前庭性偏頭痛與焦慮抑郁的相關(guān)性研究進(jìn)展

吳心儀 嚴(yán)鋼莉 潘春聯(lián)

1）武漢科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院，湖北 武漢 4300812）武漢科技大學(xué)附屬普仁醫(yī)院，湖北 武漢 430081

前庭性偏頭痛（vestibular migraine，VM）是臨床上復(fù)發(fā)性頭暈的常見病因之一，發(fā)病率僅次于良性陣發(fā)性位置性眩暈（benign paroxysm positional vertigo，BPPV），被認(rèn)為是偏頭痛的一類亞型，關(guān)聯(lián)了頭暈及偏頭痛兩種癥狀，其中頭暈具有反復(fù)發(fā)作的特征，偏頭痛可伴隨其同時(shí)或先后出現(xiàn)［1］，據(jù)報(bào)道上述癥狀是耳鼻喉科和神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生最常見的主訴之一［2］。由于目前此病在臨床中普及率還不夠高，臨床醫(yī)生對(duì)其認(rèn)識(shí)不夠充分，導(dǎo)致漏診、誤診及誤治的發(fā)生率較高，不準(zhǔn)確的診斷和不恰當(dāng)?shù)闹委煏?huì)導(dǎo)致患者癥狀反復(fù)發(fā)作。研究表明，在首次就診時(shí)只有2%的患者被懷疑有此病，最終被明確診斷的患者也僅占20%［3］。眩暈的反復(fù)發(fā)作會(huì)增加患者跌倒的風(fēng)險(xiǎn)，患者因恐懼摔倒而導(dǎo)致日?；顒?dòng)受限，極大地影響患者的日常生活及活動(dòng)。研究表明VM 患者與偏頭痛患者相似，常合并焦慮、抑郁情緒［4］。研究發(fā)現(xiàn)VM患者較無前庭癥狀的患者更易出現(xiàn)焦慮情緒［5］。本文就VM 與焦慮抑郁的相關(guān)性、影響因素、共病機(jī)制及治療方法等進(jìn)行綜述，為臨床治療提供借鑒。

1 VM與焦慮、抑郁的相關(guān)性

流行病學(xué)研究表明VM 的終生患病率約為1%，年患病率為2.7%［6］。與其他具有典型癥狀的前庭疾病相比，臨床異質(zhì)性是VM 的一個(gè)特點(diǎn)［7］，主要表現(xiàn)為發(fā)作持續(xù)時(shí)間短則數(shù)分鐘、長則數(shù)天的復(fù)發(fā)性體位性或自發(fā)性眩暈，患者合并偏頭痛的癥狀需滿足單側(cè)、搏動(dòng)性、中重度、體力活動(dòng)后加重等特征中的至少兩項(xiàng)，病程中可出現(xiàn)畏光、畏聲、畏嗅等癥狀。VM被描述為前庭疾病的“變色龍”［8］，因其可以模仿各種前庭疾病的癥狀，如臨床上其他常見的頭暈疾病BPPV、梅尼埃病、前庭神經(jīng)炎等，并且VM 的診斷主要基于臨床病史，缺乏特異性的實(shí)驗(yàn)室證據(jù)支持，導(dǎo)致臨床誤診、漏診、誤治的概率高。研究證實(shí)許多VM患者常合并睡眠障礙，容易產(chǎn)生焦慮、抑郁情緒，整體生活質(zhì)量較低［9］。KUTAY 等［5］采用多種焦慮抑郁量表進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)VM患者與未合并前庭癥狀的普通偏頭痛患者相比更易出現(xiàn)焦慮傾向，表明VM患者更容易出現(xiàn)情緒障礙。有學(xué)者分別對(duì)2 組VM、BPPV 患者進(jìn)行分析比較，結(jié)果顯示VM 患者合并焦慮、抑郁狀態(tài)的嚴(yán)重程度均超BPPV 患者，同樣表明VM與焦慮、抑郁負(fù)性情緒之間的關(guān)聯(lián)性較其他前庭系統(tǒng)常見頭暈疾病更為緊密［10］。

VM患者長期忍受發(fā)作性眩暈和偏頭痛的困擾，生活質(zhì)量嚴(yán)重降低，合并情緒障礙的概率明顯增高，進(jìn)一步提示VM與焦慮、抑郁確實(shí)具有明確的臨床相關(guān)性。

2 VM患者合并焦慮、抑郁的影響因素

目前關(guān)于VM 和焦慮、抑郁影響因素的研究較少。調(diào)查研究顯示幾乎50%的VM 患者合并情緒障礙，其中最常見的是焦慮、抑郁狀態(tài)［11］。FORMEISTER等［6］調(diào)查顯示焦慮、抑郁狀態(tài)的發(fā)生與VM發(fā)病率的顯著增加有關(guān)。有學(xué)者通過對(duì)VM 患者的心理狀態(tài)進(jìn)行評(píng)估，并對(duì)可能影響患者心理狀態(tài)的因素進(jìn)行分析，最后得到的結(jié)論是VM 患者合并焦慮、抑郁狀態(tài)比例較高，且以上兩種情緒障礙的發(fā)生與病程、發(fā)作頻率、學(xué)歷等因素相關(guān)［12］。VM 與焦慮、抑郁可能相互影響，臨床工作中發(fā)現(xiàn)VM病程冗長，癥狀多變，反復(fù)發(fā)作，較其他頭暈患者更易合并焦慮、抑郁傾向，同時(shí)焦慮、抑郁狀態(tài)的存在極大地影響患者心理健康、加重心理負(fù)擔(dān)，可導(dǎo)致患者癥狀加重、發(fā)作更加頻繁，二者之間可能互為因果，進(jìn)而造成惡性循環(huán)。

3 VM與焦慮、抑郁的相互作用機(jī)制

與偏頭痛一樣，目前國內(nèi)外對(duì)于VM的病理生理機(jī)制尚無明確的報(bào)道，但相關(guān)研究證實(shí)前庭通路與偏頭痛通路之間有部分交叉重疊的現(xiàn)象，而VM可能是二者相互作用的產(chǎn)物［13-15］，因此偏頭痛的發(fā)病機(jī)制對(duì)VM 同樣適用。目前關(guān)于VM 的發(fā)病機(jī)制大多是以偏頭痛發(fā)病機(jī)制研究為基礎(chǔ)提出來的假說［16］，這與VM 是一種以發(fā)作性前庭癥狀為主要癥狀形式的一類偏頭痛亞型的觀點(diǎn)一致［17］。VM與焦慮、抑郁之間可能有相同的中樞相關(guān)發(fā)病機(jī)制，且與藍(lán)斑核、中縫背核、臂旁核等情緒相關(guān)核團(tuán)相連，同時(shí)影響多種神經(jīng)遞質(zhì)分泌，如降鈣素基因相關(guān)肽（calcitonin gene related peptide，CGRP）、去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）、5-羥色胺（5-hydroxy tryptamine，5-HT）、多巴胺等［13-15］。在上述基礎(chǔ)上，研究VM與情緒障礙的相關(guān)性時(shí)可以部分利用偏頭痛與情緒障礙的關(guān)系進(jìn)行探討。

3.1 VM 與焦慮、抑郁相互作用的神經(jīng)解剖基礎(chǔ)關(guān)于VM 的發(fā)病機(jī)制仍需進(jìn)一步研究，但VM 與焦慮、抑郁相互作用的共病機(jī)制可能與前庭通路、偏頭痛通路、情緒相關(guān)調(diào)節(jié)通路三者之間存在廣泛的交叉重疊作用有關(guān)。大腦中的特定區(qū)域，如顳頂葉連接、額葉、頂葉、扣帶皮質(zhì)和海馬體等結(jié)構(gòu)可以接收傳入的前庭信息，使前庭系統(tǒng)在調(diào)節(jié)機(jī)體平衡、眼球運(yùn)動(dòng)、空間記憶和自主調(diào)節(jié)等方面發(fā)揮重要作用。實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，前庭網(wǎng)絡(luò)已擴(kuò)展到情緒處理、心理健康和社會(huì)認(rèn)知的維度［18］。前庭神經(jīng)還與大腦中控制情緒的結(jié)構(gòu)，如齒狀回、海馬、額葉等存在關(guān)聯(lián)，上述結(jié)構(gòu)促使患者出現(xiàn)焦慮、抑郁等負(fù)性情緒是通過疾病發(fā)作時(shí)產(chǎn)生的異常前庭信號(hào)傳遞致體內(nèi)多種神經(jīng)遞質(zhì)分泌異常導(dǎo)致的［19］。臂旁核是連接前庭網(wǎng)絡(luò)和參與情緒處理網(wǎng)絡(luò)之間的直接橋梁，已被證實(shí)與扣帶回皮層、杏仁核和下丘腦等大腦中管理情緒控制行為的結(jié)構(gòu)有相互聯(lián)系。藍(lán)斑-前庭網(wǎng)絡(luò)通過NE介導(dǎo)發(fā)揮效應(yīng)。有研究認(rèn)為導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)（periaqueductal gray，PAG）與頭暈、疼痛和焦慮有關(guān)，在前庭系統(tǒng)與情緒障礙的關(guān)聯(lián)中也發(fā)揮重要作用，且其與中央杏仁核相連的區(qū)域可接收來自前庭上核及島葉皮層的傳入信息，因此PAG 可能是連接前庭系統(tǒng)、偏頭痛和焦慮相關(guān)通路中不可缺失的一部分。WANG等［20］發(fā)現(xiàn)一種主要分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中與壓力及焦慮有關(guān)的神經(jīng)肽-促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子（corticotropin releasing factor，CRF），通過作用于腦干前庭核復(fù)合體中的前庭外側(cè)核起調(diào)節(jié)肌張力、維持人體姿勢平衡、防止跌倒的作用，以上證據(jù)均表明前庭神經(jīng)核在維持人體姿勢平衡、壓力和焦慮三者之間發(fā)揮關(guān)鍵作用，由此可以推測大腦的內(nèi)部解剖結(jié)構(gòu)在前庭系統(tǒng)和情緒方面都起著不可忽視的作用，同時(shí)為研究前庭系統(tǒng)與焦慮、抑郁負(fù)性情緒之間的相關(guān)性夯實(shí)了理論基礎(chǔ)。

3.2 VM 對(duì)焦慮抑郁的影響神經(jīng)遞質(zhì)在VM 和焦慮、抑郁負(fù)性情緒的發(fā)病中起重要作用，這可能與VM 對(duì)情緒產(chǎn)生影響的作用機(jī)制有關(guān)。動(dòng)物研究顯示，在VM 發(fā)作時(shí)CGRP 可發(fā)揮神經(jīng)遞質(zhì)的作用，激活紋狀體、杏仁核、藍(lán)斑核等焦慮相關(guān)腦區(qū)域，促進(jìn)傳導(dǎo)通路中焦慮信號(hào)的傳遞，從而產(chǎn)生驚恐、焦慮等情緒反應(yīng)。此外，人體平衡與定向功能是基于視覺、本體覺及前庭覺三者的協(xié)調(diào)作用來完成的，當(dāng)患者的前庭覺受到損害時(shí)，由視覺和本體覺在患者的日?；顒?dòng)中發(fā)揮主要作用，但當(dāng)視覺與本體覺信息結(jié)合不充分時(shí)患者可能出現(xiàn)恐懼跌倒等心理障礙，從而加重患者心理負(fù)擔(dān)，神經(jīng)遞質(zhì)與負(fù)性情緒之間的相互關(guān)系在其他研究中也得到肯定。中縫背核釋放并發(fā)送5-HT到中央杏仁核和腦干前庭核，這些區(qū)域與產(chǎn)生對(duì)真實(shí)和感知運(yùn)動(dòng)的情緒和情感反應(yīng)有關(guān)，其中杏仁核在傳遞恐懼和焦慮等情緒反應(yīng)中起關(guān)鍵作用，由此可以推測神經(jīng)遞質(zhì)在VM 對(duì)焦慮、抑郁的影響中發(fā)揮一定作用。

3.3 焦慮、抑郁對(duì)VM的影響焦慮、抑郁情緒的加重或緩解也會(huì)對(duì)VM產(chǎn)生一定影響，這可能是多種原因所致。當(dāng)VM 患者出現(xiàn)焦慮、抑郁等情緒障礙時(shí)，可促使患者體內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的異常釋放，最終導(dǎo)致患者出現(xiàn)步態(tài)紊亂和位置性眩暈癥狀［21］。相關(guān)研究表明諸多與偏頭痛發(fā)病機(jī)制相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)，如CGRP、NE、DA等可控制中樞和外周前庭神經(jīng)活動(dòng)并參與疼痛途徑的調(diào)節(jié)，從而誘發(fā)VM 癥狀的發(fā)作。BURCH 等［22］通過對(duì)多種抗焦慮、抑郁藥物的藥理學(xué)研究顯示，抗抑郁藥物對(duì)緩解偏頭痛患者癥狀有良好療效，也可提供部分理論基礎(chǔ)。

4 VM與焦慮、抑郁的治療與預(yù)后

VM定義較新且癥狀復(fù)雜多變，直到2012年國際頭痛協(xié)會(huì)（International Headache Society，IHS）和Barany協(xié)會(huì)才發(fā)布了共識(shí)性VM診斷標(biāo)準(zhǔn)［23］，并將其保留在2018 年正式發(fā)布的國際頭痛疾病分類（International Classification of Headache Disorders，ICHD）第3版的附錄中［24］。目前有關(guān)VM的治療國內(nèi)外尚未達(dá)成一致共識(shí)，治療數(shù)據(jù)主要來源于回顧性和非對(duì)照性研究，臨床上對(duì)于VM的治療方法主要借鑒偏頭痛，缺乏有針對(duì)性的治療指南［25］。VM的治療方法有藥物治療和非藥物治療，包括三環(huán)類抗抑郁藥、認(rèn)知行為療法、前庭康復(fù)訓(xùn)練和生活方式的干預(yù)等，可能同時(shí)對(duì)VM 及焦慮、抑郁產(chǎn)生治療效果。其中抗抑郁藥通常被用作偏頭痛的預(yù)防藥物，在中國及美國的偏頭痛防治指南中阿米替林及文拉法辛均被推薦用于預(yù)防性治療偏頭痛，二者均可顯著降低每月偏頭痛發(fā)作次數(shù)［26］。相關(guān)研究表明阿米替林可阻斷電壓門控鈉、鈣、鉀通道，并具有一定鎮(zhèn)靜及抗膽堿能活性，為其在偏頭痛的應(yīng)用中提供了更有力的理論依據(jù)［27-28］。阿米替林可能是合并抑郁狀態(tài)和偏頭痛患者的最有效治療方法。文拉法辛是臨床上使用較普遍的抗抑郁藥，屬于5-HT-NE 再攝取抑制劑，可增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)中兩種神經(jīng)遞質(zhì)的濃度，其在改善情緒障礙方面效果較為顯著，因此最初被用于治療焦慮癥。近年來，文拉法辛被用于預(yù)防偏頭痛發(fā)作的有效性已得到證實(shí)。文拉法辛對(duì)于預(yù)防VM眩暈發(fā)作同樣安全有效，前庭癥狀的發(fā)作與偏頭痛類似，均可受到5-HT 水平變化的影響［29-30］。WANG等［31］通過數(shù)據(jù)分析得出文拉法辛在臨床上對(duì)偏頭痛和VM 的預(yù)防是安全有效的，優(yōu)于安慰劑，不劣于其他活性藥物。因此，對(duì)于共病情緒障礙的VM患者而言，文拉法辛可能是一個(gè)更好的選擇［32］。ROBERTS 等［33］研究發(fā)現(xiàn)，生活方式的改變可改善VM 患者頭暈和頭痛癥狀，是預(yù)防VM 再發(fā)作的有效干預(yù)措施。此外，前庭康復(fù)訓(xùn)練同樣可減少該病的發(fā)作頻率。因此，對(duì)于VM 合并情緒障礙患者，治療方式上選取對(duì)二者均有療效的方法對(duì)減輕患者癥狀、改善預(yù)后、提高生活質(zhì)量具有極大的意義。

5 總結(jié)與展望

VM臨床表現(xiàn)形式多種多樣，且缺乏特異性實(shí)驗(yàn)室證據(jù)支持診斷，故確診率、治療率不高，患者常合并情緒障礙，其中以合并焦慮、抑郁負(fù)性情緒最常見，越來越多的證據(jù)表明二者可能互相影響，互相促進(jìn)。對(duì)于VM 與焦慮、抑郁的相關(guān)性研究還不夠深入，對(duì)于二者之間的關(guān)系仍需進(jìn)一步探討。臨床醫(yī)生診療時(shí)可通過改善患者情緒障礙從而減少VM 發(fā)作頻率、改善預(yù)后。有關(guān)二者共病的病理生理學(xué)機(jī)制仍有較大探討空間，還需更多、更深入的研究進(jìn)一步完善假說及達(dá)成共識(shí)。