膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的研究進(jìn)展

何曉峰 鄧文靜

1）鄭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，河南 鄭州 450052 2）鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450052

淋巴系統(tǒng)為脊椎動物所特有的，由引流淋巴管、淋巴管以及相應(yīng)的淋巴器官所構(gòu)成。淋巴循環(huán)遍布人體大部分組織，將間質(zhì)液體、免疫細(xì)胞和大分子輸送到淋巴結(jié)節(jié)，然后回到血液循環(huán)，協(xié)助清除間質(zhì)中代謝廢物以維持體液穩(wěn)定，并發(fā)揮免疫監(jiān)測和炎癥期間引導(dǎo)免疫細(xì)胞的運(yùn)輸作用［1］。過去由于在人類大腦中未發(fā)現(xiàn)襯附內(nèi)皮細(xì)胞的淋巴管，所以人們曾普遍認(rèn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺乏經(jīng)典淋巴管構(gòu)造，也不具有完善的淋巴循環(huán)系統(tǒng)［2］。然而，隨著大腦中復(fù)雜的淋巴網(wǎng)絡(luò)逐漸被發(fā)現(xiàn)，徹底改變了人們對于這一結(jié)構(gòu)的認(rèn)知。本文圍繞中樞膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)與功能展開，闡述膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)在多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用，進(jìn)而探索臨床治療新思路。

1 大腦血管周圍間隙（perivascular space，PVS）

了解大腦PVS的結(jié)構(gòu)有助于我們更好地認(rèn)識膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)。Virchow 在1851 年描述了腦穿通血管的內(nèi)/中膜和外膜之間的微小空間，并認(rèn)為它們直接與蛛網(wǎng)膜下腔相連。1859年，Robin 描述了這些相似的空間，但其認(rèn)為它們是存在血管外膜中的閉合通道［3］。因此PVS 又被稱為Virchow-Robin 間隙（VRS）。通常認(rèn)為PVS是包繞著大腦小動脈和小靜脈含有液體的微小組織間隙，內(nèi)壁為血管壁，外壁為大腦星形膠質(zhì)細(xì)胞足突，其間包含的各種物質(zhì)及空間均屬于PVS范疇，但關(guān)于PVS的精準(zhǔn)解剖結(jié)構(gòu)以及是否與蛛網(wǎng)膜下腔直接相連一直存在爭議。

1982 年，KRAHN［4］在貓和兔身上進(jìn)行掃描電子顯微鏡研究，發(fā)現(xiàn)走行在蛛網(wǎng)膜下腔的血管被軟腦膜細(xì)胞覆蓋，并在動脈穿通支入腦處和靜脈出腦處將軟腦膜反折到腦表面，這說明PVS 并不是直接與蛛網(wǎng)膜下腔相通的。1990 年，ZHANG等［5］通過透射電子顯微鏡觀察腫瘤患者切除的新鮮額、顳葉皮質(zhì)，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)動脈在蛛網(wǎng)膜下腔和大腦內(nèi)走行時(shí)均有一層軟腦膜細(xì)胞形成的鞘包繞，隨著動脈進(jìn)入大腦深處走行，軟腦膜細(xì)胞層出現(xiàn)穿孔變得不完整，至毛細(xì)血管水平已無可識別的軟腦膜細(xì)胞；而靜脈周圍僅有少量的軟膜細(xì)胞與血管壁相連，PVS與軟膜下間隙匯合（見圖1）。

圖1 大腦額顳葉皮質(zhì)內(nèi)血管PVS結(jié)構(gòu)示意圖Figure 1 Schematic diagram of PVS structure of vessels in frontal and temporal cortex of brain

1997 年，通過掃描電子顯微鏡對人大腦基底節(jié)區(qū)動靜脈結(jié)構(gòu)的研究中發(fā)現(xiàn)，進(jìn)入基底節(jié)的小動脈從蛛網(wǎng)膜下腔穿入皮質(zhì)時(shí)，包裹在兩層柔軟腦膜內(nèi)，內(nèi)膜緊密貼合在小動脈壁上，外膜與軟腦膜延續(xù)，兩層中間的空間就是PVS（見圖2左）；而在靜脈周圍只有一層薄薄的柔軟腦膜覆蓋，形成PVS的內(nèi)壁，外壁由覆蓋在膠質(zhì)細(xì)胞界限基底膜上的膠原纖維形成，這些PVS 與軟腦膜下空間相通（見圖2 右）［6］。后續(xù)在嚙齒動物和人類研究中發(fā)現(xiàn)小動脈周圍間隙（PAS）與蛛網(wǎng)膜下腔相通［7-8］。隨著研究不斷深入，研究總結(jié)指出，通過大腦底部進(jìn)入基底節(jié)的小動脈如前所述由兩層腦膜包繞，而通過凸起皮質(zhì)進(jìn)入大腦的小動脈和所有小靜脈被一層軟腦膜層包圍（見圖2）［9］。最近，MESTRE等［10］通過對小鼠軟腦膜標(biāo)志物ERTR7進(jìn)行高分辨率成像發(fā)現(xiàn)，軟膜細(xì)胞呈網(wǎng)狀，在腦和軟腦膜傳入血管表面形成了一個(gè)有窗的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。根據(jù)穿支小動脈周圍軟膜細(xì)胞的密度及覆蓋方式的不同將PAS 分為A（25%）、B（58%）、C（17%）三種類型（見圖3），PAS類型在腦表面的分布與不同腦區(qū)部位和血管的橫截面積無關(guān)。研究還通過注射腦脊液示蹤劑后計(jì)算腦脊液示蹤劑覆蓋的PAS面積大小發(fā)現(xiàn)，盡管小鼠腦內(nèi)三種PAS的解剖結(jié)構(gòu)不同，但軟腦膜并不是小分子或腦脊液流動的屏障，證明了PAS與蛛網(wǎng)膜下腔的連續(xù)性。

圖2 大腦基底小動脈PVS（左）、凸面皮質(zhì)小動脈和所有靜脈PVS（右）結(jié)構(gòu)示意圖Figure 2 Structural schematic diagram of PVS of cerebral basilar arterioles（left），convex cortical arterioles and all veins（right）

圖3 小鼠腦中三種類型PAS結(jié)構(gòu)Figure 3 Three types of PAS structure in mouse brain

2 膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)

2012年，ILIFF等［11］將熒光示蹤劑注入麻醉小鼠的腦池，使用雙光子激光掃描顯微鏡實(shí)時(shí)觀察蛛網(wǎng)膜下腔腦脊液流入腦實(shí)質(zhì)的路徑，證明在注射后腦脊液示蹤劑以動脈旁PVS的方式迅速進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)擴(kuò)散到整個(gè)大腦，然后交換到間質(zhì)間隙的腦脊液示蹤劑再次沿著引流靜脈旁PVS 被迅速清除，反映了腦脊液（cerebrospinal fluid，CSF）和腦組織間質(zhì)液（interstitial fluid，ISF）交換途徑的存在，這些觀察首次描述了小鼠存在類似于外周淋巴系統(tǒng)的全腦液體運(yùn)輸途徑。由此提出了一個(gè)依賴于三個(gè)主要組成部分相互作用系統(tǒng)的存在：CSF 沿動脈旁PVS 流入途徑、CSF 與ISF 跨實(shí)質(zhì)交換途徑和CSF/ISF 沿靜脈旁PVS清除途徑（見圖4），這三個(gè)途徑均依賴于星形膠質(zhì)細(xì)胞，根據(jù)它與外周淋巴系統(tǒng)的功能同源性以及它對神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的依賴，這被稱為“膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)”［12-13］。星型膠質(zhì)細(xì)胞的終足位于PVS 的最外側(cè)，在終足上發(fā)現(xiàn)了一種水通道蛋白（Aquaporin）AQP-4，ILIFF 等［14］通過動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在AQP-4 基因敲除的動物模型中，大腦間質(zhì)中液體和溶質(zhì)的清除速度較正常動物明顯減慢，之后多項(xiàng)關(guān)于膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)的研究提出星形膠質(zhì)細(xì)胞終足上的AQP-4在腦脊液的定向流動中發(fā)揮關(guān)鍵作用，腦脊液由大腦動脈搏動等驅(qū)動，通過對流運(yùn)動從蛛網(wǎng)膜下腔通過PVS 進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)。但也有研究駁斥了這種說法，他們發(fā)現(xiàn)動脈旁空間局部混合與擴(kuò)散運(yùn)動的結(jié)合即彌散運(yùn)動（流動的流體因速度不均勻而引起一種對溶質(zhì)擴(kuò)散運(yùn)動的加強(qiáng)作用）才是溶質(zhì)從PVS 向腦實(shí)質(zhì)的傳輸?shù)倪\(yùn)動形式［15-16］，動脈搏動的作用仍不清楚，有可能顱內(nèi)壓才是PVS中液體運(yùn)動的驅(qū)動力，動脈搏動只是在增強(qiáng)PVS 和腦實(shí)質(zhì)間的彌散運(yùn)動方面發(fā)揮作用［17］，另外AQP-4 缺失或心臟驟停不會影響腦脊液的流入［18］。盡管有爭議，但是星形膠質(zhì)細(xì)胞AQP-4 在不同疾病模型中對快速淋巴運(yùn)輸是必不可少的［19］。CSF 通過動脈旁間隙流入腦實(shí)質(zhì)后，與ISF 發(fā)生交換，隨后沿著靜脈旁間隙流出，這種液體外流攜帶親水性和親脂性分子流入蛛網(wǎng)膜下腔［20］。這一過程能夠從腦實(shí)質(zhì)中去除淀粉樣β蛋白（Aβ）［11］、tau蛋白［21］、α-突觸核蛋白（α-synuclein，α-Syn）［22-23］等，是去除潛在有害代謝廢物的重要途徑。

圖4 膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)示意圖Figure 4 Schematic diagram of glial lymphatic system

3 膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病

3.1 神經(jīng)退行性疾病老年神經(jīng)退行性疾病包括阿爾茨海默?。ˋD）、帕金森?。≒D）、亨廷頓?。℉D）、肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）、額顳葉癡呆（FTD）和tau病等。這些蛋白質(zhì)病顯示出復(fù)雜獨(dú)特的病理生理特征，并且都有一個(gè)基本特征即聚集了異常加工和錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)，如Aβ、tau、α-Syn、TARDNA 結(jié)合蛋白43（TDP43）和亨廷頓蛋白（Htt）的突變形式。這些異常的蛋白質(zhì)失去其原本生理作用，異常聚集并產(chǎn)生新的神經(jīng)毒性功能［24］。向腦池注入熒光示蹤劑比較年輕、中年和老年嚙齒動物中膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)功能發(fā)現(xiàn)，隨著年紀(jì)增加，腦脊液流入腦間質(zhì)顯著減少，中年動物的腦脊液流入大約是年輕小鼠的一半，老年動物比年輕動物減少了近80%。這種變化與星形細(xì)胞終足AQP-4 極化的喪失有關(guān)，盡管AQP-4 的表達(dá)水平?jīng)]有總體變化，但星形膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量顯著增加，特別是在大腦中較大的血管周圍。隨著年齡的增長，AQP-4變得局限于星形細(xì)胞的實(shí)質(zhì)突起，而不是終足，因此這些細(xì)胞驅(qū)動的運(yùn)輸失調(diào)。同時(shí)也觀察到在老年動物中，大腦的某些區(qū)域，如紋狀體和海馬體，似乎有更大的AQP-4極化減少［25］。調(diào)查表明老齡小鼠的腦脊液淋巴流出量較年輕小鼠顯著減少［26］。在人類中，也觀察到了膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)受損和衰老之間的關(guān)系，ZHOU等［27］使用磁共振成像來評估老年人的淋巴流動，證明老年人的膠質(zhì)淋巴循環(huán)流出受到損害。這些證據(jù)表明膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)改變或受損可能參與年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病的病理生理過程。

阿爾茨海默病是世界范圍內(nèi)最常見的認(rèn)知功能障礙疾病，目前研究認(rèn)為AD的兩個(gè)重要病理特征是細(xì)胞外的Aβ斑塊沉積和細(xì)胞內(nèi)過度磷酸化形式的tau蛋白聚集［28］。淀粉樣蛋白級聯(lián)假說認(rèn)為，AD患者發(fā)病的觸發(fā)事件是Aβ聚集成寡聚體和不溶性細(xì)胞外斑塊，由此引發(fā)級聯(lián)反應(yīng)，刺激可溶性tau 蛋白合成過程中發(fā)生錯(cuò)誤折疊，這些異常tau蛋白聚集成不可溶的形式，最終導(dǎo)致神經(jīng)功能退化［29］。盡管AD的一個(gè)重要病理特征是tau 蛋白在神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)部的聚集，但是Prion假說認(rèn)為，在最初的觸發(fā)事件之后，錯(cuò)誤折疊的tau蛋白被釋放到細(xì)胞外空間，而后擴(kuò)散到不同的大腦區(qū)域，進(jìn)入細(xì)胞從而進(jìn)行腦內(nèi)傳播［30］。研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元可以通過外泌體［31］和胞吐方式［32］釋放tau 蛋白到細(xì)胞外，AD 早期患者腦脊液中磷酸化tau蛋白含量較高也有很大可能與此相關(guān)［33］，因此了解細(xì)胞外Aβ和tau蛋白如何從中樞神經(jīng)系統(tǒng)清除是非常重要的。如前所述ISF 中Aβ蛋白與tau蛋白可通過膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)被清除進(jìn)入CSF；研究表明，與年齡相關(guān)的血管壁變化或血腦屏障破裂導(dǎo)致血源性成分在血管壁和PVS 中積聚，這會導(dǎo)致PVS增寬或功能障礙，從而導(dǎo)致血管壁和大腦中Aβ蛋白的沉積［30］。星型膠質(zhì)細(xì)胞終足表面的AQP-4也是膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)清除的關(guān)鍵，AQP-4 缺失會加劇現(xiàn)有的tau 病理，可能是因?yàn)閠au 聚集體沒有被及時(shí)清除出大腦。同時(shí)AQP-4缺失也是導(dǎo)致老化的大腦容易發(fā)生Aβ聚集和神經(jīng)變性的因素之一，而年齡相關(guān)的AQP-4定位改變可能位于蛋白質(zhì)錯(cuò)誤聚集過程的上游，提示靶向治療AQP-4 定位改變可能有效地對Aβ斑塊或神經(jīng)纖維纏結(jié)形成進(jìn)行干預(yù)［35］。

PD 也是一種常見的年齡相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，α-Syn在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)異常蓄積，在PD發(fā)病及進(jìn)展中起重要作用，聚集的α-Syn是神經(jīng)元內(nèi)包涵體的主要成分，即路易體（Lbs）和路易神經(jīng)節(jié)（Lns），是PD的主要病理特征［36］，研究發(fā)現(xiàn)α-Syn 也具有Prion 假說中的傳播性質(zhì)［37］。ISF中α-Syn可通過膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)被清除進(jìn)入CSF，通過較少AQP-4表達(dá)使膠質(zhì)淋巴功能受損，加重小鼠腦中的帕金森病樣病理［23］，表明膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)功能障礙加重了α-Syn 異常聚集的病理變化，促進(jìn)了PD的病情進(jìn)展。

3.2 腦小血管疾?。–erebral small vessel disease，CSVD）腦小血管?。–SVD）是一種與老化密切相關(guān)的慢性全腦疾病，主要涉及直徑為40～200 μm 的腦小血管結(jié)構(gòu)和功能的紊亂［38］，是卒中和血管性癡呆的常見原因，在影像學(xué)上表現(xiàn)為腦白質(zhì)病變、微出血和PVS 擴(kuò)大。CSVD 的幾種機(jī)制包括血腦屏障功能障礙、血管硬化、腦血流量減少、ISF引流功能障礙和炎癥［39］，然而其確切發(fā)病機(jī)制尚不清楚。PVS 這一解剖結(jié)構(gòu)在腦小血管病和膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)中都扮演重要角色，提示兩者可能有十分緊密的聯(lián)系。動脈搏動是膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)流入的主要驅(qū)動力，動脈硬化可能阻礙淋巴流入［40］，血腦屏障轉(zhuǎn)運(yùn)和膠質(zhì)淋巴清除途徑被認(rèn)為在維持良好的神經(jīng)環(huán)境中發(fā)揮互補(bǔ)作用和部分重疊機(jī)制［41］。而CSVD 的特點(diǎn)是血管周圍間隙的結(jié)構(gòu)重建和可逆性白質(zhì)水腫，因此可能是膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)功能障礙導(dǎo)致CSVD［8］。ZHANG 等［42］通過研究使用改進(jìn)算法后的血管周圍空間的擴(kuò)散張量圖像分析指數(shù)（mALPS-index）反映膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)清除功能，以mALPS-index 為指標(biāo)分析CSVD 患者的膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)清除功能與CSVD影像指標(biāo)、認(rèn)知功能的關(guān)系，結(jié)果顯示膠質(zhì)淋巴清除功能可能在CSVD的發(fā)生發(fā)展中起一定作用。但PVS 在CSVD 病變形成中的因果作用的證據(jù)非常有限，MRI 上可見的PVS 可能是一種附隨現(xiàn)象，也可能代表其他CSVD病變發(fā)展的早期階段。

3.3 急性腦血管疾病蛛網(wǎng)膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）：在小鼠SAH模型和非人類靈長類動物SAH 模型中的研究顯示，SAH 發(fā)生后24 h 開始，膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)中沿著動脈PVS 的腦脊液流入功能受損，主要是因?yàn)檠褐械睦w維蛋白和纖維蛋白原沉積堵塞在血管周圍空間，向腦室內(nèi)注入纖溶系統(tǒng)激動劑組織型纖溶酶原激活物可以恢復(fù)小鼠的腦脊液流量［43］。PU 等［44］通過手術(shù)將小鼠自體血注入枕大池中建立SAH 損傷模型，研究發(fā)現(xiàn)SAH小鼠腦室內(nèi)注射的示蹤劑沿動脈PVS進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)的能力降低，星形膠質(zhì)細(xì)胞終足上的AQP-4 極化受損，這些都提示膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)功能下降。此外，還觀察到tau蛋白以及CD3+、CD4+和CD8+T細(xì)胞在腦內(nèi)的異常累積，在海馬區(qū)發(fā)生微血管痙攣、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞異?；罨?、神經(jīng)細(xì)胞凋亡等病理變化。這些結(jié)果表明，SAH會造成膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)功能的持續(xù)性損傷，這些損失同時(shí)又會進(jìn)一步加重SAH 的神經(jīng)病理損害。膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)是改善SAH損害和急性后遺癥的重要靶點(diǎn)，多項(xiàng)動物研究表明，在SAH 的背景下，恢復(fù)或改善淋巴功能可以減少血管源性腦水腫，減少組織損傷，并保留長期的神經(jīng)功能［45］。

急性缺血性腦卒中：使用大腦中動脈閉塞小鼠模型進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)在大腦中動脈閉塞7 周后，梗死灶中心ISF 仍含有高水平的對皮質(zhì)和海馬神經(jīng)元有毒的促炎性細(xì)胞因子，而在閉塞7周后向壞死性梗死灶中心注入熒光示蹤劑，可以觀察到梗死灶中心的物質(zhì)通過膠質(zhì)瘢痕間隙流出，并沿著靜脈PVS 從腦內(nèi)運(yùn)出，因此增強(qiáng)大腦膠質(zhì)淋巴清除功能可能在治療缺血性腦卒中發(fā)揮重要作用［46］。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，非缺氧性損傷誘導(dǎo)的大腦皮質(zhì)擴(kuò)散性抑制（始于缺血灶中心的神經(jīng)元的大規(guī)模去極化，可能導(dǎo)致卒中后周圍缺氧組織中的神經(jīng)元死亡）會導(dǎo)致動脈和靜脈PVS完全閉合長達(dá)10 min，隨后逐漸重新開放，但在第一個(gè)30 min 內(nèi)不能完全恢復(fù)到基線管徑，提示膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)受損可能與缺血性腦卒中病理變化有關(guān)［47］。

3.4 創(chuàng)傷性腦損傷（traumatic brain injury，TBI）中到重度創(chuàng)傷性腦損傷（TBI）是包括AD在內(nèi)的神經(jīng)退行性變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，單次TBI發(fā)作會增加日后患癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn)［48］。研究表明小鼠在發(fā)生TBI后，膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)功能嚴(yán)重受損，運(yùn)送和清除腦內(nèi)tau蛋白的能力明顯變?nèi)?，且損傷至少持續(xù)到傷后1 個(gè)月，AQP-4基因敲除小鼠發(fā)生創(chuàng)傷性腦損傷后腦內(nèi)磷酸化tau蛋白積聚程度更為嚴(yán)重。這些結(jié)果提示，腦外傷后慢性膠質(zhì)淋巴通路功能受損可能是導(dǎo)致創(chuàng)傷后腦內(nèi)tau 聚集和神經(jīng)退行性變的關(guān)鍵因素［22］。一項(xiàng)薈萃分析顯示在TBI 中AQP-4 的改變與S100B、GFAP 和NSE 等目前已知的腦損傷標(biāo)志物的積累有關(guān)，同時(shí)AQP-4 功能的改變更容易發(fā)生水腫造成繼發(fā)性腦損傷［49］。

4 結(jié)語與展望

目前關(guān)于膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)仍有許多需要解決的問題，如關(guān)于PVS的精準(zhǔn)解剖結(jié)構(gòu)及邊界位置關(guān)系，以及在結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上產(chǎn)生的膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)內(nèi)不同方向的液體流動等，這些對于深入了解膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)的功能具有重要的幫助。此外關(guān)于膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)結(jié)構(gòu)的研究大多是通過動物實(shí)驗(yàn)，但是相對于動物大腦而言，人類大腦擁有著更復(fù)雜的結(jié)構(gòu)功能、更高的神經(jīng)元密度以及更緊密的神經(jīng)連接，因此，基于人體大腦實(shí)驗(yàn)方面的研究仍然非常必要。隨著膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)在人體中的功能逐漸被發(fā)現(xiàn)，未來關(guān)于膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)的研究必將為中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)制、病理過程乃至治療靶點(diǎn)開辟新的途徑。