載利福霉素鈉硫酸鈣與自體骨植骨在治療胸腰椎結(jié)核中的療效比較

吳雲(yún)彪 普星宇 祁陽 寇賢帥 寫文棟 駱文遠(yuǎn) 劉勝芬

結(jié)核病是嚴(yán)重危害人類健康的傳染病,骨與關(guān)節(jié)結(jié)核在所有肺外結(jié)核中最為多見,其中脊柱結(jié)核約占骨與關(guān)節(jié)結(jié)核患者的50%,是最多見的骨與關(guān)節(jié)結(jié)核[1],最常發(fā)生于胸腰段。目前,多以規(guī)律四聯(lián)抗結(jié)核藥物治療作為脊柱結(jié)核的首選治療方式[2],但是如果具有明顯骨質(zhì)破壞造成椎體塌陷和椎體不穩(wěn);明顯后凸畸形;膿腫壓迫脊髓神經(jīng),神經(jīng)癥狀明顯;形成明顯死骨等手術(shù)指征,則應(yīng)盡早進(jìn)行手術(shù)治療,手術(shù)治療能夠清除病灶,解除神經(jīng)壓迫,恢復(fù)脊柱穩(wěn)定性[3-5]。如果在病灶清除后將一種具有緩釋作用的載體材料植入骨缺損處或椎間隙內(nèi),抗結(jié)核藥物就能夠在病灶局部長期釋放,有利于消滅病灶內(nèi)殘余的結(jié)核分枝桿菌。硫酸鈣人工骨是十分成熟的藥物載體,其填補骨缺損的功能也在臨床上有較好的運用[6-8]。已有文獻(xiàn)報道,硫酸鈣人工骨載化療藥物能夠在動物脊柱結(jié)核模型上起效[9-10],然而,目前國內(nèi)極少有報道將硫酸鈣載化療藥物運用于臨床治療的脊柱結(jié)核患者中。本研究回顧性分析在甘肅省人民醫(yī)院骨科干部病區(qū)行單純后入路病灶清除術(shù)并植入載利福霉素鈉硫酸鈣人工骨顆粒的胸腰椎結(jié)核患者,評價該方法的安全性和臨床療效。

對象和方法

一、研究對象

收集2019年6月至2022年8月甘肅省人民醫(yī)院骨科干部病區(qū)收治的胸腰椎結(jié)核患者,根據(jù)是否植入利福霉素鈉硫酸鈣將患者分為載藥組(單純后入路病灶清除術(shù)聯(lián)合載利福霉素鈉硫酸鈣植入)和植骨組(單純后入路病灶清除術(shù)聯(lián)合自體骨植入)。初始納入54例患者(載藥組26例,植骨組28例),4例失訪,最終納入50例患者(載藥組25例,植骨組25例)。病變節(jié)段:胸椎28例,胸腰段7例,腰椎15例。

載藥組男8例,女17例,年齡23～76歲,平均(56.80±10.14)歲;胸椎5～6節(jié)段3例,胸椎7～8節(jié)段4例,胸椎8～9節(jié)段6例,胸椎10～11節(jié)段1例,胸椎12～腰椎1節(jié)段3例,腰椎2～3節(jié)段8例。植骨組男6例,女19例,年齡25～74歲,平均(55.72±9.66)歲;胸椎5～6節(jié)段4例,胸椎6～7節(jié)段3例,胸椎7～8節(jié)段4例,胸椎8～9節(jié)段3例,胸椎12～腰椎1節(jié)段4例,腰椎2～3節(jié)段7例。脊髓神經(jīng)功能損傷按照美國脊柱損傷協(xié)會(American Spinal Injury Association,ASIA)脊柱損傷分級進(jìn)行分類,載藥組B級1例,C級6例,D級12例,E級6例;植骨組B級1例,C級4例,D級12例,E級8例(表1)?；颊呔炇鹬橥鈺⑶彝ㄟ^甘肅省人民醫(yī)院倫理委員會的審查批準(zhǔn)(2023-232)。

表1 兩組患者手術(shù)前后脊髓神經(jīng)功能ASIA分級對比情況 (例)

納入標(biāo)準(zhǔn):(1)根據(jù)病史、臨床癥狀及體征、病原學(xué)檢查、病理學(xué)檢查結(jié)果確診為胸腰椎結(jié)核,且有脊髓神經(jīng)受壓癥狀;(2)行單純后入路病灶清除術(shù),且由同一手術(shù)團隊完成;(3)病灶局限在胸腰椎,破壞椎體不超過2個節(jié)段,且不合并椎旁巨大膿腫;(4)利福平耐藥基因檢測陰性;(5)規(guī)范抗結(jié)核治療至少2周。

排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并重要臟器嚴(yán)重疾病,不能耐受手術(shù)麻醉的患者;(2)結(jié)核病灶在頸椎的患者;(3)肺結(jié)核處于活動期的患者;(4)合并椎前巨大膿腫或遠(yuǎn)處流注膿腫;(5)合并其他脊柱疾病的患者,如骨腫瘤等。

二、手術(shù)方法

(一)術(shù)前準(zhǔn)備

所有患者常規(guī)行X線、CT、MRI等影像學(xué)檢查確定病變椎體位置、骨質(zhì)破壞程度、脊髓受壓情況、局部后凸畸形情況等。完善血常規(guī)、肝腎功能、C反應(yīng)蛋白(CRP)、血紅細(xì)胞沉降率(ESR)等檢查項目;行胸部X線攝片、心電圖、心臟彩色超聲等檢查,排除心肺疾病等手術(shù)禁忌;兩組患者均規(guī)律口服正規(guī)四聯(lián)抗結(jié)核藥物治療至少2周,具體方案:異煙肼300 mg/d;吡嗪酰胺1500 mg/d;體質(zhì)量<50 kg者利福平450 mg/d,乙胺丁醇750 mg/d;體質(zhì)量≥50 kg 者利福平600 mg/d,乙胺丁醇1000 mg/d;均為晨起口服[11]。患者肝腎功能處于正常范圍,ESR<60 mm/1 h,身體可以耐受手術(shù)麻醉時實施手術(shù)治療。

(二)手術(shù)方式

1. 載藥組:患者全身麻醉后取俯臥位于脊柱手術(shù)專用支架上,通過C型臂透視定位病變節(jié)段并標(biāo)記切口位置;根據(jù)標(biāo)記位置取后正中切口,有序分離各層組織,充分暴露病變椎體及病椎兩端各1～3個正常椎體的棘突、椎板、關(guān)節(jié)突,將椎弓根螺釘置入病椎相鄰的正常椎體,在病灶清除側(cè)的對側(cè)上通過臨時棒予以固定;骨質(zhì)破壞較為嚴(yán)重或骨質(zhì)疏松較為嚴(yán)重者可適當(dāng)增加固定節(jié)段,但不能超過病椎兩端相鄰3個椎體。切除病變椎間隙對應(yīng)的上位棘突、椎板及椎間關(guān)節(jié),充分暴露病灶,清除側(cè)椎間盤、椎間孔及上下節(jié)段神經(jīng)根。用神經(jīng)剝離子保護好硬脊膜囊及神經(jīng)根并適當(dāng)牽開,進(jìn)一步擴大操作通道,咬除神經(jīng)根周圍組織向深部解剖游離,直至完全暴露病變椎體的椎間隙,然后徹底清除結(jié)核病灶,包括:殘存椎間盤、硬化骨、膿液、肉芽組織和死骨,用刮匙刮至骨面滲出鮮血。病灶清除完成后,用大量過氧化氫及生理鹽水反復(fù)徹底沖洗。病灶徹底清除后,將硫酸鈣人工骨粉(英國百賽公司,國械注進(jìn)20173466999)5 ml和注射用利福霉素鈉(哈爾濱三聯(lián)藥業(yè)股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H20040926)0.5 g倒入無菌容器中充分混合,在混合物中加入3 ml注射用水,均勻攪拌直至糊狀形成(約0.5 min),倒入無菌模具制作硫酸鈣載利福霉素鈉顆粒(圖1～2),凝固成形后植入椎間隙內(nèi)病灶清除后的骨缺損處,確保植入牢固并以明膠海綿對植骨窗處進(jìn)行填塞覆蓋。然后,根據(jù)脊柱生理彎曲折彎固定棒置入兩側(cè),鎖緊螺帽。最后留置引流管1根,逐層縫合切口。

圖1～2 硫酸鈣載利福霉素鈉顆粒的制作。圖1為將攪拌成糊狀的硫酸鈣和利福霉素鈉混合物填充至模具內(nèi);圖2為已經(jīng)制作完成的載利福霉素鈉硫酸鈣顆粒

2. 植骨組:手術(shù)方法同載藥組,將植入物更換為切除的自體健康椎板或棘突骨或髂骨,并確保植入牢固。

(三)術(shù)后處理

術(shù)后兩組患者均給予吸氧治療、心電監(jiān)測、血氧監(jiān)測,預(yù)防性使用左氧氟沙星3 d防止切口感染,個性化使用營養(yǎng)神經(jīng)藥物減輕神經(jīng)水腫,繼續(xù)按術(shù)前抗結(jié)核方案治療12～24個月,平均(17.89±3.91)個月。術(shù)后24 h內(nèi)引流量少于20 ml時拔除引流管,術(shù)后4～6周后佩戴胸腰支具下床活動。出院后定期復(fù)查肝腎功能、ESR和CRP,在術(shù)后3、6、12個月時到門診復(fù)查胸腰椎X線片及CT掃描,了解骨融合程度、脊柱畸形改善程度、內(nèi)固定裝置穩(wěn)定程度及局部病灶的變化。

三、觀察指標(biāo)

患者手術(shù)時間、術(shù)中出血量及住院時間,術(shù)前、術(shù)后3個月及末次隨訪時的ESR和CRP水平,術(shù)前、術(shù)后3個月、術(shù)后6個月、末次隨訪時視覺模擬評分(visual analogue scale,VAS)、Oswestry功能障礙指數(shù)(the Oswestry disability index,ODI)、日本骨科協(xié)會(Japanese Orthopaedic Association,JOA)評分、ASIA脊柱損傷分級改善情況,術(shù)前、術(shù)后3 d、術(shù)后6個月及末次隨訪時的Cobb角。

四、統(tǒng)計學(xué)處理

結(jié) 果

一、兩組患者手術(shù)情況的比較

50例患者均順利完成手術(shù),手術(shù)過程中無脊髓神經(jīng)損傷等并發(fā)癥發(fā)生。所有患者均獲得隨訪,隨訪時間7～16個月。載藥組有1例術(shù)后1周出現(xiàn)皮下脂肪液化,經(jīng)紗條引流及反復(fù)換藥后延遲愈合。植骨組有1例術(shù)后2周出現(xiàn)手術(shù)切口感染,給予負(fù)壓吸引裝置處理后延遲愈合。兩組患者的手術(shù)時間、術(shù)中出血量、住院時間的比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P值均>0.05),見表2。

表2 兩組患者手術(shù)情況的比較

二、兩組患者術(shù)前及隨訪中CRP和ESR水平的比較

在隨訪中,兩組患者的CRP和ESR水平在術(shù)后3個月及末次隨訪時均小于術(shù)前(P值均<0.05),并且每次隨訪均較前一次降低。術(shù)后3個月時,載藥組ESR和CRP的降低幅度均大于植骨組(P值均<0.05),兩組末次隨訪時ESR和CRP水平的比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P值均>0.05),見表3。

表3 兩組患者手術(shù)前后ESR和CRP水平對比情況

三、兩組患者術(shù)前及隨訪中Cobb角的變化情況

在隨訪中,兩組患者復(fù)查X線片均顯示Cobb角較術(shù)前有明顯改善,脊柱畸形有所改善;硫酸鈣及自體骨顆粒填充在位,內(nèi)固定位置未偏移。術(shù)后6個月時硫酸鈣顆粒已降解消失。雖然術(shù)后兩組的Cobb角矯正均有不同程度的丟失,但是術(shù)后6個月時植骨組矯正丟失量少于載藥組(表4)。末次隨訪時X線片顯示硫酸鈣顆粒未顯影,植骨融合情況良好。典型患者影像資料見圖3～10。

圖3～10 患者,女,76歲,患胸椎結(jié)核2年。圖3為術(shù)前MRI T1加權(quán)像,顯示胸椎7～8節(jié)段呈低信號改變;圖4為術(shù)前MRI T2加權(quán)像,顯示胸椎7～8節(jié)段呈高信號改變,椎間隙塌陷;圖5為術(shù)前胸椎MRI橫斷面,顯示椎旁膿腫;圖6～7為術(shù)后3個月胸椎X線片,顯示脊柱序列良好,硫酸鈣載利福霉素鈉顆粒位置良好;圖8～9為術(shù)后6個月胸椎X線正側(cè)位片,顯示脊柱序列良好,螺釘位置良好,硫酸鈣載利福霉素鈉顆粒顯影不清,已降解吸收;圖 10為術(shù)后6個月胸椎CT矢狀面,顯示硫酸鈣載利福霉素鈉顆粒已降解吸收,椎體間融合

表4 兩組患者手術(shù)前后Cobb角對比情況

四、隨訪中兩組患者各相關(guān)評分和分級的比較

兩組患者術(shù)后3個月、6個月及末次隨訪時的VAS評分、JOA評分及ODI指數(shù)相比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P值均>0.05);兩組患者術(shù)后的VAS評分、JOA評分及ODI指數(shù)均較術(shù)前明顯改善,見表5。

表5 兩組患者手術(shù)前后各項指標(biāo)評分對比情況

討 論

結(jié)核病是全球公認(rèn)的對人體健康產(chǎn)生嚴(yán)重威脅的慢性消耗性傳染病,脊柱結(jié)核作為較常見的肺外轉(zhuǎn)移結(jié)核,目前臨床的發(fā)生率不低。該病早期僅表現(xiàn)為腰背部疼痛,癥狀不典型,發(fā)現(xiàn)時已造成椎體骨質(zhì)破壞,出現(xiàn)脊柱畸形、椎旁寒性膿腫形成等體征,更嚴(yán)重的會出現(xiàn)脊髓神經(jīng)功能損傷和截癱[12-13]。脊柱結(jié)核早期可通過口服正規(guī)四聯(lián)一線抗結(jié)核藥物進(jìn)行治療,遵循早期、適量、聯(lián)用、規(guī)則、全程的原則[2, 14]?？诜菇Y(jié)核藥物更多的是提高靜脈血液中的藥物濃度,而抗結(jié)核藥物的殺菌力度取決于病灶局部的藥物濃度[15]。脊柱結(jié)核病灶位置較深,口服途徑對病灶局部藥物濃度提升有限,絕大多數(shù)情況下病灶局部的藥物濃度并不能達(dá)到殺滅結(jié)核分枝桿菌的要求,因此部分患者的結(jié)核癥狀會逐漸加重,出現(xiàn)脊柱穩(wěn)定性變差,甚至出現(xiàn)脊髓神經(jīng)功能損傷的相關(guān)癥狀,此時則需要行手術(shù)治療,手術(shù)治療能達(dá)到清除病灶、解除神經(jīng)壓迫、矯正脊柱畸形和恢復(fù)脊柱穩(wěn)定性的目的[3-5, 16-18]。

目前,脊柱結(jié)核的手術(shù)入路主要分為單純前路、單純后路和前后路聯(lián)合3種類型。單純前路術(shù)式可以充分顯露位于椎體前方的病灶,有利于病灶的徹底清除,曾長時間被當(dāng)作是治療脊柱結(jié)核的合理入路[19]。但也有隨訪結(jié)果顯示,脊柱前路固定穩(wěn)定性較椎弓根固定差,固定松動率高于后路固定,并且還包含其他缺陷,如不可避免地擾亂胸腔、腹腔及腹膜后重要臟器的生理功能,易引起肺結(jié)核、肺不張、肺炎、胸膜撕破、液氣胸等并發(fā)癥;對于上胸椎及腰骶椎結(jié)核或合并胸膜炎或心肺疾病的患者應(yīng)用受到限制[20-23]。為克服單純前路術(shù)式矯形效果差的缺點,也有學(xué)者提出在前路病灶清除的基礎(chǔ)上,再通過后路進(jìn)行固定,但是此種術(shù)式大幅增加了醫(yī)源性創(chuàng)傷,延長了住院時間,增加了手術(shù)費用[24]。單純后路術(shù)式能在同一切口內(nèi)完成病灶清除、植骨融合及釘棒內(nèi)固定,節(jié)約了手術(shù)時間,減少了傷口感染概率及患者術(shù)中出血量,并縮短了住院時間,椎弓根釘固定能夠維持三維矯形和長期脊柱穩(wěn)定,降低手術(shù)和內(nèi)植物相關(guān)并發(fā)癥,療效確切,且是從身體的后部置入引流管,有利于體位引流,避免傷口引流液的殘留,有利于病灶愈合。

抗結(jié)核藥物在手術(shù)中的局部應(yīng)用方式是在病灶清除后將藥物粉末撒在病灶局部以起到殺菌的作用,但是這種方式有一定的不足之處:一是藥物可能會隨著手術(shù)切口的滲血和滲液從引流管流出,從而使藥物被稀釋,局部藥物濃度達(dá)不到殺滅結(jié)核分枝桿菌的要求;二是沒有依托具有緩釋作用的載體,藥物會在短期內(nèi)釋放完畢,達(dá)不到長期治療結(jié)核病的目標(biāo)。如果在病灶清除后的骨缺損處或椎間隙內(nèi)植入一種材料,該種材料具有促進(jìn)骨形成、誘導(dǎo)和傳導(dǎo)、提供一定承載負(fù)荷的能力,那么就能夠起到促進(jìn)植骨融合和防止脊柱后凸畸形的治療效果;如果同時該種材料還能搭載抗結(jié)核藥物并起到藥物緩釋的作用,那么就能夠提高病灶局部的藥物濃度,對殘留的結(jié)核分枝桿菌起到一定的殺滅作用,并且藥物能夠長期釋放,使殺菌作用維持更長時間,同時降低口服或其他給藥途徑產(chǎn)生的不良反應(yīng)。

目前,可供選擇的植骨材料種類眾多,功能也各不相同。但用于脊柱結(jié)核外科治療的理想植骨材料應(yīng)該具有促進(jìn)骨誘導(dǎo)和形成并且具有一定承載負(fù)荷的能力。自體骨的成骨誘導(dǎo)能力及支撐性強,是植骨材料的首選,但自體骨在獲取和應(yīng)用方面存在諸多不利和限制因素:取自體骨不僅需要進(jìn)行額外的手術(shù)操作,增加手術(shù)時間和住院時間,而且脊柱結(jié)核屬于嚴(yán)重的感染性疾病,將自體骨塊植入病灶缺損處存在不融合(死骨)的風(fēng)險。硫酸鈣作為人工骨移植替代物的一種,已有相關(guān)研究表明硫酸鈣植入體內(nèi)后可以生成具有誘導(dǎo)成骨作用的生物膜,并且成骨細(xì)胞可附著于硫酸鈣上促進(jìn)成骨[25-26]。硫酸鈣人工骨作為一種可降解的材料,其完全降解的時間長短在一定程度上決定了脊柱結(jié)核畸形獲得矯正的程度,相關(guān)體外實驗表明,載有抗生素的硫酸鈣在去離子水中16 h即可降解[27];相關(guān)臨床實驗顯示,硫酸鈣置入后2個月吸收90%,3個月基本吸收完畢[28]。在降解的過程中,局部釋放出的藥物所能達(dá)到的濃度決定了能否有效殺滅殘余的結(jié)核分枝桿菌,近年來有學(xué)者進(jìn)行了硫酸鈣人工骨載抗結(jié)核藥的體外釋藥及動物實驗,體外釋藥至10周時抗結(jié)核藥物的釋出濃度仍高于其10倍的最低抑菌濃度(minimum inhibitory concentration,MIC)[29];將載有抗結(jié)核藥物的硫酸鈣植入兔脊柱結(jié)核模型,2個月時仍可在病變椎體中被檢測到,并將藥物濃度維持在最低殺菌濃度(minimal bactericidal concentration,MBC)[10]。硫酸鈣人工骨在持續(xù)釋放抗結(jié)核藥物,將病灶局部藥物濃度維持在有效范圍內(nèi)的效果較好,但其降解周期相對于脊柱所需的支撐時間仍然較短,在硫酸鈣人工骨中混入自體骨也許能進(jìn)一步提高對脊柱的支撐強度,本研究團隊計劃在下一步的研究中加入硫酸鈣與自體骨混合植骨的對比。

本研究選取利福霉素鈉作為抗結(jié)核藥載體,利福霉素鈉屬于半合成利福霉素家族,其通過抑制核糖核酸聚合酶的活性進(jìn)而抑制結(jié)核分枝桿菌內(nèi)部核糖核酸的合成和蛋白質(zhì)的代謝,使結(jié)核分枝桿菌的生長繁殖停止,最終起到殺滅結(jié)核分枝桿菌的作用。不論結(jié)核分枝桿菌處于靜止期還是活動期,利福霉素類藥物都對其具有高度敏感性,殺菌作用良好。除此之外,利福霉素也不易與其他藥物產(chǎn)生相互作用,因此該藥發(fā)生交叉耐藥的概率較低[30-31]。同時,利福霉素鈉的肝毒性相比利福平也較低[32]。參與研究的兩組患者采用了不同的植入材料,研究結(jié)果表明兩種植入物有各自優(yōu)勢。術(shù)后6個月及末次隨訪時植骨組的Cobb角矯正丟失量比載藥組少,表明自體骨在自身強度及對椎體起支撐作用的時長方面強于硫酸鈣人工骨,在術(shù)后6個月時硫酸鈣人工骨顆粒已吸收完畢,其對椎體的支撐能力也相應(yīng)減弱。但是硫酸鈣人工骨對藥物緩釋的作用是自體骨所不具備的,并且載藥組的Cobb角矯正丟失量雖然較植骨組高,但是二者相差并不大。術(shù)后3個月時載藥組患者的ESR和CRP的降低幅度要大于植骨組,表明使用硫酸鈣人工骨承載抗結(jié)核藥物的方式對于殺滅病灶局部結(jié)核分枝桿菌具有較強的效力,進(jìn)一步反映出硫酸鈣人工骨的緩釋作用對局部用藥的殺菌能力有著較大幅度的提升。

本研究采用在單純后路術(shù)式的基礎(chǔ)上將載利福霉素鈉硫酸鈣植入骨缺損處的方法治療脊柱結(jié)核,采用該方法須嚴(yán)格掌握適應(yīng)證及禁忌證,最適用于椎體破壞不超過2個節(jié)段、骨質(zhì)破壞程度及骨缺損較小、不合并巨大膿腫及前方流注膿腫的患者。植入的硫酸鈣人工骨顆粒應(yīng)以剛好填補骨缺損為宜,植骨高度不能超過原本椎間隙的高度;植骨后以明膠海綿填塞覆蓋植骨窗,避免植入物位移造成異物壓迫。

該方法也有不足之處,比如對于椎體破壞比較嚴(yán)重、骨缺損較大的患者,單純的硫酸鈣人工骨吸收后支撐強度不足可能會導(dǎo)致矯形角度丟失或者后突矯形等并發(fā)癥的發(fā)生,將硫酸鈣顆粒與人工骨顆?；旌?提高植入物的支撐強度,并應(yīng)用于骨缺損較大的患者中將會在下一步研究中完善。本研究納入的患者也相對較少,部分患者隨訪時間不足。但是總體看,單純后路病灶清除的同時植入載利福霉素鈉硫酸鈣顆粒治療胸腰椎結(jié)核,能夠?qū)崿F(xiàn)徹底清除病灶、維持局部藥物濃度、有效殺滅結(jié)核分枝桿菌及重建脊柱穩(wěn)定性的目標(biāo)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)吳雲(yún)彪:研究設(shè)計、采集和分析數(shù)據(jù)、撰寫文章;祁陽、寇賢帥和寫文棟:收集、分析數(shù)據(jù);普星宇、駱文遠(yuǎn)和劉勝芬:研究設(shè)計、對文章知識性內(nèi)容作批評性審閱和指導(dǎo)、提供技術(shù)和經(jīng)費支持