• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    腸道菌群在結(jié)直腸癌中的研究進展

    2023-07-04 12:02:15陳方賜周淋魄孔文成單毓強
    中國現(xiàn)代醫(yī)生 2023年15期
    關(guān)鍵詞:腸道菌群結(jié)直腸癌安全性

    陳方賜 周淋魄 孔文成 單毓強

    [摘要]?腸道菌群與結(jié)直腸癌的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切,是結(jié)直腸癌的潛在治療靶點,以腸道微生物為主要靶點的治療策略被越來越多的學(xué)者所關(guān)注。本文對腸道菌群在結(jié)直腸癌中的作用機制、臨床應(yīng)用及安全性進行綜述,旨在為結(jié)直腸癌的臨床治療提供理論依據(jù)。

    [關(guān)鍵詞]?腸道菌群;結(jié)直腸癌;療效;安全性

    [中圖分類號]?R735??????[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.15.028

    結(jié)直腸癌是常見癌癥之一,近年來發(fā)病率逐年升高,且呈年輕化趨勢。結(jié)直腸癌的治療方法主要包括外科手術(shù)、化學(xué)治療和放射治療;但這些治療方法常引起不良反應(yīng)和并發(fā)癥,且對中晚期結(jié)直腸癌的治療效果有限。腸道菌群是結(jié)直腸癌治療的新興研究領(lǐng)域,越來越多的證據(jù)表明腸道微生物的失調(diào)對結(jié)直腸癌的發(fā)生、發(fā)展起調(diào)控作用[1-3]。腸道菌群的調(diào)節(jié)可逆轉(zhuǎn)腸道微生物的失調(diào)狀態(tài),是預(yù)防和治療結(jié)直腸癌的新策略[4]。本文對基于腸道菌群調(diào)控的結(jié)直腸癌治療最新研究進展進行綜述,闡述腸道菌群在結(jié)直腸癌中的作用機制、臨床應(yīng)用及安全性,探討腸道菌群調(diào)控在結(jié)直腸癌治療中的臨床應(yīng)用前景。

    1??腸道菌群與結(jié)直腸癌的關(guān)系

    結(jié)腸區(qū)域是一個巨大的微生物群落宿主[5]。健康狀態(tài)下,腸道微生物有助于消化復(fù)雜的食物成分,增強免疫系統(tǒng)功能,保護腸道免受有害細(xì)菌和疾病的侵襲[6]?,F(xiàn)已證實,腸道菌群的失調(diào)狀態(tài)與結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切;腸道菌群的變化既能促進腫瘤的發(fā)生發(fā)展,也能抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展,主要與菌群類別有關(guān)。

    目前已知的可促進結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展的菌群主要有具核梭形桿菌(fusobacterium?nucleatum,F(xiàn)n)、鏈球菌、脆弱擬桿菌等。Yang等[7]研究證實,F(xiàn)n通過上調(diào)微RNA-21的表達(dá),促進結(jié)直腸癌的細(xì)胞增殖,并增強其侵襲能力。Rubinstein等[8]研究發(fā)現(xiàn),F(xiàn)n可產(chǎn)生具核梭形桿菌黏附蛋白A(fusobacterium?nucleatum?adhesin?A,F(xiàn)adA),F(xiàn)adA具有較強的侵襲性,可刺激上皮細(xì)胞生長,促進炎癥和腫瘤的發(fā)展;同時FadA也可調(diào)節(jié)與結(jié)直腸癌發(fā)展相關(guān)的β-連環(huán)素等信號通路。厭氧消化鏈球菌在腸道富集,誘導(dǎo)促炎免疫微環(huán)境或與上皮細(xì)胞相互作用,促進結(jié)直腸癌的發(fā)展[9]。脆弱擬桿菌分泌脆弱擬桿菌毒素等毒力因子,通過激活果蠅無翅/整合素/β-連環(huán)素及核因子-κB信號通路,促進上皮細(xì)胞的增殖,誘導(dǎo)產(chǎn)生炎癥介質(zhì),導(dǎo)致黏膜炎癥甚至結(jié)直腸癌[10]。另有研究發(fā)現(xiàn),脆弱擬桿菌通過調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境誘導(dǎo)腫瘤的增殖,也可誘導(dǎo)活性氧的增加和DNA損傷,從而促進結(jié)直腸癌的發(fā)生[11-13]。研究發(fā)現(xiàn),結(jié)直腸癌患者和健康人群的腸道菌群豐度差異明顯,其中產(chǎn)丁酸鹽細(xì)菌的減少及機會病原體的增加可能是結(jié)直腸癌患者腸道菌群失調(diào)的主要原因[3]。腸道菌群的富集與耗竭引起的生態(tài)環(huán)境紊亂可導(dǎo)致一系列功能和代謝變化,參與結(jié)直腸癌發(fā)生、發(fā)展的病理變化過程[2]。

    結(jié)直腸癌的發(fā)生、發(fā)展過程伴隨腸道菌群的改變,監(jiān)測腸道菌群狀態(tài)的改變對結(jié)直腸癌的早期預(yù)警具有重要意義,同時腸道菌群也可作為腫瘤治療效果和患者預(yù)后的預(yù)測工具。Heshiki等[14]利用健康人群、腫瘤患者治療有效組及治療無效組治療前后的糞便標(biāo)本,探討腸道微生物與治療結(jié)局之間的關(guān)系,結(jié)果發(fā)現(xiàn)與治療無效組腫瘤患者相比,治療有效組腫瘤患者的腸道微生物多樣性更高,腸道菌群的構(gòu)成存在顯著差異,特定菌群與治療結(jié)局呈正相關(guān)。腸道微生物群的特點能較好地預(yù)測腫瘤的生長情況和腫瘤的治療效果。因此,探討腸道菌群和結(jié)直腸癌的關(guān)系有助于腫瘤治療新策略的開發(fā),腸道菌群調(diào)控是結(jié)直腸癌防治的潛在策略。

    2??腸道菌群在結(jié)直腸癌中的作用機制

    2.1??益生菌

    益生菌是一類對人體有益的微生物,廣泛用于失調(diào)腸道菌群的調(diào)節(jié),可誘導(dǎo)宿主體內(nèi)的生理和代謝變化,被認(rèn)為是一種安全的腫瘤治療方式,其中最主要的兩種益生菌為乳酸菌和雙歧桿菌[15-16]。益生菌主要通過以下幾種方式發(fā)揮抗腫瘤功效:①抵抗?jié)撛诓≡w。益生菌可通過競爭營養(yǎng)或與病原菌聚集的方式,阻斷病原菌與腸上皮細(xì)胞結(jié)合;除直接作用外,益生菌還可通過釋放抗菌肽或降低腸內(nèi)pH值抑制病原菌生長[17-18]。研究表明,益生菌可減少潛在病原菌感染,對結(jié)直腸發(fā)揮保護作用,減少結(jié)直腸癌的發(fā)生[19-20]。②改善腸道屏障功能。腸道屏障功能由上皮細(xì)胞及連接上皮細(xì)胞的緊密連接蛋白構(gòu)成,腸道屏障受損與結(jié)直腸癌的發(fā)展相關(guān)[21];緊密連接蛋白的減少可誘導(dǎo)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化,促進腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移[22]。研究表明,益生菌可通過上調(diào)緊密連接蛋白的表達(dá)、刺激黏蛋白產(chǎn)生,改善腸道屏障功能[23]。③免疫調(diào)節(jié)作用。益生菌可抑制結(jié)直腸炎癥,主要通過激活樹突細(xì)胞、減少輔助性T細(xì)胞表達(dá)、增加調(diào)節(jié)性T細(xì)胞表達(dá)、促進巨噬細(xì)胞表型由M1型轉(zhuǎn)化為M2型等途徑實現(xiàn)[24];益生菌可增加自然殺傷細(xì)胞的細(xì)胞毒性潛力和巨噬細(xì)胞的吞噬作用能力,起到抵抗病原體的作用[25-26]。

    2.2??益生元

    益生元可選擇性刺激腸道內(nèi)特定細(xì)菌的生長和(或)活性,改善宿主健康,其作用主要與微生物群代謝相關(guān)[27]。研究發(fā)現(xiàn),益生元可選擇性刺激益生菌的生長和富集,減少病原菌定植,減輕腸道炎癥[28]。在由微生物群產(chǎn)生的益生元發(fā)酵產(chǎn)物中,短鏈脂肪酸主要由乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽組成,其可通過維持腸道pH值、抑制病原體生長、促進腫瘤細(xì)胞凋亡抑制結(jié)直腸癌的發(fā)展[29]。腸細(xì)胞模型研究發(fā)現(xiàn),丁酸鹽通過調(diào)節(jié)緊密連接蛋白的組裝增強腸道屏障[30]。Gourbeyre等[27]研究發(fā)現(xiàn),益生元可被腸道直接吸收,發(fā)揮抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用,對腸道起到保護作用。

    2.3??抗生素

    既往研究證實,腸道菌群失調(diào)與結(jié)直腸癌的發(fā)展密切相關(guān),抗生素可有效根除有害細(xì)菌,逆轉(zhuǎn)菌群失調(diào)狀態(tài),是腫瘤預(yù)防和治療的有效方法[31-32]。結(jié)直腸癌小鼠模型研究發(fā)現(xiàn),抗生素導(dǎo)致腸道微生物群消耗誘發(fā)抗腫瘤免疫應(yīng)答,表現(xiàn)為分泌干擾素的T細(xì)胞數(shù)量顯著增加、分泌白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-17A和IL-10的T細(xì)胞數(shù)量相應(yīng)減少,發(fā)揮抑制腫瘤生長的作用[33]。

    2.4??糞便移植

    糞便微生物群移植是將糞便微生物群從健康、無疾病的供體移植到患者體內(nèi),恢復(fù)患者體內(nèi)微生物平衡或增強其有益生物體,是治療結(jié)直腸癌的新興生物治療方法[34]。與其他治療方法相比,糞便微生物群移植具有獨特優(yōu)勢,可提高微生物多樣性,且不破壞腸道微生物的自然平衡狀態(tài)[35]。研究表明將糞便微生物群從野生小鼠移植到實驗小鼠,宿主在炎癥、誘變劑、病毒刺激下的適應(yīng)能力和生存能力得以增強,對結(jié)直腸腫瘤的抵抗能力也得以增強[36]。

    3??腸道菌群在結(jié)直腸癌中的臨床應(yīng)用及安全性

    3.1??臨床應(yīng)用

    3.1.1??預(yù)防結(jié)直腸癌??腫瘤預(yù)防是腫瘤學(xué)中最早嘗試整合腸道菌群調(diào)控的研究領(lǐng)域,調(diào)節(jié)并維持腸道菌群平衡狀態(tài)可有效預(yù)防結(jié)直腸癌的發(fā)生。作為腫瘤化學(xué)預(yù)防劑,益生菌、益生元和合生元可去除食源性誘變劑和致癌物,發(fā)揮預(yù)防結(jié)直腸癌的作用。動物研究表明,益生菌可有效降低致癌物的遺傳毒性和誘變活性,減少結(jié)直腸損傷,預(yù)防結(jié)直腸癌的發(fā)生[37]。多項研究表明,益生菌可預(yù)防癌前病變,降低結(jié)直腸癌發(fā)生率,縮小腫瘤體積,降低腫瘤細(xì)胞數(shù)量[38-40]。Rafter等[41]對結(jié)腸腺瘤性息肉及結(jié)直腸癌切除術(shù)后患者的血液和糞便標(biāo)本進行檢測,發(fā)現(xiàn)與安慰劑組相比,由益生菌和益生元合成的合生元制劑可導(dǎo)致患者腸道菌群發(fā)生顯著變化,雙歧桿菌和乳酸桿菌增加,產(chǎn)氣莢膜梭狀芽胞桿菌減少,結(jié)直腸細(xì)胞的增殖和壞死顯著降低,切除術(shù)患者的上皮屏障功能得到改善。另一臨床研究發(fā)現(xiàn),益生菌可降低中高度異型性腫瘤的發(fā)生率[42]。

    綜上,腸道菌群調(diào)節(jié)的抗腫瘤作用可歸因于:①使誘變劑或致癌物失活;②降低腸道pH值;③免疫調(diào)節(jié)作用;④調(diào)節(jié)腸道微生物群;⑤調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡和分化;⑥抑制酪氨酸激酶信號通路[43]。

    3.1.2??減輕與治療相關(guān)的不良反應(yīng)??結(jié)直腸癌的常規(guī)治療包括外科手術(shù)、化學(xué)治療和放射治療,上述療法會導(dǎo)致腸道黏膜屏障受損、腸道菌群紊亂,造成腸黏膜炎、腹瀉、體質(zhì)量下降等不良反應(yīng)[44]。通過調(diào)節(jié)腸道菌群、改善腸道屏障功能,可減少不良反應(yīng)的發(fā)生。Mi等[45]研究發(fā)現(xiàn),雙歧桿菌可有效緩解化學(xué)治療誘發(fā)的腸黏膜炎。兩項隨機對照臨床研究表明,結(jié)直腸癌患者經(jīng)外科手術(shù)、化學(xué)治療并輔以益生菌制劑,腸道菌群得到有效調(diào)節(jié),免疫水平提高,并發(fā)癥發(fā)生率降低[46-47]?;瘜W(xué)治療后期可出現(xiàn)免疫抑制、骨髓抑制、機會感染等不良反應(yīng),影響治療進程,不利于患者預(yù)后。動物研究顯示,乳酸桿菌能增加小鼠骨髓中未成熟的骨髓祖細(xì)胞,從而在環(huán)磷酰胺給藥后早期恢復(fù)骨髓細(xì)胞;乳酸桿菌還能夠誘導(dǎo)血液中的嗜中性粒細(xì)胞早期恢復(fù),促進吞噬細(xì)胞募集到感染部位,增加對機會病原體白色念珠菌的抵抗力,提示乳酸桿菌或可被用作減輕腫瘤患者化療誘導(dǎo)的免疫抑制或骨髓抑制[48]。

    3.1.3??增強常規(guī)治療抗腫瘤功效??腸道菌群調(diào)節(jié)可增強常規(guī)治療的抗腫瘤功效越來越多地受到學(xué)者關(guān)注。環(huán)磷酰胺是重要的臨床抗腫瘤藥物,其治療效果部分歸因于其具有的刺激抗腫瘤免疫反應(yīng)的能力。動物實驗證明,環(huán)磷酰胺可改變腸道微生物群組成,誘導(dǎo)特定種類革蘭陽性菌易位到次級淋巴器官中,刺激“致病性”Th17細(xì)胞特定亞群的產(chǎn)生及記憶Th1細(xì)胞的免疫反應(yīng),進而發(fā)揮抗腫瘤作用;當(dāng)使用廣譜抗生素抑制腸道微生物后,環(huán)磷酰胺的抗腫瘤作用隨之減弱[49]。靶向程序性死亡蛋白-1(programmed?death-1,PD-1)/程序性死亡受體配體1軸的免疫檢查點抑制劑(immune?checkpoint?inhibitor,ICI)在臨床抗腫瘤治療中的應(yīng)用越來越廣泛,ICI的耐藥性可能與抗生素使用引起的腸道微生物構(gòu)成異常有關(guān)。Routy等[50]將對ICI有持續(xù)反應(yīng)的腫瘤患者的糞便微生物群移植到無菌或抗生素治療小鼠中,發(fā)現(xiàn)該干預(yù)措施可改善PD-1阻斷劑的抗腫瘤作用,證明腸道有益菌群可通過免疫調(diào)節(jié)方式,增強免疫治療的抗腫瘤效果?,F(xiàn)有證據(jù)表明,調(diào)節(jié)腸道菌群不僅可作為輔助治療手段增強常規(guī)治療的抗腫瘤效果,還可通過調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境、增強抗炎能力、提高腸道屏障功能、促進腫瘤細(xì)胞凋亡等多種途徑,抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移[4,18,26]。

    3.2??安全性

    3.2.1??細(xì)菌易位和全身性侵襲??細(xì)菌易位是指腸道活細(xì)菌越過腸黏膜屏障,進入人體循環(huán)系統(tǒng)及腸外器官,導(dǎo)致全身性或局部感染。益生菌對健康受試者具有良好的耐受性,但其安全性在有基礎(chǔ)疾病患者中仍有爭議。結(jié)直腸癌患者腸道屏障及免疫功能受損,益生菌易位的概率增大,進而造成局部或全身性感染[51-52]。

    3.2.2??腸道菌群紊亂??抗生素在減少病原菌的同時也可進一步誘導(dǎo)腸道微生物失調(diào)的發(fā)生??股貙采那宄欠沁x擇性的,具有抗腫瘤效應(yīng)的細(xì)菌也被清除,從而使抗腫瘤免疫減弱??股貙δc道菌群和腫瘤微環(huán)境的改變也影響腫瘤免疫治療的效果。研究表明抗生素與抗PD-1免疫治療同時使用,可減弱抗PD-1療效,患者總體生存率下降[53]。

    3.2.3??病原菌與致病基因的傳播??糞便微生物群移植過程存在未識別病原菌傳播風(fēng)險。目前已知糞便微生物群移植后可引發(fā)菌血癥、巨細(xì)胞病毒感染等[54-55]。有文獻(xiàn)報道2例免疫功能低下患者發(fā)生大腸桿菌菌血癥,他們均從同一供體接受糞便微生物群移植[56]。糞便微生物群移植還存在傳播致病基因的潛在風(fēng)險。移植過程中供體某些與疾病相關(guān)的菌群特征可“傳播”至受體,引起受體腸道菌群的改變,誘導(dǎo)受體慢性疾病的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)1例復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染患者在接受健康但超重捐贈者糞便微生物群后,體質(zhì)量快速增加[57]。腸道菌群與多種免疫性疾病相關(guān),包括風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、代謝綜合征等[58]。因此,加強糞便微生物群移植劑篩查至關(guān)重要。

    綜上,腸道微生物群調(diào)節(jié)是預(yù)防和治療腫瘤的潛在治療策略,未來需加強對該治療策略機制和臨床應(yīng)用的研究,加深對該治療策略的理解,促進臨床轉(zhuǎn)化,探討腸道菌群調(diào)節(jié)在結(jié)直腸癌治療中的潛力,使患者獲益。

    [參考文獻(xiàn)][1] FERLAY?J,?SOERJOMATARAM?I,?DIKSHIT?R,?et?al.?Cancer?incidence?and?mortality?worldwide:?Sources,?methods?and?major?patterns?in?GLOBOCAN?2012[J].?Int?J?Cancer,?2015,?136(5):?E359–E386.

    [7] YANG?Y,?WENG?W,?PENG?J,?et?al.?Fusobacterium?nucleatum?increases?proliferation?of?colorectal?cancer?cells?and?tumor?development?in?mice?by?activating?Toll-like?receptor?4?signaling?to?nuclear?factor-κB,?and?up-regulating?expression?of?microRNA-21[J].?Gastroenterology,?2017,?152(4):?851–866.

    [14] HESHIKI?Y,?VAZQUEZ-URIBE?R,?LI?J,?et?al.?Predictable?modulation?of?cancer?treatment?outcomes?by?the?gut?microbiota[J].?Microbiome,?2020,?8(1):?28.

    [23] MART?N?R,?CHAMIGNON?C,?MHEDBI-HAJRI?N,?et?al.?The?potential?probiotic?Lactobacillus?rhamnosus?CNCM?I-3690?strain?protects?the?intestinal?barrier?by?stimulating?both?mucus?production?and?cytoprotective?response[J].?Sci?Rep,?2019,?9(1):?5398.

    [31] ZACKULAR?J?P,?BAXTER?N?T,?CHEN?G?Y,?et?al.?Manipulation?of?the?gut?microbiota?reveals?role?in?colon?tumorigenesis[J].?Msphere,?2015,?1(1):?e00001–15.

    [39] BERTKOVA?I,?HIJOVA?E,?CHMELAROVA?A,?et?al.?The?effect?of?probiotic?microorganisms?and?bioactive?compounds?on?chemically?induced?carcinogenesis?in?rats[J].?Neoplasma,?2010,?57(5):?422–428.

    [46] LIU?Z,?QIN?H,?YANG?Z,?et?al.?Randomised?clinical?trial:?The?effects?of?perioperative?probiotic?treatment?on?barrier?function?and?post-operative?infectious?complications?in?colorectal?cancer?surgery-A?double-?blind?study[J].?Aliment?Pharmacol?Ther,?2011,?33(1):?50–63.

    猜你喜歡
    腸道菌群結(jié)直腸癌安全性
    新染料可提高電動汽車安全性
    某既有隔震建筑檢測與安全性鑒定
    高鉛血癥兒童腸道菌群構(gòu)成變化研究
    氣相色譜法快速分析人唾液中7種短鏈脂肪酸
    氬氦刀冷凍消融聯(lián)合FOLFIRI方案治療結(jié)直腸癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移的臨床觀察
    結(jié)直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)再手術(shù)治療近期效果及隨訪結(jié)果分析
    對比腹腔鏡與開腹手術(shù)治療結(jié)直腸癌的臨床療效與安全性
    快速康復(fù)外科對結(jié)直腸癌患者圍術(shù)期護理的指導(dǎo)意義分析
    大鼠腸道菌群對芍藥苷體外代謝轉(zhuǎn)化的研究
    腸道菌群與非酒精性脂肪性肝病
    国产一区二区亚洲精品在线观看| 免费黄网站久久成人精品| 变态另类丝袜制服| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 久久精品综合一区二区三区| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 日本免费a在线| av福利片在线观看| 嫁个100分男人电影在线观看| 亚洲真实伦在线观看| 十八禁国产超污无遮挡网站| 天堂动漫精品| 久久久国产成人精品二区| 一区福利在线观看| 不卡一级毛片| 午夜福利在线观看免费完整高清在 | 国产精品电影一区二区三区| 白带黄色成豆腐渣| 观看美女的网站| 色哟哟·www| 国产伦人伦偷精品视频| 成人无遮挡网站| 国产麻豆成人av免费视频| 91精品国产九色| 国产 一区 欧美 日韩| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 欧美激情久久久久久爽电影| 999久久久精品免费观看国产| 97碰自拍视频| 2021天堂中文幕一二区在线观| 国产三级中文精品| 欧美又色又爽又黄视频| 丰满人妻一区二区三区视频av| 欧美激情在线99| 91麻豆av在线| 国产精品1区2区在线观看.| 欧美日韩精品成人综合77777| 18禁在线播放成人免费| 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| 成人永久免费在线观看视频| 美女免费视频网站| 久久亚洲真实| 久久草成人影院| 国产亚洲精品综合一区在线观看| 神马国产精品三级电影在线观看| 我要看日韩黄色一级片| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 波多野结衣高清无吗| 亚洲国产欧美人成| 在现免费观看毛片| 国产高清三级在线| 熟女电影av网| 国产精品av视频在线免费观看| 成人午夜高清在线视频| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 女同久久另类99精品国产91| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 亚洲五月天丁香| 亚洲国产精品久久男人天堂| 亚洲专区国产一区二区| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 日本一二三区视频观看| 啦啦啦韩国在线观看视频| av在线蜜桃| 久久人人爽人人爽人人片va| 亚洲成人久久爱视频| 99久久精品一区二区三区| 一区二区三区高清视频在线| 嫩草影院精品99| 很黄的视频免费| 亚洲精华国产精华液的使用体验 | 在线观看66精品国产| 日本 av在线| 性插视频无遮挡在线免费观看| 亚洲avbb在线观看| 国产午夜福利久久久久久| 国产91精品成人一区二区三区| 亚洲成人中文字幕在线播放| ponron亚洲| 99久国产av精品| 亚洲人与动物交配视频| 色哟哟·www| 日日啪夜夜撸| 成人亚洲精品av一区二区| 亚洲欧美激情综合另类| 免费黄网站久久成人精品| 在线国产一区二区在线| 波野结衣二区三区在线| 欧美不卡视频在线免费观看| 亚洲国产高清在线一区二区三| 亚洲av二区三区四区| 老司机深夜福利视频在线观看| 俄罗斯特黄特色一大片| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 欧美色欧美亚洲另类二区| 少妇被粗大猛烈的视频| 色5月婷婷丁香| 校园人妻丝袜中文字幕| 色综合色国产| 久久午夜亚洲精品久久| 91av网一区二区| 久久亚洲精品不卡| 亚洲av成人av| 精品久久久久久久末码| 成人性生交大片免费视频hd| 一级av片app| 久久久久久久亚洲中文字幕| 联通29元200g的流量卡| 窝窝影院91人妻| 欧美最新免费一区二区三区| 亚洲中文字幕日韩| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看| 国产精品伦人一区二区| 超碰av人人做人人爽久久| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 亚洲最大成人中文| 国内精品久久久久精免费| 黄色配什么色好看| av在线观看视频网站免费| 麻豆国产97在线/欧美| 午夜老司机福利剧场| 亚洲av不卡在线观看| 中国美白少妇内射xxxbb| 欧美最黄视频在线播放免费| 1024手机看黄色片| 欧美性猛交黑人性爽| 3wmmmm亚洲av在线观看| 亚洲成人免费电影在线观看| 人妻久久中文字幕网| 深爱激情五月婷婷| 久久热精品热| 人人妻人人看人人澡| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看| 小说图片视频综合网站| 国产不卡一卡二| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 极品教师在线免费播放| 男插女下体视频免费在线播放| 午夜爱爱视频在线播放| xxxwww97欧美| 一级av片app| 亚洲人成网站在线播| 日本 欧美在线| 欧美黑人欧美精品刺激| 精品人妻1区二区| 伦理电影大哥的女人| 亚洲人成网站高清观看| 男人狂女人下面高潮的视频| 国产成人影院久久av| 少妇人妻精品综合一区二区 | 日本色播在线视频| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区| 久久人人爽人人爽人人片va| 一a级毛片在线观看| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 国产高清不卡午夜福利| 国产 一区 欧美 日韩| 久久久国产成人精品二区| 国产欧美日韩一区二区精品| 91久久精品国产一区二区成人| 国产人妻一区二区三区在| 日本三级黄在线观看| 网址你懂的国产日韩在线| 深夜a级毛片| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 久久亚洲真实| 女的被弄到高潮叫床怎么办 | 久久99热这里只有精品18| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 丝袜美腿在线中文| 毛片女人毛片| 一个人免费在线观看电影| 91麻豆精品激情在线观看国产| 午夜福利18| 91午夜精品亚洲一区二区三区 | 1024手机看黄色片| 亚洲av成人精品一区久久| 动漫黄色视频在线观看| 婷婷六月久久综合丁香| 极品教师在线免费播放| 国产亚洲91精品色在线| 精品一区二区免费观看| 久久人人精品亚洲av| 999久久久精品免费观看国产| 欧美精品啪啪一区二区三区| 级片在线观看| av黄色大香蕉| 一进一出抽搐动态| 国产精品久久久久久av不卡| 国产黄色小视频在线观看| 观看美女的网站| 亚洲精品456在线播放app | 欧美性感艳星| 久久精品国产99精品国产亚洲性色| 啦啦啦韩国在线观看视频| 99视频精品全部免费 在线| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 久久人人爽人人爽人人片va| 最近最新免费中文字幕在线| 成人无遮挡网站| 51国产日韩欧美| 一本久久中文字幕| 嫩草影院入口| 日日干狠狠操夜夜爽| 麻豆国产97在线/欧美| 97超视频在线观看视频| 国产成人影院久久av| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 全区人妻精品视频| 国产高清视频在线观看网站| 1024手机看黄色片| av专区在线播放| 神马国产精品三级电影在线观看| 91麻豆精品激情在线观看国产| 午夜a级毛片| 男女做爰动态图高潮gif福利片| 日本色播在线视频| 亚洲欧美日韩无卡精品| 国产高清视频在线播放一区| 欧美日韩黄片免| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 午夜日韩欧美国产| 窝窝影院91人妻| 免费av观看视频| 亚洲第一区二区三区不卡| 99久久中文字幕三级久久日本| 欧美成人一区二区免费高清观看| 中出人妻视频一区二区| 在线播放无遮挡| 午夜免费成人在线视频| 哪里可以看免费的av片| 国产亚洲精品久久久com| 国产单亲对白刺激| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 亚洲图色成人| 精品99又大又爽又粗少妇毛片 | 免费在线观看影片大全网站| 国产午夜福利久久久久久| 亚洲中文字幕日韩| АⅤ资源中文在线天堂| 中文字幕精品亚洲无线码一区| 搡老熟女国产l中国老女人| 亚洲自拍偷在线| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 国产免费av片在线观看野外av| 黄色女人牲交| 99久久中文字幕三级久久日本| 久久久久久久久大av| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 国产伦精品一区二区三区视频9| 成人国产一区最新在线观看| 色哟哟哟哟哟哟| 悠悠久久av| 亚洲精品一区av在线观看| 九色成人免费人妻av| 麻豆国产av国片精品| 99久久精品一区二区三区| 日韩人妻高清精品专区| 国产精品一区二区三区四区久久| 最近在线观看免费完整版| 淫妇啪啪啪对白视频| 一级黄色大片毛片| 国产主播在线观看一区二区| 制服丝袜大香蕉在线| 日韩高清综合在线| 国产高清有码在线观看视频| 欧美成人a在线观看| 男女视频在线观看网站免费| 国产成人影院久久av| 一边摸一边抽搐一进一小说| 简卡轻食公司| 婷婷丁香在线五月| 中文字幕免费在线视频6| 色尼玛亚洲综合影院| 亚洲在线自拍视频| a级一级毛片免费在线观看| 精品国内亚洲2022精品成人| 国产成人a区在线观看| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 成熟少妇高潮喷水视频| 九九爱精品视频在线观看| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 又粗又爽又猛毛片免费看| 舔av片在线| 色尼玛亚洲综合影院| 日本-黄色视频高清免费观看| 丰满人妻一区二区三区视频av| 简卡轻食公司| 尾随美女入室| 搡女人真爽免费视频火全软件 | 草草在线视频免费看| 免费人成视频x8x8入口观看| 色视频www国产| 中文字幕高清在线视频| a级一级毛片免费在线观看| 少妇高潮的动态图| 又紧又爽又黄一区二区| 日韩精品中文字幕看吧| 日本黄色视频三级网站网址| 亚洲欧美日韩无卡精品| 国产高清激情床上av| 丰满乱子伦码专区| 99热6这里只有精品| 国产精品一区二区三区四区免费观看 | 亚洲av中文字字幕乱码综合| 国产 一区精品| 日本一二三区视频观看| 久久草成人影院| 国产成人a区在线观看| 白带黄色成豆腐渣| 三级国产精品欧美在线观看| 无遮挡黄片免费观看| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 俄罗斯特黄特色一大片| 高清毛片免费观看视频网站| 国产成人aa在线观看| 男女那种视频在线观看| 日韩一本色道免费dvd| 免费搜索国产男女视频| 亚洲三级黄色毛片| 国产一区二区在线观看日韩| 日韩高清综合在线| 国产精品电影一区二区三区| 国产三级在线视频| 色精品久久人妻99蜜桃| 精品久久久久久久久久免费视频| 国产高潮美女av| a级毛片a级免费在线| 成人性生交大片免费视频hd| 国产精品一区二区免费欧美| 欧美潮喷喷水| 波野结衣二区三区在线| 国产精品综合久久久久久久免费| 久久精品国产自在天天线| 有码 亚洲区| 毛片一级片免费看久久久久 | 国产女主播在线喷水免费视频网站 | 少妇熟女aⅴ在线视频| 久久久久久九九精品二区国产| 在线免费观看的www视频| 欧美成人性av电影在线观看| 一本一本综合久久| 亚洲av不卡在线观看| 午夜免费男女啪啪视频观看 | 国产亚洲精品av在线| 伊人久久精品亚洲午夜| 国产精品98久久久久久宅男小说| 国产免费一级a男人的天堂| 精品久久久久久,| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 亚洲av免费高清在线观看| 国产探花极品一区二区| 88av欧美| 成年女人毛片免费观看观看9| 黄色日韩在线| 丰满人妻一区二区三区视频av| 国产人妻一区二区三区在| 久久久久久久久久久丰满 | 91午夜精品亚洲一区二区三区 | 高清在线国产一区| 91在线观看av| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 国产一区二区在线观看日韩| 国产欧美日韩一区二区精品| 白带黄色成豆腐渣| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 国产色爽女视频免费观看| 亚洲精品成人久久久久久| 精品免费久久久久久久清纯| 成人鲁丝片一二三区免费| 免费一级毛片在线播放高清视频| 成人特级黄色片久久久久久久| 精品人妻视频免费看| 亚洲最大成人av| 亚洲四区av| 高清在线国产一区| 色5月婷婷丁香| 精品一区二区三区人妻视频| 热99在线观看视频| 国产黄色小视频在线观看| 欧美xxxx性猛交bbbb| 伦精品一区二区三区| 免费av毛片视频| 啦啦啦啦在线视频资源| 人妻夜夜爽99麻豆av| 偷拍熟女少妇极品色| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 亚洲欧美日韩无卡精品| 国产淫片久久久久久久久| 在线观看舔阴道视频| 国产精品久久久久久精品电影| 久久久色成人| 伊人久久精品亚洲午夜| 日本色播在线视频| 在线观看美女被高潮喷水网站| 亚洲国产精品久久男人天堂| 不卡视频在线观看欧美| 欧美+亚洲+日韩+国产| 久久精品久久久久久噜噜老黄 | 国产成人影院久久av| 欧美+日韩+精品| 久久人人爽人人爽人人片va| 黄色丝袜av网址大全| 亚洲精品成人久久久久久| 亚洲va在线va天堂va国产| 中文字幕久久专区| 亚洲电影在线观看av| 国产一区二区在线观看日韩| 在线观看美女被高潮喷水网站| 欧美丝袜亚洲另类 | 午夜福利欧美成人| 久久久久久久午夜电影| 日本一二三区视频观看| 成熟少妇高潮喷水视频| 尾随美女入室| 99久久精品热视频| 九九热线精品视视频播放| 精品99又大又爽又粗少妇毛片 | 毛片女人毛片| 成年版毛片免费区| 欧美性猛交黑人性爽| 老师上课跳d突然被开到最大视频| 久久国产乱子免费精品| 乱系列少妇在线播放| 国产老妇女一区| or卡值多少钱| 久久久久久久亚洲中文字幕| 午夜福利18| 成年人黄色毛片网站| 99热精品在线国产| 我的老师免费观看完整版| 久久久久久伊人网av| 99久久精品国产国产毛片| 国产av麻豆久久久久久久| 久久欧美精品欧美久久欧美| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 久99久视频精品免费| 女同久久另类99精品国产91| 久久亚洲真实| 欧美激情久久久久久爽电影| 观看美女的网站| 久久久久免费精品人妻一区二区| 久久久久久国产a免费观看| 国产精品伦人一区二区| 国产高清不卡午夜福利| 九色成人免费人妻av| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 日韩在线高清观看一区二区三区 | 88av欧美| 三级毛片av免费| 国产伦在线观看视频一区| 五月伊人婷婷丁香| 99riav亚洲国产免费| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看| 国产亚洲91精品色在线| 日韩欧美在线二视频| 悠悠久久av| а√天堂www在线а√下载| 观看免费一级毛片| 亚洲国产精品sss在线观看| 深爱激情五月婷婷| 校园春色视频在线观看| av天堂中文字幕网| 国产男人的电影天堂91| aaaaa片日本免费| 伊人久久精品亚洲午夜| 亚洲av美国av| xxxwww97欧美| av天堂在线播放| 久久精品国产亚洲网站| 在线观看av片永久免费下载| 免费人成视频x8x8入口观看| 亚洲不卡免费看| 亚洲经典国产精华液单| 91麻豆精品激情在线观看国产| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 国产精品永久免费网站| 女同久久另类99精品国产91| 波多野结衣高清作品| 99久久精品国产国产毛片| 亚洲午夜理论影院| 2021天堂中文幕一二区在线观| 免费人成视频x8x8入口观看| 亚洲男人的天堂狠狠| 伊人久久精品亚洲午夜| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 真人一进一出gif抽搐免费| 欧美日韩综合久久久久久 | 久久久国产成人精品二区| 此物有八面人人有两片| 久久久久国内视频| 黄色一级大片看看| 麻豆国产97在线/欧美| 欧美成人免费av一区二区三区| 国产爱豆传媒在线观看| 久久久久久久午夜电影| 免费看av在线观看网站| 变态另类成人亚洲欧美熟女| 久久精品影院6| 欧美丝袜亚洲另类 | 91久久精品国产一区二区三区| 99久久成人亚洲精品观看| 久久精品国产清高在天天线| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 亚洲av免费在线观看| 中文字幕久久专区| 亚洲国产欧美人成| 日韩欧美在线乱码| 欧美一区二区亚洲| 不卡视频在线观看欧美| 亚洲国产精品成人综合色| netflix在线观看网站| 久久精品影院6| 很黄的视频免费| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 欧美一区二区国产精品久久精品| 色av中文字幕| 亚洲国产高清在线一区二区三| 一级毛片久久久久久久久女| 老司机福利观看| 日本免费一区二区三区高清不卡| 我要搜黄色片| 成人二区视频| 99视频精品全部免费 在线| 亚洲内射少妇av| 色av中文字幕| 欧美日本亚洲视频在线播放| 亚洲精品影视一区二区三区av| 黄色配什么色好看| 99riav亚洲国产免费| 成人特级黄色片久久久久久久| 成年人黄色毛片网站| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 午夜激情欧美在线| 嫩草影视91久久| 美女cb高潮喷水在线观看| 亚洲,欧美,日韩| 黄色女人牲交| 热99re8久久精品国产| 精品不卡国产一区二区三区| 亚洲自偷自拍三级| 精品久久久久久成人av| 嫩草影视91久久| 国产亚洲精品久久久com| 欧美精品啪啪一区二区三区| 国产主播在线观看一区二区| 乱系列少妇在线播放| 国产老妇女一区| 好男人在线观看高清免费视频| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 国产日本99.免费观看| 精华霜和精华液先用哪个| 美女高潮的动态| 欧美+亚洲+日韩+国产| 亚洲五月天丁香| 在线观看舔阴道视频| 99久久精品热视频| 亚洲欧美激情综合另类| 麻豆久久精品国产亚洲av| 69人妻影院| 91狼人影院| 国产久久久一区二区三区| .国产精品久久| 99久久中文字幕三级久久日本| 美女高潮的动态| 免费看a级黄色片| 一本久久中文字幕| 特级一级黄色大片| 九色成人免费人妻av| 国产av一区在线观看免费| 国产不卡一卡二| 精品人妻一区二区三区麻豆 | 国产精品福利在线免费观看| 免费黄网站久久成人精品| avwww免费| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 亚洲av.av天堂| 日本在线视频免费播放| 少妇人妻一区二区三区视频| 欧美黑人巨大hd| 免费看光身美女| 一级毛片久久久久久久久女| 日韩在线高清观看一区二区三区 | 99精品久久久久人妻精品| 麻豆久久精品国产亚洲av| 真人一进一出gif抽搐免费| 麻豆久久精品国产亚洲av| 精品欧美国产一区二区三| 九九在线视频观看精品| 在现免费观看毛片| 欧美日本亚洲视频在线播放| 日本在线视频免费播放| 十八禁网站免费在线| 国产伦在线观看视频一区| 亚洲av熟女| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 精品欧美国产一区二区三| 久久热精品热| 色视频www国产| 亚洲国产精品sss在线观看| 特大巨黑吊av在线直播| 亚洲美女视频黄频| 精品人妻一区二区三区麻豆 | 欧美日韩黄片免| 国产淫片久久久久久久久| 亚洲av中文av极速乱 | 精品一区二区三区人妻视频| 乱系列少妇在线播放| 亚洲精品一区av在线观看| 久久精品国产99精品国产亚洲性色| 欧美bdsm另类| 国产 一区 欧美 日韩| 精品久久国产蜜桃|