒中后抑郁的核心藥對。此外,柴胡-龍骨,柴胡-牡蠣,柴胡-白芍、茯苓、甘草的置信度較高,顯示常用藥組為解表藥、補虛藥、安神藥、平肝息風藥相互組成?！侗静萸笳妗?“龍骨功與牡蠣相同,但牡蠣咸澀入腎,有軟堅化痰清熱之功,此屬甘澀入肝,有收斂止脫鎮(zhèn)驚安魄之妙,如徐之才所謂澀可止脫,龍骨牡蠣之屬?！笨梢?龍骨與牡蠣皆有平肝潛陽、鎮(zhèn)靜安神之效,二藥常配伍應用柴胡龍骨牡蠣湯。現(xiàn)代藥理研究顯示,柴胡加龍骨牡蠣湯有效成分可通過抑制單胺氧化酶A(MAO-A)活力、降低丙二醛(MDA)含量保護神經元而發(fā)揮抗抑郁作用[15]。由高頻中藥的復雜網(wǎng)絡分析可知柴胡和甘草、柴胡和白芍、柴胡和郁金相互關聯(lián)最強,柴胡和茯苓、柴胡和當歸相互連接稍次于前者,符合肝氣郁滯者用藥規(guī)律。

聚類分析是將相似藥物進行歸聚分類的一種方法,本研究通過對高頻藥物的聚類樹狀圖分析獲得6個聚類方。C1包括龍骨、牡蠣、桂枝、大棗、黃芩、大黃、黨參、生姜、茯苓、半夏,為經方柴胡加龍骨牡蠣湯加減,全方共奏平肝安神、清熱祛痰之功,可用于治療肝郁痰擾型腦卒中后抑郁。動物實驗研究表明,柴胡加龍骨牡蠣湯可明顯縮短小鼠強迫游泳時間,提示其具有抗抑郁作用[16]。C2包括梔子、牡丹皮,兩藥清熱活血、疏肝除煩,主要用于肝郁火旺、氣郁化火的腦卒中后抑郁病人。C3包括柴胡、白芍、甘草、當歸、白術、茯神、酸棗仁,為逍遙散加減,作為疏肝名方,既有柴胡疏肝解郁,又有當歸、白芍養(yǎng)血柔肝;且當歸芳香甘緩,為肝郁血虛之要藥,諸藥配伍,肝脾同治,氣血兼顧,多用于肝氣郁滯兼有血虛脾弱者。研究表明,逍遙散可通過激活大鼠磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)/核因子E2相關因子2(Nrf2)信號通路進而上調腦源性神經營養(yǎng)因子水平發(fā)揮抗抑郁作用[17-18]。C4包括黃芪、地龍、桃仁、紅花、赤芍,為補陽還五湯加減,方中黃芪補氣扶正;地龍祛瘀通絡;桃仁、紅花一升一降、一散一收,擅活血祛瘀[19];輔以赤芍強化祛瘀之功,全方共奏益氣活血、祛瘀通絡之功,可用于腦卒中后抑郁氣虛血瘀之證。C5包括枳實、竹茹、陳皮、石菖蒲、膽南星、郁金、遠志、丹參,為導痰湯合菖蒲郁金湯加減,全方共奏化痰開竅之效,可用于腦卒中后抑郁痰蒙清竅者。C6包括川芎、枳殼、香附、合歡皮,研究表明,香附醇提取物的乙酸乙酯和正丁醇部位可以通過提高小鼠額葉皮質中5-HT和多巴胺(DA)含量發(fā)揮抗抑郁作用[20]?？梢?現(xiàn)代醫(yī)家治療腦卒中后抑郁的藥物主要以疏肝理氣為主,兼有化痰祛濕、疏肝降火、活血化瘀、益氣補血藥物,反映出痰濁、瘀血、正虛是腦卒中后抑郁的關鍵致病因素。

綜上所述,本研究通過總結中醫(yī)藥治療腦卒中后抑郁的臨床用藥規(guī)律,得出現(xiàn)代醫(yī)家治療腦卒中后抑郁主要從肝著手,以理氣開郁為主要治則。腦卒中后抑郁在發(fā)展過程中相繼出現(xiàn)痰濁、濕邪、瘀血、化火等兼證,久病又正氣虧虛。因此,需根據(jù)其兼證遣方用藥,靈活治以疏肝解郁、化痰祛瘀、益氣扶正等法。但臨床研究的真實性及文獻質量問題有待驗證,因此尚需參考更多大樣本臨床研究來驗證。