中藥治療冠狀動(dòng)脈慢血流療效的Meta分析

何 鑫,史振羽,張六燕,鄧慧芳,靳利利

冠狀動(dòng)脈慢血流(CSF)是指冠狀動(dòng)脈造影中,在沒有出現(xiàn)明顯病變的情況下所發(fā)生的血流灌注延遲的現(xiàn)象[1]。其發(fā)生率為1%～7%,在吸煙的年輕男性病人中尤為常見[2-3]。CSF臨床上常表現(xiàn)為胸痛、胸悶等心肌缺血的典型癥狀,且有超過80%的CSF病人會(huì)出現(xiàn)反復(fù)的胸痛,約20%的病人因急性加重需要再次住院,這些都嚴(yán)重影響了病人的生活質(zhì)量[4]。目前,針對(duì)CSF的發(fā)生機(jī)制、危險(xiǎn)因素及預(yù)后的研究尚不完善,現(xiàn)代醫(yī)學(xué)多使用尼可地爾、曲美他嗪等藥物以改善微循環(huán),從而減輕癥狀,但尚未形成規(guī)范的診療方案,也缺乏高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)支持。中醫(yī)藥療法是中國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)療法,具有簡(jiǎn)、便、廉、驗(yàn)等優(yōu)勢(shì),可有效改善病人的臨床癥狀及冠狀動(dòng)脈血流情況[5],彌補(bǔ)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療措施的不足。結(jié)合現(xiàn)有的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),中藥治療對(duì)CSF的臨床癥狀、客觀指標(biāo)均有明顯的改善作用,但多數(shù)試驗(yàn)樣本量較小,本研究綜合相關(guān)研究結(jié)果進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià),為臨床應(yīng)用提供循證思考。

1 資料與方法

1.1 檢索方法 計(jì)算機(jī)檢索the Cochrane Library、EMbase、MedLine、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)和萬方(WanFang)數(shù)據(jù)庫(kù),語種設(shè)定為英文和中文,檢索時(shí)限為建庫(kù)至2021年6月1日。中文檢索詞包括:中藥、自擬方、慢血流、血流幀數(shù)等,英文檢索詞包括:“Chinese medicine or herb”“coronary slow flow”。使用自由詞檢索與主題檢索相結(jié)合的方式進(jìn)行檢索,最后追蹤所有納入研究的參考文獻(xiàn),盡可能避免文獻(xiàn)漏檢。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型 臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

1.2.2 研究對(duì)象 受試對(duì)象為經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影診斷為CSF的病人,僅針對(duì)不符合支架植入術(shù)情況下的CSF現(xiàn)象,不包含支架植入術(shù)后出現(xiàn)的慢血流情況,有具體的診斷標(biāo)準(zhǔn),不限制年齡、性別、病程、種族和不良生活習(xí)慣等。

1.2.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組病人采用中藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療,對(duì)照組病人采用西醫(yī)常規(guī)治療。

1.2.4 結(jié)局指標(biāo) 臨床癥狀有效率、冠狀動(dòng)脈血流改善有效率、校正的心肌梗死溶栓試驗(yàn)(TIMI)血流幀數(shù)(CTFC)等。

1.2.5 排除標(biāo)準(zhǔn) 重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)、無法獲取的文獻(xiàn)、會(huì)議文獻(xiàn)、非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

1.3 資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià) 由兩名經(jīng)過培訓(xùn)的研究員獨(dú)立檢索數(shù)據(jù)庫(kù),并嚴(yán)格按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選。運(yùn)用相同表格對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)和資料提取,之后對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行交叉核對(duì)整理,如遇意見不一致則通過討論或由第3方進(jìn)行裁決。提取的主要內(nèi)容為納入文獻(xiàn)的基本特征、研究特征和結(jié)局指標(biāo)。應(yīng)用RevMan 5.3軟件制作文獻(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)偏倚圖。采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的文獻(xiàn)評(píng)價(jià)方法開展文獻(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。對(duì)二分類數(shù)據(jù)(臨床癥狀有效率、冠狀動(dòng)脈有效率)采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)為效應(yīng)量,對(duì)連續(xù)變量型數(shù)據(jù)采用均方差(MD)為效應(yīng)量,兩者均以95%置信區(qū)間(CI)表示。若P>0.05且I2≤50%,提示各研究間異質(zhì)性較小,可采用固定效應(yīng)模式合并效應(yīng)量;反之,則采用隨機(jī)效應(yīng)模型,若異質(zhì)性來源較大,則通過敏感性分析和亞組分析尋找異質(zhì)性原因,不存在原因且異質(zhì)性程度在可接受范圍之內(nèi)時(shí),采用隨機(jī)效應(yīng)模式合并效應(yīng)量。采用漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚的檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初步檢索文獻(xiàn)8 091篇,其中,中文文獻(xiàn)3 889篇,英文文獻(xiàn)4 202篇。通過EndNote排除重復(fù)文獻(xiàn)306篇,剩余7 785篇;閱讀題目與摘要后排除文獻(xiàn)7 695篇,剩余90篇。閱讀全文后進(jìn)一步排除不合格文獻(xiàn)66篇,最終納入文獻(xiàn)24篇,全部為發(fā)表在期刊上的文獻(xiàn),文獻(xiàn)檢索及篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征 最終納入的24篇文獻(xiàn)共涉及研究對(duì)象1 739例,其中,試驗(yàn)組875例,對(duì)照組864例。試驗(yàn)組干預(yù)措施為中藥治療聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療;對(duì)照組干預(yù)措施為單純西醫(yī)常規(guī)治療。納入研究的病程、年齡、具體干預(yù)措施等基本情況詳見表1。

表1 納入文獻(xiàn)研究的基本信息

2.3 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià) 隨機(jī)方法:有2項(xiàng)研究[25,28]根據(jù)入院先后進(jìn)行隨機(jī)分組,為不恰當(dāng)?shù)碾S機(jī)分配方案,將其評(píng)價(jià)為“high risk”;其余文獻(xiàn)均提到隨機(jī)分組,但未詳細(xì)論述隨機(jī)分組的具體方法,將其評(píng)價(jià)為“unclear risk”。分配隱藏:納入的24項(xiàng)研究均未提及盲法,評(píng)價(jià)為“unclear risk”。實(shí)施偏倚:所有研究均評(píng)價(jià)為“unclear risk”。測(cè)量偏倚:所有研究均評(píng)價(jià)為“unclear risk”。隨訪偏倚:有1篇文獻(xiàn)[23]出現(xiàn)脫落,但未描述數(shù)據(jù)處理方法,其他文獻(xiàn)均未報(bào)告隨訪與脫落情況,均評(píng)價(jià)為“unclear risk”。所有研究均不存在選擇性報(bào)道及其他來源的偏倚,均評(píng)價(jià)為“l(fā)ow risk”。詳見圖2、圖3。

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)百分比圖

圖3 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 臨床有效率 19項(xiàng)研究[6-12,14-16,18,21-22,24-29]報(bào)告了臨床有效率,各研究結(jié)果間異質(zhì)性較小(P=0.16,I2=24%),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示試驗(yàn)組總有效率明顯高于對(duì)照組[RR=1.43,95%CI(1.33,1.54),P<0.000 01]。詳見圖4。

圖4 兩組臨床有效率比較的森林圖

2.4.2 冠狀動(dòng)脈血流改善有效率 24項(xiàng)研究中8項(xiàng)研究[6-9,12,21,24-25]報(bào)告了冠狀動(dòng)脈血流改善有效率,各研究結(jié)果間異質(zhì)性較小(P=0.37,I2=8%),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示試驗(yàn)組病人冠狀動(dòng)脈血流改善有效率明顯高于對(duì)照組[RR=2.41,95%CI(1.93,3.00),P<0.000 01]。詳見圖5。

圖5 兩組冠狀動(dòng)脈血流改善有效率比較的森林圖

2.4.3 CTFC 共有16項(xiàng)研究[10-11,13-20,22-23,26-29]報(bào)告了CTFC。各研究間異質(zhì)性較大(I2=77%,P<0.000 01),采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析,結(jié)果顯示試驗(yàn)組CTFC明顯優(yōu)于對(duì)照組[MD=6.60,95%CI(4.96,8.25),P<0.000 01]。詳見圖6。

圖6 兩組CTFC比較的森林圖

2.5 敏感性分析與亞組分析 由上述分析結(jié)果可知,在報(bào)告CTFC的研究中出現(xiàn)了較大的異質(zhì)性,針對(duì)其進(jìn)行亞組分析和敏感性分析。將納入研究根據(jù)干預(yù)方式的不同進(jìn)行亞組分析,結(jié)果顯示采用通心絡(luò)治療的異質(zhì)性(I2=13%)明顯低于其他組(I2=57%和I2=64%)。將納入研究存在異質(zhì)性(P≤0.1或I2>50%)的組別采用逐篇剔除文獻(xiàn)的方式進(jìn)行敏感性分析,結(jié)果顯示剔除個(gè)別文獻(xiàn)后,可以減小組間的異質(zhì)性,且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 敏感性分析

2.6 發(fā)表偏倚分析 對(duì)CTFC指標(biāo)發(fā)表偏倚采用倒漏斗圖法進(jìn)行分析,漏斗圖兩側(cè)各點(diǎn)數(shù)量與位置分布不對(duì)稱,提示存在發(fā)表偏倚。詳見圖7。

圖7 CTFC漏斗圖

3 討 論

隨著冠狀動(dòng)脈介入診療技術(shù)的普及,CSF越來越受到重視。然而現(xiàn)有的醫(yī)療手段及療效缺乏較高等級(jí)的循證支持,因此,需要一種簡(jiǎn)單有效的方法來幫助CSF病人改善生活質(zhì)量。有研究運(yùn)用門控心肌灌注顯像技術(shù)表明,中藥治療是一種可以改善CSF病人的心肌代謝及灌注、保護(hù)心肌細(xì)胞、有效緩解臨床癥狀的療法[30-31]。

本研究結(jié)果顯示,中藥聯(lián)合常規(guī)療法可以顯著提高CSF治療有效率。CTFC是CSF的重要診斷標(biāo)準(zhǔn)之一[32],本研究發(fā)現(xiàn),中藥聯(lián)合常規(guī)療法可以進(jìn)一步降低CTFC以改善病人的冠狀動(dòng)脈血流,然而這一結(jié)果出現(xiàn)了較大的異質(zhì)性,通過亞組分析和敏感性分析發(fā)現(xiàn):①通心絡(luò)組異質(zhì)性明顯降低,且平均差優(yōu)于其他亞組,提示其在治療CSF上可能有更大的潛力;②其他中成藥組在剔除文獻(xiàn)[20]后,異質(zhì)性明顯降低,對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn),剔除文獻(xiàn)是唯一以雙嘧達(dá)莫作為常規(guī)治療方案且觀察指標(biāo)為即時(shí)CTFC變化的研究,與其他研究存在明顯差別,認(rèn)為是主要的異質(zhì)性來源;③針對(duì)湯藥組進(jìn)行敏感性分析發(fā)現(xiàn),在剔除文獻(xiàn)[26-27]后,其異質(zhì)性明顯降低,對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn),在這兩項(xiàng)研究中所用方劑的組方思路較為一致,且與其他研究有所差異,二者選擇了黃芪+丹參+蟲類藥(全蝎、蜈蚣/水蛭)+其他活血化瘀藥進(jìn)行治療,可能是異質(zhì)性來源,但由于相關(guān)研究較少,無法判斷是否存在其他未知的異質(zhì)性來源。

在偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)方面:多數(shù)研究未提及隨機(jī)方法及隨機(jī)隱藏方法,可見目前的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)及報(bào)告還有優(yōu)化空間,建議可研究能詳細(xì)地描述隨機(jī)序列的生成情況,并采用恰當(dāng)?shù)碾S機(jī)隱藏方法,從而最大限度地降低選擇偏倚。另外,本研究納入的文獻(xiàn)均未使用盲法,中藥治療,尤其將湯劑作為干預(yù)措施,確實(shí)為盲法帶來了較大難度,但在中成藥研究中,應(yīng)采取如制作安慰劑等方法進(jìn)一步優(yōu)化盲法。此外,在臨床癥狀有效率指標(biāo)中,由于結(jié)局指標(biāo)涉及心絞痛發(fā)作次數(shù)、心絞痛發(fā)作時(shí)長(zhǎng)等回憶性指標(biāo),記錄時(shí)建議使用結(jié)局評(píng)價(jià)者盲法,降低研究者記錄時(shí)主觀引導(dǎo)受試者產(chǎn)生回憶偏倚,此方法在統(tǒng)計(jì)各類積分量表時(shí)尤為重要。

本研究存在的局限性包括:①納入文獻(xiàn)質(zhì)量欠佳,如各研究均未提及盲法,大部分文獻(xiàn)雖提及隨機(jī)分配,但具體方法未知,且結(jié)果存在發(fā)表偏倚,可能會(huì)高估療效;②缺少辨證論治的基本原則,如本項(xiàng)研究觀察的是口服中藥治療CSF的療效,納入的文獻(xiàn)診斷標(biāo)準(zhǔn)中未對(duì)證型進(jìn)行限定,限制了中藥治療的作用,且納入研究使用的中藥類型有湯劑、顆粒、中成藥等,可能是異質(zhì)性的來源;③缺乏遠(yuǎn)期隨訪,如觀察周期多數(shù)較短,無法對(duì)中藥治療在CSF干預(yù)中的再住院率、死亡率等情況進(jìn)行預(yù)后觀察,且缺少有關(guān)主要不良心血管事件發(fā)生的描述;④文獻(xiàn)納入樣本量不足,均未對(duì)樣本量進(jìn)行估算;⑤安全性方面的研究過少。

綜上所述,中藥治療聯(lián)合常規(guī)療法治療CSF療效確切,結(jié)合CSF的臨床表現(xiàn),該病屬于中醫(yī)學(xué)“胸痹”“心痛”范疇。與傳統(tǒng)胸痹的“心脈痹阻”有所不同,CSF為有“痹”無“閉”之象,主要表現(xiàn)為心脈血行滯緩,孫絡(luò)是其關(guān)鍵病所,具有“本虛標(biāo)實(shí)”“瘀重、毒輕、痰濁阻滯”的中醫(yī)學(xué)特點(diǎn)[33],未來仍需加大樣本量,增加隨訪時(shí)間,規(guī)范研究設(shè)計(jì)及報(bào)告方式,盡可能降低偏倚,著重考慮辨證論治的基本原則,發(fā)揮中藥治療的優(yōu)勢(shì),從而為應(yīng)用中藥治療CSF提供高質(zhì)量的證據(jù)。