ICU膿毒癥病人腸道功能與院內(nèi)30 d死亡的關(guān)系

邱實 秦秉玉

［摘要］ 目的 探討重癥加強護理病房（ICU）膿毒癥病人腸道功能狀況及其與院內(nèi)30 d死亡相關(guān)性。

方法

選擇我院收治的185例膿毒癥病人作為研究對象，采用計算機隨機數(shù)法以2∶1的比例分為訓(xùn)練集（123例）和測試集（62例）。根據(jù)病人入住ICU期間30 d的死亡情況，將訓(xùn)練集123例病人分為死亡組（n=47）和生存組（n=76），比較兩組病人的臨床資料，應(yīng)用多因素比例風(fēng)險回歸（Cox）分析確定ICU膿毒癥病人院內(nèi)30 d死亡獨立危險因素，相關(guān)性分析評估急性胃腸損傷（AGI）分級與其他獨立危險因素的相關(guān)性。使用訓(xùn)練集建立列線圖模型，在測試集中進行內(nèi)部驗證，并應(yīng)用受試者工作特征（ROC）曲線分析模型的預(yù)測能力。

結(jié)果 訓(xùn)練集123例膿毒癥病人均存在不同程度的胃腸損傷，AGI分級Ⅲ級和Ⅳ級病人年齡顯著大于AGI分級Ⅰ級和Ⅱ級者（F=5.351，P<0.05）。年齡（HR=4.356，95%CI=2.292～6.366，P=0.022）、AGI分級Ⅲ+Ⅳ級（HR=6.027，95%CI=3.184～8.969，P<0.001）、急性生理學(xué)評分（APS）Ⅲ（HR=3.996，95%CI=1.879～4.537，P<0.001）、序貫器官衰竭估計（SOFA，HR=5.015，95%CI=2.034～6.389，P<0.001）為ICU膿毒癥病人院內(nèi)30 d死亡的獨立危險因素。相關(guān)性分析顯示，AGI分級與年齡（r=0.620，P=0.035）、APS Ⅲ（r=0.700，P=0.002）、SOFA（r=0.650，P=0.018）呈顯著正相關(guān)。構(gòu)建預(yù)測ICU膿毒癥病人院內(nèi)30 d死亡的列線圖模型，訓(xùn)練集和驗證集的ROC曲線下面積（AUC）分別為0.815（95%CI=0.738～0.892）、0.805（95%CI=0.730～0.880），該模型具有較好的區(qū)分度；校準(zhǔn)曲線及決策曲線評價結(jié)果顯示模型準(zhǔn)確度及有效性均較好。

結(jié)論 ICU膿毒癥病人均存在不同程度的胃腸損傷，AGI分級Ⅲ或Ⅳ級為ICU膿毒癥病人院內(nèi)30 d死亡的獨立危險因素，對評估ICU膿毒癥病人的預(yù)后有一定參考價值。

［關(guān)鍵詞］ 膿毒癥；重癥監(jiān)護病房；住院病人；危險因素；列線圖

［中圖分類號］ R631;R446.11

［文獻標(biāo)志碼］ A

［文章編號］ 2096－5532（2023）02－0226－06

doi：10.11712/jms.2096－5532.2023.59.064

［開放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)識碼（OSID）］

Methods A total of 185 patients with sepsis treated in our hospital were selected as the research objects， and the computer－generated random number method was used to divide them into training set （123 patients） and test set （62 patients） in a ratio of 2∶1. According to the 30 d mortality of patients in ICU， 123 patients in the training set were divided into death group （n=47） and survival group （n=76）. The clinical data and biochemical indicators of the two groups were compared. A multivariate Cox regression analysis was used to determine independent risk factors for 30 d mortality in ICU patients with sepsis， and the correlation analysis was used to evaluate the correlation between acute gastrointestinal injury （AGI） grade and other independent risk factors. The nomograph model was established using the training set， and the internal verification was carried out in the test set. The receiver operator characteristic （ROC） curve was used to analyze the predictive ability of the model.

Results In the training set， 123 patients with sepsis had different degrees of gastrointestinal injury， and the age of patients with AGI grade Ⅲ and Ⅳ was significantly higher than that of patients with AGI grade Ⅰ and Ⅱ （F=5.351，P<0.05）. Age （HR=4.356，95%CI=2.292-6.366，P=0.022）， AGI grade Ⅲ+Ⅳ （HR=6.027，95%CI=3.184-8.969，P<0.001）， acute physiology score （APS） Ⅲ （HR=3.996，95%CI=1.879-4.537，P<0.001）， and sequential organ failure assessment （SOFA） （HR=5.015，95%CI=2.034-6.389，P<0.001） were independent risk factors for 30 d mortality in ICU patients with sepsis. AGI grade was significantly positively correlated with age （r=0.620，P=0.035）， APS Ⅲ （r=0.700，P=0.002）， and SOFA （r=0.650，P=0.018）. A nomograph model was constructed to predict the 30 d mortality of patients with sepsis in ICU. The areas under the ROC curve of the training set and the test set were 0.815 （95%CI=0.738-0.892） and 0.805 （95%CI=0.730-0.880）， respectively. The model had good discrimination， and the evaluation results of the calibrationcurve and decision curve showed that the model had good accuracyand effectiveness.

Conclusion ICU patients with sepsis have varying degrees of gastrointestinal injury. AGI grade Ⅲ or Ⅳ is an independent risk factor for 30 d in－h(huán)ospital mortality in ICU patients with sepsis， which has a certain reference value in evaluating the prognosis of ICU patients with sepsis.

［KEY WORDS］ sepsis; intensive care units; inpatients; risk factors; nomogram

膿毒癥是重癥加強護理病房（ICU）病人死亡的主要原因之一，對病人的生命安全造成了極大的威脅。相關(guān)研究表明，人體內(nèi)器官上皮細(xì)胞容易被膿毒癥累及，其中腸道上皮細(xì)胞受累尤為嚴(yán)重，因此膿毒癥往往會導(dǎo)致病人的腸道功能受損。而腸道功能障礙會導(dǎo)致菌群與內(nèi)毒素進入人體，引發(fā)多器官功能障礙，進一步加重病人膿毒癥病情，危及病人生命。由此可見，膿毒癥與腸道功能障礙互為因果，形成惡性循環(huán)。目前已有大量關(guān)于膿毒癥病人院內(nèi)30 d死亡情況及其影響因素研究報道，但是關(guān)于腸道功能狀況與病人死亡之間的關(guān)系尚未見報道。本研究分析ICU膿毒癥病人腸道功能狀況，探究腸道功能與病人院內(nèi)30 d死亡的相關(guān)性，以期為膿毒癥的臨床治療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

2019年6月—2021年5月，選擇在我院治療的185例膿毒癥病人作為研究對象，男95例，女90例，年齡55～85歲，平均（63.72±9.74）歲。病人納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；②收入ICU治療；③近3個月未使用免疫抑制劑。排除標(biāo)準(zhǔn)：①病人臨床信息不全；②妊娠期或哺乳期的病人；③HIV感染者；⑤半年內(nèi)接受過放化療者。本研究所有病人均簽署知情同意書。

1.2 一般資料收集

收集所有病人基本臨床資料，包括年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、平均動脈壓（MAP）、高血壓史、吸煙史、糖尿病史、飲酒史、入院類型以及急性胃腸損傷（AGI）分級等，病人入院后安靜平躺狀態(tài)下測量SBP和DBP。收集病人進入ICU首日的急性生理學(xué)評分Ⅲ（APS Ⅲ）、牛津急性疾病嚴(yán)重程度評分（OASIS）、Logistic 器官功能障礙評分（LODS）、簡化的急性生理學(xué)評分Ⅱ（SAPSⅡ）、序貫器官衰竭估計（SOFA）、全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）、快速序貫器官衰竭評估評分（qSOFA）數(shù)據(jù)。APS Ⅲ評分由34項變量構(gòu)成，每項0～4分，最低0分，最高128分，分值越高，病情越嚴(yán)重；SAPS Ⅱ評分由17項變量構(gòu)成，每項分值不等，最低0分，最高26分，總分0～163分，分?jǐn)?shù)越高病情越嚴(yán)重；SOFA評分包括6個項目，總分0～24分，分值越高，病情越嚴(yán)重；OASIS評分由10項變量構(gòu)成，總分0～75分，分值越高，病情越嚴(yán)重；LODS評分由6個器官系統(tǒng)評分組成，每個系統(tǒng)損害嚴(yán)重程度分為3級，分別賦予1、3、5分，器官功能正常則評分為0；qSOFA由6項變量構(gòu)成，每項0～4分，分值越高，病情越嚴(yán)重；SIRS共4項，每項1分。AGI分級標(biāo)準(zhǔn)：Ⅰ級，自限性階段進展為胃腸道功能障礙或衰竭的風(fēng)險較大；Ⅱ級，胃腸功能紊亂，需要干預(yù)措施重建胃腸功能；Ⅲ級，胃腸道功能經(jīng)干預(yù)后無法恢復(fù)，即胃腸功能衰竭；Ⅳ級，胃腸功能衰竭嚴(yán)重，急劇出現(xiàn)并危及生命。

1.3 實驗室指標(biāo)檢測

病人于入院次日禁食8～12 h后，采集外周血標(biāo)本5 mL，離心（4 000 r/min， 10 min）后收集血清樣本，檢測血尿素氮（BUN）、纖維蛋白原（FIB）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞計數(shù)（WBC）、血鉀離子、血碳酸氫根、血肌酐（Scr）以及乳酸（Lac）水平。采用全自動血液分析儀（邁瑞，BC－6800型）檢測血紅蛋白（HGB）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)處理。對連續(xù)性變量進行正態(tài)性檢驗，符合正態(tài)分布的計量資料用±s表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。應(yīng)用Cox回歸分析ICU膿毒癥病人院內(nèi)30 d死亡的獨立危險因素。采用R（R3.5.3）軟件包和rms程序包制作列線圖，采用rms程序包計算一致性指數(shù)（C－index），并繪制校正曲線和受試者工作特征（ROC）曲線評估模型的預(yù)測效能，并采用Bootstrap法（重復(fù)抽樣1 000次）對列線圖模型進行內(nèi)部驗證，通過臨床決策曲線評價模型預(yù)測的有效性。相關(guān)性采用雙變量Pearson線性相關(guān)性分析法進行分析。P<0.05表示差異有顯著性。

2 結(jié)果

2.1 訓(xùn)練集與測試集病人一般資料比較

對185例膿毒癥病人采用計算機產(chǎn)生隨機數(shù)法以2∶1比例分為訓(xùn)練集（123例）和測試集（62例），分別用于構(gòu)建預(yù)測模型和驗證模型預(yù)測效能，兩組病人性別、BMI、年齡以及生化指標(biāo)等一般資料差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

2.2 不同AGI分級病人性別及年齡分布特征

訓(xùn)練集123例膿毒癥病人均存在不同程度的AGI，AGI Ⅰ級31例，AGI Ⅱ級33例，AGI Ⅲ級30例，AGI Ⅳ級29例。AGI Ⅲ級和Ⅳ級病人年齡顯著高于AGI Ⅰ級和Ⅱ級者（F=5.351，P<0.05），不同程度的AGI病人年齡分布差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

2.3 訓(xùn)練集死亡和生存病人一般資料比較

根據(jù)ICU期間30 d死亡情況，將訓(xùn)練集123例病人分為死亡組（n=47）和生存組（n=76）。死亡組病人的年齡（t=5.759，P<0.001）、呼吸頻率（t=3.103，P<0.01）、WBC（t=6.072，P<0.001）、Lac水平（t=9.115，P<0.001）和休克人數(shù)占比（χ2=8.925，P<0.01）、急診人數(shù)占比（χ2=10.803，P<0.001）以及AGI分級Ⅲ級或Ⅳ級人數(shù)占比（χ2=7.668，P<0.01）均顯著高于生存組，SAPSⅡ（t=8.913，P<0.001）、APSⅢ（t=20.430，P<0.001）、OASIS（t=3.856，P<0.001）、SIRS（t=5.713，P<0.001）、qSOFA（t=56.608，P<0.001）、LODS（t=12.472，P<0.001）和SOFA評分（t=9.087，P<0.001）也均顯著高于生存組，體溫（t=2.114，P=0.037）和血氧飽和度（t=9.037，P<0.001）顯著低于生存組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。見表3。

2.4 病人30 d死亡的多因素分析

將單因素分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的因素納入多因素Cox回歸分析，其賦值方法見表4。結(jié)果顯示，年齡（HR=4.356，95%CI=2.292～6.366，P=0.022）、AGI分級Ⅲ+Ⅳ級（HR=6.027，95%CI=3.184～8.969，P<0.001）、APS Ⅲ（HR=3.996，95%CI=1.879～4.537，P<0.001）、SOFA（HR=5.015，95%CI=2.034～6.389，P<0.001）為ICU膿毒癥病人院內(nèi)30 d死亡的獨立危險因素。見表5。

2.5 腸道功能狀況與疾病危重癥評分及其他指標(biāo)的相關(guān)性

對AGI分級與疾病危重癥評分的相關(guān)性分析顯示，AGI分級與APS Ⅲ（r=0.700，P=0.002）、SOFA（r=0.650，P=0.018）呈顯著正相關(guān)。進一步分析AGI分級與其他獨立危險因素的相關(guān)性，結(jié)果表明，AGI分級與年齡呈顯著正相關(guān)（r=0.620，P=0.035）。

2.6 預(yù)測模型的構(gòu)建

納入多因素分析結(jié)果中影響ICU膿毒癥病人院內(nèi)30 d死亡的危險因素，構(gòu)建列線圖預(yù)測模型，結(jié)果顯示，年齡>70歲、AGI分級Ⅲ+Ⅳ級、APS Ⅲ>20、SOFA>15的評分分別為52.35、56.47、62.12、54.96分，所得總分（225.90分）對應(yīng)概率即為列線圖模型預(yù)測ICU膿毒癥病人院內(nèi)30 d死亡的概率（78.46%）。見圖1。

（原始數(shù)據(jù)重復(fù)抽樣1 000次后）對列線圖模型進行內(nèi)部驗證，外部驗證通過驗證集驗證，結(jié)果顯示，訓(xùn)練集和驗證集的C－index分別為0.820（95%CI=0.747～0.893）、0.803（95%CI=0.725～0.881），ROC曲線下面積（AUC）分別為0.815（95%CI=0.738～0.892）、0.805（95%CI=0.730～0.880）。見圖2。

2.7.2 列線圖模型校準(zhǔn)度評價 繪制預(yù)測模型的校準(zhǔn)曲線，結(jié)果顯示訓(xùn)練集和測試集的校正曲線均與理想曲線擬合良好。見圖2。

2.7.3 列線圖模型有效性評價 預(yù)測模型的臨床決策曲線閾值概率在0.01～0.93范圍內(nèi)，其凈獲益率>0，提示列線圖模型的有效性較好，安全可靠，實用性強。見圖3。

3 討論

膿毒癥是指細(xì)菌等病原微生物侵入人體造成的全身炎癥反應(yīng)綜合征，具有較高的發(fā)病率和死亡率，對全人類的生命健康造成了嚴(yán)重威脅。盡管近年來膿毒癥的治療手段不斷更新，但膿毒癥病人的死亡率仍較高，其中ICU膿毒癥病人30 d的院內(nèi)死亡率高達22.4%，遠高于其他病癥，因此膿毒癥對人類的危害不容忽視。目前膿毒癥的發(fā)病機制尚無定論。已知該病與機體多系統(tǒng)、多器官病理生理改變密切相關(guān)。有研究顯示，膿毒癥的發(fā)生發(fā)展可影響腸道上皮細(xì)胞的凋亡與腸腺窩細(xì)胞增殖，進而影響到特定的緊密連接蛋白表達量，最終形成腸道損傷。另有研究顯示，隨著膿毒癥病情的進展，病人腸道功能損傷程度越來越嚴(yán)重，造成惡性循環(huán)，導(dǎo)致病人死亡。因此，探究ICU膿毒癥病人腸道功能狀況，分析其與病人院內(nèi)死亡之間的關(guān)系具有重要意義。

研究顯示，嚴(yán)重膿毒癥病人的AGI發(fā)病率達到了100%，腸道損傷誘發(fā)并加重病情，導(dǎo)致惡性循環(huán)，使病人死亡風(fēng)險大大增加。本文研究結(jié)果顯示，訓(xùn)練集123例ICU膿毒癥病人均存在不同程度的AGI，且年齡大的病人更趨向于AGI分級Ⅲ級和AGI Ⅳ級。另外，本研究單因素和Cox多因素分析顯示，AGI分級Ⅲ+Ⅳ級為ICU膿毒癥病人院內(nèi)30 d死亡的獨立危險因素，提示膿毒癥病人的腸道功能受損是導(dǎo)致病人院內(nèi)死亡的重要原因。秦妮等研究顯示，老年膿毒癥病人的機體功能較弱，多個器官處于代償邊緣，治療后的預(yù)后較差。本研究顯示，AGI分級與年齡呈顯著正相關(guān)關(guān)系，這可能是由于老年病人腸胃功能較差，胃腸屏障受損，機體循環(huán)功能衰退，組織器官微循環(huán)灌注嚴(yán)重不足，導(dǎo)致重要器官缺血低氧，增加病人死亡風(fēng)險。APS Ⅲ和SOFA評分為評價病人生命體征的重要標(biāo)準(zhǔn)，臨床上可以據(jù)此采取有效干預(yù)措施，積極改善病人預(yù)后。本文研究相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，病人的AGI分級與APS Ⅲ、SOFA評分呈顯著正相關(guān)，這與楊明華等的研究結(jié)果一致。提示ICU膿毒癥病人腸道功能受損與病人的預(yù)后密切相關(guān)，腸道功能受損嚴(yán)重的病人死亡率更高。究其原因，可能是由于胃腸功能受損時，腸道中的細(xì)菌及內(nèi)毒素進入機體的循環(huán)系統(tǒng)中，對膿毒癥病人造成了二次傷害，加重了病人的器官衰竭。本研究根據(jù)獨立影響因素構(gòu)建了ICU膿毒癥病人30 d院內(nèi)死亡的預(yù)測模型，該模型具有較好的區(qū)分度，校準(zhǔn)曲線及臨床決策曲線評價結(jié)果提示模型準(zhǔn)確度及有效性均較好。

綜上所述，ICU膿毒癥病人均存在不同程度的胃腸損傷，AGI分級Ⅲ或Ⅳ級為ICU膿毒癥病人院內(nèi)30 d死亡的獨立危險因素，對評估ICU膿毒癥病人的預(yù)后有一定參考價值。本文局限性：本研究所納入樣本的地區(qū)范圍有限，且膿毒癥的機制尚未明確，影響因素較多，本研究并未一一排除。這有待今后改進后進一步研究。

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（本文編輯 黃建鄉(xiāng)）