尿酸與帕金森病研究進(jìn)展

薛羽白 唐莉莉

1）南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇 南京 2100232）南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京中醫(yī)院，江蘇 南京 210000

帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）又稱震顫麻痹，作為一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，好發(fā)于60歲以上中老年人。相關(guān)流行病學(xué)調(diào)查顯示，65 歲以上人群PD 患病率約為1.7%，中國(guó)每年新增PD 病例超過10 萬。PD 的臨床表現(xiàn)包括運(yùn)動(dòng)癥狀及非運(yùn)動(dòng)癥狀，其中運(yùn)動(dòng)癥狀包括運(yùn)動(dòng)遲緩、震顫、肌肉強(qiáng)直、姿勢(shì)平衡障礙等；非運(yùn)動(dòng)癥狀則包括睡眠障礙、嗅覺障礙、自主神經(jīng)功能障礙以及認(rèn)知和精神障礙等。當(dāng)達(dá)到診斷標(biāo)準(zhǔn)后，患者的神經(jīng)變性多不可逆，因此尋找適用于PD 的早期診斷和療效評(píng)估的可靠指標(biāo)成為迫在眉睫的事情。近年來研究發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激已成為與PD 發(fā)病相關(guān)的熱點(diǎn)話題［1］，而尿酸作為一種強(qiáng)效抗氧化劑，對(duì)神經(jīng)元能起到保護(hù)作用［2］，其能減少PD 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，亦與PD 的病程密切相關(guān)。本文對(duì)尿酸與帕金森病的關(guān)系作一總結(jié)。

1 尿酸對(duì)神經(jīng)元的保護(hù)作用

黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性死亡，進(jìn)而引起紋狀體多巴胺含量顯著喪失是PD 的主要病理改變。而作為人體嘌呤代謝的最終產(chǎn)物，尿酸有極強(qiáng)的抗氧化能力，能清除人體中約60%的自由基，它對(duì)多巴胺能神經(jīng)元的保護(hù)作用主要體現(xiàn)在抗氧化和星形膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)作用。

尿酸具有抑制超氧化物歧化酶降解的作用，包括清除O2-、OH-和單態(tài)氧，阻止中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎性反應(yīng)，進(jìn)而減少因活性氧導(dǎo)致的氧化應(yīng)激損傷［3］。HUANG 等［4］用尿酸（250 mg/kg）腹腔注射治療MPTP誘導(dǎo)的PD小鼠后發(fā)現(xiàn)，小鼠的紋狀體多巴胺含量因注射尿酸而增高，故推測(cè)尿酸對(duì)神經(jīng)元的保護(hù)作用可能與激活Nrf2-ARE 通路，從而抑制氧化應(yīng)激有關(guān)。PD的氧化損傷也與Fe2+有關(guān)，尿酸能將Fe2+螯合成復(fù)合物，從而對(duì)鐵離子介導(dǎo)的氧化反應(yīng)起到抑制作用［5］。有研究表明，尿酸有能力在星形膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的條件下，保護(hù)神經(jīng)元免受谷氨酸毒性的破壞［6］。

在不影響細(xì)胞活性的情況下，作為機(jī)體內(nèi)的主要抗氧化物質(zhì)，濃度為100～400 μmol/L 的尿酸可以保護(hù)受6-羥多巴胺（6-OHDA）損害的細(xì)胞［7］，其機(jī)制可能與尿酸的抗氧化功能有關(guān)，如清除自由基，提高超氧化物歧化酶的活性，以及螯合鐵離子。尿酸除抗氧化應(yīng)激機(jī)制外，其對(duì)神經(jīng)元的保護(hù)效果如何，則有待進(jìn)一步的研究。

2 尿酸與PD病程的相關(guān)性

在PD起病初期，尿酸是否能作為早期診斷標(biāo)志還有待考量，但有研究顯示尿酸水平與PD發(fā)病率呈負(fù)相關(guān)［8］，PD 發(fā)生的概率會(huì)在血尿酸水平較高的病人中明顯降低［9］，因此推測(cè)血尿酸水平的降低可能是誘發(fā)PD的危險(xiǎn)因素之一，尿酸或可作為生物標(biāo)志物間接預(yù)測(cè)PD 的發(fā)生［10］。ASCHERIO 等［11］開展了一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究，將800名早期PD患者納入其中，發(fā)現(xiàn)血尿酸水平每上升1.5 mg/dL，PD進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低18%。IWAKI 等［12］研究發(fā)現(xiàn)，將早期PD 患者的尿酸水平控制在6.0～8.0 mg/dL能延緩PD的進(jìn)程。

在PD病程中，尿酸水平被認(rèn)為與認(rèn)知功能之間存在一定的聯(lián)系。LEE 等［13］研究發(fā)現(xiàn)，不同分期的PD患者尿酸水平差別明顯，其記憶力、專注力、定向力等均與尿酸水平呈正相關(guān)，低尿酸水平會(huì)進(jìn)而影響其認(rèn)知功能。PICILLO 等［14-15］發(fā)現(xiàn)尿酸水平與AES、MoCA 評(píng)分呈正相關(guān)，且尿酸與PD 病程呈負(fù)相關(guān)，尿酸水平越低，認(rèn)知障礙越嚴(yán)重。除了認(rèn)知功能，尿酸水平也被認(rèn)為與PD 伴發(fā)焦慮、抑郁呈負(fù)相關(guān)。GRAZYNSKA 等［16］研究證實(shí)PD 伴發(fā)抑郁與尿酸水平呈明顯負(fù)相關(guān)，隨PD 患者抑郁程度的加重，其血尿酸水平也呈下降趨勢(shì)。ZHOU 等［17］發(fā)現(xiàn)血尿酸水平與HAMD評(píng)分呈明顯負(fù)相關(guān)，提示PD患者的尿酸水平也可以在一定程度上反映自身的焦慮和抑郁狀態(tài)。關(guān)于PD患者表現(xiàn)出的運(yùn)動(dòng)障礙，有研究顯示患者尿酸水平與運(yùn)動(dòng)障礙呈負(fù)相關(guān)［18］。亦有學(xué)者針對(duì)凍結(jié)步態(tài)的產(chǎn)生與發(fā)展進(jìn)行了臨床研究，發(fā)現(xiàn)其與血尿酸水平相關(guān)，相對(duì)較低的血尿酸水平會(huì)增加PD患者凍結(jié)步態(tài)的發(fā)生［19］。

3 藥物治療對(duì)PD患者尿酸水平的影響

針對(duì)早期PD 患者，臨床多選取復(fù)方左旋多巴（美多芭）、多巴胺受體激動(dòng)劑（普拉克索）、MAO-B抑制劑（司來吉蘭）、兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（恩他卡朋）、抗膽堿能藥（苯海索）、金剛烷胺等方案組合治療。目前美多芭是帕金森病藥物治療中公認(rèn)最有效的臨床治療藥物，但有研究顯示長(zhǎng)期服用美多芭的患者體內(nèi)尿酸水平反而下降，出現(xiàn)“開-關(guān)效應(yīng)”等癥狀波動(dòng)情況。美多芭聯(lián)合普拉克索能抑制美多芭引起的不良反應(yīng)，并能降低尿酸消耗，提高患者體內(nèi)尿酸水平，起到對(duì)神經(jīng)元保護(hù)作用［20-21］。恩他卡朋可延長(zhǎng)左旋多巴的血漿半衰期［22］，其聯(lián)合復(fù)方左旋多巴亦可減輕PD患者的氧化應(yīng)激反應(yīng)，提高其尿酸水平，顯著緩解臨床癥狀。司來吉蘭可延緩多巴胺降解［23］，苯海索可抑制神經(jīng)元退變［24］，二者聯(lián)用具有協(xié)同效應(yīng)，升高患者尿酸水平，減輕炎癥反應(yīng)。作為苯哌啶衍生物，帕羅西汀對(duì)病人的抑郁情緒有調(diào)節(jié)作用。在PD伴發(fā)抑郁患者中，帕羅西汀能改善星形膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)血尿酸表達(dá)，明顯改善患者抑郁癥狀及帕金森病狀態(tài)［25-26］。艾地苯醌原用于治療阿爾茨海默病，是一類線粒體靶向抗氧化劑［27］。研究發(fā)現(xiàn)，艾地苯醌能增加PD患者的抗氧化能力，減少患者體內(nèi)的尿酸消耗，對(duì)帕金森病有一定的神經(jīng)保護(hù)作用。

研究顯示部分能引起血尿酸水平升高的藥物，如肌苷［28］、免疫抑制劑、阿司匹林［29］等，也可以一定程度上改善PD癥狀。肌苷是嘌呤代謝的中間產(chǎn)物，在降解后形成尿酸，故有學(xué)者提出利用肌苷治療神經(jīng)退行性疾病的觀點(diǎn)［30］。EL-SHAMARKS 等［31］研究發(fā)現(xiàn)，在魚藤酮誘導(dǎo)所致PD 小鼠模型中，肌苷起抗氧化應(yīng)激、改善神經(jīng)炎癥的作用，這為肌苷預(yù)防帕金森病的設(shè)想提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。環(huán)孢菌素多用于免疫抑制，其不良反應(yīng)會(huì)影響血尿酸的分泌和排出［32］，有實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)環(huán)孢菌素A能通過減少多巴胺能神經(jīng)元的缺失改善PD 大鼠行為障礙［33］，其衍生物NIM811能抑制細(xì)胞凋亡及炎性反應(yīng)，起到神經(jīng)保護(hù)作用［34］。低劑量的阿司匹林（＜2 g/d）對(duì)腎小管尿酸的分泌有抑制作用，使血尿酸濃度增高，而對(duì)6-OHDA 誘導(dǎo)的PD 大鼠模型預(yù)防性多次給予阿司匹林100 mg/kg 可延緩大鼠PD 進(jìn)程［35］。國(guó)際帕金森和運(yùn)動(dòng)障礙協(xié)會(huì)研究非甾體類消炎藥與亮氨酸豐富重復(fù)激酶2 相關(guān)性PD 的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，定期使用阿司匹林等非甾體消炎藥能降低PD發(fā)生概率［36］。然而，上述藥物對(duì)PD 的影響仍處于實(shí)驗(yàn)階段，其與尿酸及PD癥狀暫無直接研究，是否能作為PD的臨床用藥還有待考量。

中藥對(duì)PD 的治療效果也十分有效。中醫(yī)認(rèn)為PD 屬“顫證”范疇，以肢體顫抖搖動(dòng)、不能自制為主要表現(xiàn)，病變部位在筋脈，與肝、腎等臟腑密切相關(guān)。本病好發(fā)于中老年人，病因以肝腎虧虛、氣血不足等本虛表現(xiàn)為多，故多采用滋補(bǔ)肝腎、益氣養(yǎng)血兼以息風(fēng)通絡(luò)等作為治療方案，如天麻鉤藤飲［37］、滋腎平顫顆粒［38］等使患者血尿酸水平得到有效改善，臨床癥狀得到緩解，生活質(zhì)量得到提高。針對(duì)PD小鼠模型，五子衍宗丸［39］、地黃飲［40］、鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯［41］等均可起到保護(hù)神經(jīng)元及減輕炎癥反應(yīng)的作用。部分中藥單體也被證實(shí)有防治PD的作用，如葛根的提取物葛根素，通過抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的活化影響嘌呤代謝，起到抗炎、抗氧化和益智的作用［42］；從甘草中分離出的類黃酮異甘草素，可以很好地抑制小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的氧化損傷［43］；黃芪的主要活性成分黃芪甲苷，能激活炎癥通路，減輕氧化損傷，亦能顯著緩解6-OHDA 誘導(dǎo)的多巴胺能神經(jīng)元的丟失［44］；毛茛科植物牡丹根皮提取的丹皮酚在一定濃度時(shí)能阻止神經(jīng)細(xì)胞線粒體功能損傷，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用［45］。

4 展望

雖然有許多研究論證了低水平尿酸與PD 病情發(fā)展的關(guān)系，但其背后的生物學(xué)機(jī)制仍未明確?，F(xiàn)今最被認(rèn)可的觀點(diǎn)是低水平尿酸會(huì)導(dǎo)致氧化應(yīng)激，加速PD病程，機(jī)體相對(duì)較高的尿酸水平能對(duì)神經(jīng)元起到更明顯的保護(hù)作用，有效降低PD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。尿酸水平過高又可能引起心血管疾病，因此研究高尿酸對(duì)PD 的預(yù)防作用需與其對(duì)心腦血管的不良反應(yīng)相權(quán)衡。

如今臨床常見治療PD 的藥物多數(shù)能提高人體內(nèi)血尿酸水平，使PD 癥狀減輕，但引起血尿酸水平升高的藥物是否能用于PD 治療還缺少相應(yīng)的臨床實(shí)踐。中藥復(fù)方治療PD可有效提高尿酸水平，減輕PD 臨床癥狀，然而，單味中藥提取物對(duì)PD 的治療效果還停留在實(shí)驗(yàn)室階段，其療效還有待于更多的臨床研究確認(rèn)。因此，在后續(xù)研究中還需進(jìn)一步明確PD 與尿酸的關(guān)系，進(jìn)而為PD 的早期診斷和療效評(píng)估尋找可靠的指標(biāo)，拓展用藥范圍，篩選最優(yōu)的臨床治療方案，為更多病患改善癥狀、緩解痛苦。