血糖波動(dòng)對(duì)缺血性腦卒中進(jìn)展影響的研究現(xiàn)狀

李 慧 左婷婷

四川大學(xué)華西醫(yī)院，四川 成都 610041

糖尿病是胰島素分泌缺陷或調(diào)節(jié)作用受損引起的以高血糖為典型特征的代謝疾病，長(zhǎng)期的高血糖給人體各種組織，如眼、腎、神經(jīng)、心臟、血管等帶來(lái)慢性損害，產(chǎn)生各種功能障礙，嚴(yán)重影響人類生存質(zhì)量［1-3］。近10 a來(lái)中國(guó)糖尿病患病率處于持續(xù)增長(zhǎng)的態(tài)勢(shì)，據(jù)2020 年的一項(xiàng)統(tǒng)計(jì)顯示，中國(guó)糖尿病患病率已達(dá)11.2%，目前已是糖尿病患者數(shù)量最大的國(guó)家［4］。由于糖尿病是慢性進(jìn)展性疾病，因其較長(zhǎng)的病史，老年患者易出現(xiàn)微血管與大血管組織的漸進(jìn)性糖尿病并發(fā)癥，導(dǎo)致頸動(dòng)脈斑塊形成，繼而出現(xiàn)動(dòng)脈管腔變窄，易發(fā)生腦血管相關(guān)疾?。?-8］。缺血性腦卒中又稱腦梗死，是因局部大腦血供障礙而出現(xiàn)的大面積腦組織壞死的一種腦血管疾病。數(shù)據(jù)顯示，年齡、高血壓、糖尿病、高血脂均是缺血性腦卒中的高危因素［9-10］。糖尿病的高血糖水平可能激活機(jī)體的氧化應(yīng)激反應(yīng)，不利于血管內(nèi)皮細(xì)胞組織的修復(fù)，易形成動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致腦血管變窄，繼而觸發(fā)腦卒中［11］。然而，近年來(lái)有研究指出糖尿病引起的血糖波動(dòng)也可能加重患者的氧化應(yīng)激，增加缺血性腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［12-13］。以往臨床對(duì)血糖波動(dòng)造成的危害認(rèn)識(shí)不夠，可能造成血糖控制不良，繼而導(dǎo)致缺血性腦卒中的發(fā)病或預(yù)后不良［14-15］。本文綜述了近年來(lái)的相關(guān)研究，以提升人們對(duì)于血糖波動(dòng)的認(rèn)識(shí)，了解其在缺血性腦卒中進(jìn)展與預(yù)后中的作用，指導(dǎo)臨床更有效地進(jìn)行血糖控制。

1 血糖波動(dòng)的定義與評(píng)估方法

血糖波動(dòng)或稱血糖變異性（glucose variability，GV）、血糖漂移（blood glucose excursion），反映了血糖的一種非穩(wěn)態(tài)變化，即短期內(nèi)在高峰與低谷間的不斷變化［16-18］。糖化血紅蛋白（HbA1c）水平也可用來(lái)反映血糖變化，但主要描述3 個(gè)月內(nèi)的血糖平均水平，即長(zhǎng)期血糖波動(dòng)，無(wú)法檢測(cè)出患者短期血糖波動(dòng)（日間或日內(nèi)）［19-20］。糖尿病患者經(jīng)過血糖控制后，即便HbA1c 水平相同，出現(xiàn)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)及嚴(yán)重程度也可能完全不同，這與短期內(nèi)血糖波動(dòng)相關(guān)，因此，理想的血糖控制效果既應(yīng)包含血糖水平（HbA1c）達(dá)標(biāo)，也應(yīng)將短期血糖波動(dòng)幅度控制在科學(xué)合理的范圍內(nèi)［21］。目前常用監(jiān)測(cè)患者日間血糖波動(dòng)情況的方法主要有兩種：連續(xù)動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)（continuous blood glucose monitoring，CGM）、自我管理血糖監(jiān)測(cè)（self-managed blood glucose monitoring，SMBG），前者通過在患者皮下植入監(jiān)測(cè)裝置，連續(xù)不斷地將血糖值反饋在監(jiān)控器上；后者則通過每日采集7～8次患者的指尖末梢血，并使用儀器讀取血糖值［22-24］。兩種方式應(yīng)用時(shí)所采取的檢測(cè)指標(biāo)有所不同，前者使用平均血糖波動(dòng)幅度（mean amplitude of glycemic excursion，MAGE）、最大波動(dòng)幅度（largest amplitude of glycemic excursion，LAGE）、血糖標(biāo)準(zhǔn)差（standard deviation of blood glucose，SDBG）等指標(biāo)；后者常用指標(biāo)為餐后血糖波動(dòng)幅度（postprandial glucose excursions，PPGE）。有研究使用血糖變異系數(shù)（coefficient of variation，CV）來(lái)反映波動(dòng)情況，其計(jì)算方式為（血糖測(cè)試值的標(biāo)準(zhǔn)差/平均血糖水平）×100%，數(shù)值越大表示變異越嚴(yán)重［25］，但目前應(yīng)用較多的仍然是MAGE。老年糖尿病患者在血糖波動(dòng)期間不僅可能因高血糖水平引發(fā)各類心、腦血管疾病，也可能因低血糖發(fā)生病情惡化等風(fēng)險(xiǎn)事件，因此，對(duì)于老年人血糖波動(dòng)情況更應(yīng)引起足夠重視。

2 老年糖尿病患者血糖波動(dòng)的特點(diǎn)及影響因素

人體內(nèi)分泌系統(tǒng)中胰島素的分泌受到神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)，具有節(jié)律性，血糖在正常范圍內(nèi)波動(dòng)，但糖尿病患者的血糖波動(dòng)卻自有其特點(diǎn)。

2.1 老年糖尿病患者血糖波動(dòng)的特點(diǎn)朱婧等［26］的一項(xiàng)回顧性分析將175 例2 型糖尿病合并腦卒中的患者納入研究，使用空腹血糖變異系統(tǒng)（fasting plasma glucose-coefficient of variation，F(xiàn)PG-CV）、SDBG、PPGE 作為評(píng)價(jià)指標(biāo)對(duì)患者的血糖波動(dòng)進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示，糖尿病患者血糖波動(dòng)較正常人大。糖尿病患者的血糖波動(dòng)屬于其病理現(xiàn)象的一種，且隨著病程的延長(zhǎng)而相應(yīng)增加波動(dòng)幅度。老年人初始罹患糖尿病時(shí)僅有口干、消瘦癥狀，隨著發(fā)病時(shí)間延長(zhǎng)，患者胰島素分泌功能下降甚至衰竭，無(wú)法保持對(duì)降糖藥物的敏感性，使機(jī)體血糖調(diào)節(jié)能力弱，血糖波動(dòng)無(wú)法得到控制［27］。由于機(jī)體調(diào)節(jié)血糖能力變?nèi)?，患者發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)增加，低血糖尤其容易發(fā)生在晚間熟睡、患者感知能力差時(shí)，低血糖的發(fā)生增加了心腦血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，一次嚴(yán)重的低血糖事件可能對(duì)患者造成不可逆的組織器官損傷［28］。

2.2 老年糖尿病患者血糖波動(dòng)的影響因素老年人糖尿病控制不佳而造成的血糖波動(dòng)十分普遍，老年患者生活不規(guī)律、不注意膳食結(jié)構(gòu)、用藥缺乏依從性、不能持久進(jìn)行血糖自我監(jiān)測(cè)，這些均是造成血糖波動(dòng)的原因，加上老年人身體功能退化、器官功能弱化，在經(jīng)歷感染、腹瀉等客觀身體應(yīng)激時(shí)，更會(huì)造成血糖波動(dòng)幅度的增加［29-30］。此外，老年人血糖波動(dòng)與性別因素相關(guān)。方福生等［31］研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于2 組不同性別的糖尿病患者（病例數(shù)40 比40）進(jìn)行取樣調(diào)查，發(fā)現(xiàn)女性患者的MAGE 明顯高于男性［（4.88±1.90）mmol/L 對(duì)（3.71±1.72）mmol/L］，而這一現(xiàn)象在年輕糖尿病患者中卻不存在，推測(cè)可能與絕經(jīng)后的婦女性激素水平的改變有關(guān)，雌激素水平的下降可導(dǎo)致游離睪酮升高，繼而導(dǎo)致糖脂代謝紊亂，胰島素抵抗增強(qiáng)，進(jìn)而引發(fā)女性血糖波動(dòng)［32］。

3 血糖波動(dòng)對(duì)缺血性腦卒中進(jìn)展及預(yù)后的影響

多年來(lái)，HbA1c 一直是評(píng)價(jià)糖尿病血糖控制質(zhì)量的金標(biāo)準(zhǔn)，但它更多反映的是長(zhǎng)期的血糖控制，無(wú)法全面而具體地反映短期內(nèi)血糖的波動(dòng)，而日間血糖變化則更會(huì)促進(jìn)機(jī)體的氧化應(yīng)激與炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展。

3.1 血糖波動(dòng)可影響缺血性腦卒中進(jìn)程、增加缺血性腦卒中的發(fā)病率血糖波動(dòng)可通過氧化應(yīng)激與炎癥反應(yīng)兩個(gè)過程影響缺血性腦卒中的發(fā)生及預(yù)后，血糖的升高使非酶糖基化終末產(chǎn)物增加，機(jī)體線粒體呼吸鏈中的氧、氮自由基增多，氧化物及抗氧化物失衡，在各種炎癥介質(zhì)作用下，血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生損傷而無(wú)法及時(shí)修復(fù)，進(jìn)而導(dǎo)致凝血功能障礙，血栓沉積使血管腔變得狹窄，影響大腦血管側(cè)支循環(huán)，局部腦組織缺血、缺氧誘發(fā)腦梗死［33-34］，血糖波動(dòng)加重了這一過程。一項(xiàng)回顧性研究對(duì)比了2 組糖尿病患者（卒中組與非卒中組）血糖波動(dòng)指標(biāo)、氧化應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)、炎癥因子指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)發(fā)生卒中的糖尿病患者血糖波動(dòng)指標(biāo)MAGE、SDBG均高于非卒中組，Spearman相關(guān)分析顯示血糖波動(dòng)指標(biāo)與氧化應(yīng)激指標(biāo)（丙二醛含量）、炎癥因子指標(biāo)（hs-CRP、TNF-α）之間均有正相關(guān)性［35］。氧化應(yīng)激反應(yīng)是機(jī)體受到刺激后，線粒體活性氧簇大量產(chǎn)生，而抗氧化能力持續(xù)減弱的一種狀態(tài)。血糖波動(dòng)過大可通過激活蛋白激酶通路、氨基己糖通路、多元醇通路等加劇氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞產(chǎn)生炎性反應(yīng)，蛋白酶分泌增加，氧化中間產(chǎn)物大量產(chǎn)生，其中包含促炎因子，在炎性反應(yīng)鏈中起加重作用［36］。相反，控制血糖波動(dòng)幅度則能降低氧化應(yīng)激反應(yīng)程度及炎性因子水平，是影響腦卒中發(fā)病率的保護(hù)因子。

3.2 血糖波動(dòng)可加重腦損傷程度，引起腦卒中預(yù)后不良糖尿病患者血糖越高、血糖波動(dòng)越大，腦損傷越嚴(yán)重，腦卒中預(yù)后越差。高血糖與血糖波動(dòng)促進(jìn)氧化應(yīng)激，使血管內(nèi)皮損傷而無(wú)法修復(fù)，促進(jìn)了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展，血液黏稠度加大，發(fā)生腦梗死時(shí)往往伴隨彌漫性血管病變，極大擴(kuò)大了腦損傷面積；此外，高血糖環(huán)境促進(jìn)了腦局部組織缺血、缺氧，在大量的無(wú)氧酵解過程中產(chǎn)生乳酸，擴(kuò)大了腦水腫面積［37］。然而，有研究對(duì)糖尿病合并缺血性腦卒中患者進(jìn)行降糖治療，盡管將HbA1c控制在合理范圍，仍未得到預(yù)期效果，這反映出血糖的動(dòng)態(tài)變化才是造成這種異常的真實(shí)原因［38］。陳克尚［39］的研究納入67例血糖變異及45 例非血糖變異的糖尿病合并腦卒中患者（以SDBG 作為變異區(qū)分標(biāo)準(zhǔn)），調(diào)查患者的TOAST分型，對(duì)比2 組患者治療后NIHSS 評(píng)分及Barthel 指數(shù)，結(jié)果顯示血糖變異組患者發(fā)生大動(dòng)脈粥樣硬化性腦卒中（large artery atherosclerosis，LAA）及小動(dòng)脈閉塞性腦卒中（small artery occlusion，SAO）的比例更高，而發(fā)生心源性栓塞性腦卒中（cardioembolic stroke，CES）及其他不確定性腦卒中（stroke of other undemonstrated etiology，SUE）的比例較低，血糖變異組患者治療后NIHSS及Barthel指數(shù)評(píng)分顯示預(yù)后更差，提示血糖變異性對(duì)卒中病情的影響與高血糖水平不相上下，而血糖變異性也更容易引起動(dòng)脈相關(guān)性血管疾病。

3.3 缺血性腦卒中對(duì)糖尿病血糖波動(dòng)的反向反饋糖尿病患者持續(xù)的高血糖狀態(tài)使缺血性腦卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加，而患者血糖的波動(dòng)更誘發(fā)了動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展。研究發(fā)現(xiàn)，缺血性腦卒中可能反向作用于患者血糖，影響血糖的波動(dòng)。CAI 等［40］研究指出，在急性腦梗死發(fā)作時(shí)，高應(yīng)激反應(yīng)狀態(tài)會(huì)刺激機(jī)體處于高代謝狀態(tài)，對(duì)胰島素的分泌帶來(lái)?yè)p害，由于肝臟白蛋白的合成需要胰島素的參與，當(dāng)胰島素分泌不足時(shí)，白蛋白合成不足會(huì)刺激垂體-腎上腺皮質(zhì)釋放過量皮質(zhì)醇，繼而引起血糖升高及血糖的波動(dòng)。缺血性腦卒中神經(jīng)受損產(chǎn)生的并發(fā)癥也是血糖波動(dòng)的危險(xiǎn)因素，因胰島素的分泌受神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)，吞咽障礙的嚴(yán)重程度可反映神經(jīng)損害程度，因此，在腦卒中恢復(fù)期積極通過神經(jīng)電刺激改善吞咽障礙，可促進(jìn)血糖波動(dòng)的逐漸穩(wěn)定，有利于神經(jīng)功能的恢復(fù)［41］。此外，營(yíng)養(yǎng)支持方式也是影響餐后血糖波動(dòng)的重要原因，相比經(jīng)口進(jìn)食，管飼專用腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)液對(duì)血糖波動(dòng)造成的影響較小，而持續(xù)泵入營(yíng)養(yǎng)液比定時(shí)推注營(yíng)養(yǎng)液對(duì)血糖波動(dòng)的影響更小，原因可能在于持續(xù)泵入方式有利于紊亂的胃腸道減輕負(fù)擔(dān)，對(duì)于營(yíng)養(yǎng)的吸收更為穩(wěn)定，有利于胰島細(xì)胞持續(xù)分泌胰島素，進(jìn)而減少血糖波動(dòng)［42］。

3.4 血糖波動(dòng)對(duì)卒中后治療與康復(fù)的影響糖尿病患者腦卒中后的應(yīng)激狀態(tài)反作用于血糖水平，造成血糖的劇烈波動(dòng)，而血糖波動(dòng)如不及時(shí)控制，將進(jìn)一步影響患者的治療與康復(fù)。李弘等［43］研究指出高血糖及血糖波動(dòng)容易造成患者溶栓后不良事件的發(fā)生，而血糖變異性對(duì)靜脈溶栓療效的預(yù)測(cè)價(jià)值更為敏感，因此，推薦溶栓治療期間控制血糖在合理范圍內(nèi)的同時(shí)，減少血糖變異性，將更有利于提升溶栓效果。胡玉明等［44］的研究探討了在腦卒中患者康復(fù)期血糖波動(dòng)對(duì)患者運(yùn)動(dòng)能力及日常生活能力的影響，結(jié)果顯示MAGE與患者運(yùn)動(dòng)能力及生活能力呈負(fù)相關(guān)，即血糖波動(dòng)越小，患者的功能恢復(fù)能力越強(qiáng)，這可能與血糖波動(dòng)加重神經(jīng)組織的損傷，延緩神經(jīng)修復(fù)過程有關(guān)。

4 糖尿病患者血糖波動(dòng)的預(yù)防及干預(yù)

KOJIMA等［45］研究指出，無(wú)論缺血性腦卒中患者入院時(shí)是否有糖尿病史，血糖水平高、波動(dòng)大的患者較血糖水平正常的患者院內(nèi)病死率更高，早期預(yù)后更差。研究指出，相較于高血糖水平，血糖波動(dòng)對(duì)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的毒性更大，提示血糖波動(dòng)對(duì)心血管等慢性并發(fā)癥的危險(xiǎn)性可能大于高血糖水平［46］。由于人體血糖值在一天之內(nèi)可能發(fā)生大幅度的變化，常規(guī)、靜態(tài)的檢測(cè)某一瞬時(shí)值或某幾個(gè)瞬時(shí)值不能完全反映血糖波動(dòng)的細(xì)節(jié)與趨勢(shì)，因此，缺血性腦卒中患者入院時(shí)早期連續(xù)、動(dòng)態(tài)的血糖監(jiān)測(cè)非常重要［47］。在動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)的基礎(chǔ)上，根據(jù)血糖波動(dòng)調(diào)整胰島素泵入速度可有效形成人工胰島，及時(shí)調(diào)整和控制血糖。當(dāng)血糖控制不當(dāng)、波幅較大時(shí)，患者的HbA1c 也會(huì)隨之發(fā)生正常范圍內(nèi)的波動(dòng)，而HbA1c正常的患者，其血糖波動(dòng)不一定達(dá)標(biāo)，反而有可能隨HbA1c 的降低而出現(xiàn)低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。因此，在控糖過程中，應(yīng)將HbA1c 水平的控制目標(biāo)適當(dāng)放寬至7.5%～8.0%，并及時(shí)監(jiān)測(cè)血糖波動(dòng)情況，以達(dá)到安全控制血糖的目的［48］。

5 小結(jié)與展望

老年糖尿病患者血糖波動(dòng)大、不易控制、易發(fā)生低血糖，可影響缺血性腦卒中發(fā)展進(jìn)程，并影響預(yù)后。血糖波動(dòng)的危害甚至可能超越高血糖水平帶來(lái)的危害，且可能與動(dòng)脈硬化性腦病、神經(jīng)衰弱癥、急性心肌梗死等疾病有密切關(guān)聯(lián)［49-50］。目前缺血性腦卒中的治療指南中尚缺乏有關(guān)血糖波動(dòng)的內(nèi)容，尤其應(yīng)探索出一個(gè)確定的血糖波動(dòng)臨界值，對(duì)超過該臨界值的患者進(jìn)行重點(diǎn)干預(yù)，以減少缺血性腦卒中的發(fā)生，改善患者預(yù)后。