間充質(zhì)干細(xì)胞修復(fù)缺血再灌注組織損傷的免疫學(xué)機(jī)制

王赫 邊曉倩 江海濤

［摘要］ 應(yīng)用間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）治療是一種新興的手段，由于多種原因，對(duì)MSCs的研究停留在了臨床試驗(yàn)階段。但是，目前現(xiàn)有的研究大部分都證明MSCs對(duì)于組織的損傷修復(fù)以及多種疾病的治療具有促進(jìn)作用。組織的缺血再灌注（I/R）是常見(jiàn)的臨床事件，目前尚缺乏有效的快速治療手段。MSCs在I/R方面已經(jīng)有了許多臨床和臨床前研究，本文基于MSCs對(duì)I/R損傷修復(fù)的免疫機(jī)制進(jìn)行綜述。

［關(guān)鍵詞］ 間質(zhì)干細(xì)胞；再灌注損傷；免疫，細(xì)胞；免疫，體液；綜述

［中圖分類(lèi)號(hào)］ R392.4

［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］ A

［文章編號(hào)］ 2096－5532（2023）02－0308－05

doi：10.11712/jms.2096－5532.2023.59.070

［開(kāi)放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)識(shí)碼（OSID）］

缺血再灌注（I/R）損傷是一種常見(jiàn)的與臨床事件相關(guān)的具有高發(fā)病率和死亡率的創(chuàng)傷。目前學(xué)術(shù)界普遍認(rèn)為，缺血并不是導(dǎo)致組織損傷的主要因素，當(dāng)血液供應(yīng)得到恢復(fù)（再灌注），大量的自由基對(duì)細(xì)胞造成沖擊是I/R損傷發(fā)生的主要機(jī)制。然而最近有研究表明，白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞等免疫細(xì)胞與I/R的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，再灌注過(guò)程中血管炎癥的發(fā)生發(fā)展也與I/R的進(jìn)展相一致。I/R可以發(fā)生于心肌梗死、缺血性卒中、急性腎損傷、創(chuàng)傷、循環(huán)驟停、鐮狀細(xì)胞病和睡眠呼吸暫停中，是器官移植、心胸外科、血管外科和普通外科面臨的主要挑戰(zhàn)。對(duì)于I/R的治療，目前仍然缺乏有效的治療手段。由于間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）具有缺乏共刺激分子表達(dá)導(dǎo)致的低免疫原性的特點(diǎn)和在體內(nèi)外分化為多種間充質(zhì)組織的能力，利用MSCs對(duì)I/R損傷進(jìn)行修復(fù)已經(jīng)成為一個(gè)研究熱點(diǎn)，出現(xiàn)于多種器官（心、腦、腎、肝）損傷后治療修復(fù)研究中。I/R會(huì)引起無(wú)菌性炎癥（腸I/R等少數(shù)事件除外）以及細(xì)胞免疫和體液免疫的相應(yīng)反應(yīng)，故靶向免疫治療作為一種新興的治療理念被提出。本文對(duì)MSCs在修復(fù)I/R損傷過(guò)程中的可能免疫機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 MSCs概述

MSCs為一種具有克隆性和自我更新能力并可分化為多種細(xì)胞系的細(xì)胞，它來(lái)源于胚泡期的哺乳動(dòng)物胚胎，并有能力在體內(nèi)產(chǎn)生任何終末分化的細(xì)胞。新生兒的骨髓含有MSCs，它們能夠分化成多種間充質(zhì)組織，如骨、脂肪、軟骨和骨髓支持基質(zhì)。MSCs主要通過(guò)直接作用或外泌體介導(dǎo)的旁分泌發(fā)揮作用。MSCs取材容易、培養(yǎng)簡(jiǎn)便、應(yīng)用前景廣闊，還有快速塑性黏附、造血標(biāo)志物表達(dá)缺乏的特點(diǎn)，從而成為干細(xì)胞中最受關(guān)注的種類(lèi)之一。MSCs不但具有自我更新和多向分化的雙向功能，還具有明顯的可塑性，并能分泌多種細(xì)胞因子，在醫(yī)學(xué)各個(gè)領(lǐng)域都具有極其重要的研究和應(yīng)用價(jià)值。許多研究表明，MSCs對(duì)先天性免疫和適應(yīng)性免疫都有調(diào)節(jié)作用。

2 細(xì)胞免疫與體液免疫概述

狹義的細(xì)胞免疫指T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答，本文中的細(xì)胞免疫還包括了巨噬細(xì)胞的免疫作用。T細(xì)胞是參與細(xì)胞免疫的主力軍，細(xì)胞毒性T細(xì)胞可以直接殺傷靶細(xì)胞，輔助性T細(xì)胞（Th）參與體液免疫的開(kāi)始，抑制性T細(xì)胞停止免疫反應(yīng)，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）分泌抑制性細(xì)胞因子抑制效應(yīng)T細(xì)胞活化增殖效應(yīng)。T細(xì)胞與巨噬細(xì)胞的作用途徑與多種細(xì)胞因子息息相關(guān)。體液免疫的重要機(jī)制是B細(xì)胞增殖分化為漿細(xì)胞產(chǎn)生抗體，而這一步驟也需要多種細(xì)胞因子的參與激活。

3 MSCs對(duì)I/R組織損傷修復(fù)的免疫機(jī)制

3.1 調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞亞群

缺血和再灌注引起了一種強(qiáng)大的適應(yīng)性免疫反應(yīng)，其中包括T淋巴細(xì)胞反應(yīng)。雖然抗原特異性T細(xì)胞的種類(lèi)及其在無(wú)菌炎癥反應(yīng)中被激活的機(jī)制還不清楚，但是有證據(jù)表明，抗原特異性和抗原非依賴(lài)性的激活機(jī)制都有所貢獻(xiàn)。MSCs可以通過(guò)抑制共刺激分子的表面表達(dá)來(lái)降低Th1和Th2細(xì)胞的活性，直接對(duì)T、B細(xì)胞的功能作用進(jìn)行調(diào)節(jié)。有研究發(fā)現(xiàn)，MSCs可在前列腺素E2（PGE2）、吲哚胺2，3－雙加氧酶（IDO）和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF－β）的介導(dǎo)下通過(guò)直接接觸作用對(duì)CD4+T細(xì)胞進(jìn)行免疫抑制。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，MSCs的治療作用可能與其對(duì)CD8+T細(xì)胞的抑制增殖作用以及CD103+樹(shù)突狀細(xì)胞的激活介導(dǎo)作用有關(guān)。許多研究發(fā)現(xiàn)，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSCs）可以劑量依賴(lài)性地抑制T、B細(xì)胞的增殖。還有研究發(fā)現(xiàn)，MSCs能夠抑制Th0細(xì)胞向Th17細(xì)胞分化，在基因水平上傾向于使Th0細(xì)胞分化為T(mén)h2細(xì)胞。Treg細(xì)胞在I/R中具有保護(hù)作用。MSCs可誘導(dǎo)T細(xì)胞中轉(zhuǎn)錄因子（Foxp3）上調(diào)，從而促進(jìn)血清或組織中的CD4+CD25+Foxp3+Treg細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)，其減輕I/R損傷的作用在視網(wǎng)膜、心臟、肝臟和肺臟I/R中已經(jīng)得到研究證實(shí)。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，借助某些細(xì)胞因子預(yù)處理可以通過(guò)環(huán)氧化物酶2（COX－2）/PGE2通路增加Treg細(xì)胞百分比，更能增強(qiáng)MSCs對(duì)I/R急性腎損傷小鼠的療效。近期有研究表明，Treg細(xì)胞和MSCs之間的直接交流是基于活性線粒體和質(zhì)膜片段從MSCs轉(zhuǎn)移到Treg細(xì)胞，這個(gè)事件與Treg細(xì)胞和MSCs供體之間的人類(lèi)白細(xì)胞抗原C（HLA－C）和人類(lèi)白細(xì)胞抗原DRB1（HLA－DRB1）錯(cuò)配負(fù)載有關(guān)。另有研究發(fā)現(xiàn)，人羊膜來(lái)源MSCs可通過(guò)程序性死亡受體1（PD－1）路徑阻止T細(xì)胞活化。MSCs不僅能增加Treg細(xì)胞的比例，還能維持其活性。有研究結(jié)果表明，MSCs對(duì)T、B淋巴細(xì)胞的調(diào)節(jié)可能是通過(guò)對(duì)細(xì)胞周期蛋白的調(diào)節(jié)。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明，反復(fù)應(yīng)用MSCs治療過(guò)程中無(wú)明顯不良反應(yīng)，預(yù)示這種治療有良好前景。

3.2 改變巨噬細(xì)胞的免疫表型

巨噬細(xì)胞是免疫系統(tǒng)的重要成員。有研究表明，MSCs能夠通過(guò)誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞從M1表型向M2表型轉(zhuǎn)化，調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化，從而促進(jìn)愈合過(guò)程。ABUMAREE等將煎蛋樣M1巨噬細(xì)胞與MSCs共培養(yǎng)3 d，M1巨噬細(xì)胞逐漸轉(zhuǎn)化為紡錘狀M2巨噬細(xì)胞。這一過(guò)程伴隨著白細(xì)胞介素（IL）－10水平升高，IL－12和IL－1β水平降低，以及巨噬細(xì)胞吞噬活性增加。MSCs還可以調(diào)節(jié)體內(nèi)巨噬細(xì)胞的免疫表型，這已在多種疾病模型中得到證實(shí)。例如，MSCs可通過(guò)改變M1/M2極化和抑制抗原遞呈細(xì)胞的浸潤(rùn)來(lái)增加角膜移植的成功率。最新研究表明，MSCs通過(guò)分泌IL－13而不是IL－4增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的選擇性活化。

3.3 調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫/體液免疫相關(guān)細(xì)胞因子

I/R后接受MSCs治療，經(jīng)過(guò)48 h，Th1細(xì)胞因子下降不明顯，IL－6表達(dá)明顯上調(diào)，表明MSCs的免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)發(fā)生在非常早的時(shí)間點(diǎn)。目前已有研究試圖探尋MSCs對(duì)B細(xì)胞增殖及產(chǎn)生抗體的影響，得出的結(jié)論并不一致，所以顯而易見(jiàn)的是MSCs與B細(xì)胞的關(guān)系涉及復(fù)雜的機(jī)制，而且與細(xì)胞因子密切相關(guān)。在肝臟I/R損傷的情況下，樹(shù)突狀細(xì)胞的保護(hù)作用取決于它們產(chǎn)生的抗炎細(xì)胞因子IL－10，MSCs使組織中IL－10水平升高可能導(dǎo)致TNF－a、IL－6和活性氧水平下降。由于細(xì)胞因子的作用是廣泛且復(fù)雜的，針對(duì)MSCs免疫作用機(jī)制的細(xì)胞因子檢測(cè)數(shù)不勝數(shù)，但仍未得到系統(tǒng)確切的結(jié)論。許多研究表明，MSCs可以通過(guò)升高組織或血清中的IL－10、分泌PGE2來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫與體液免疫，從而減輕I/R免疫損傷，這可能與Treg細(xì)胞的增殖有關(guān)。呂翠等研究發(fā)現(xiàn)，移植IL－10修飾的MSCs對(duì)大鼠腦I/R損傷有保護(hù)作用。TGF－β1也被證明是參與MSCs的免疫抑制過(guò)程中的重要成員。有研究表明，在再生障礙性貧血病人中，MSCs可以通過(guò)下調(diào)IL－2、γ－干擾素的表達(dá)，上調(diào)IL－4、IL－10的表達(dá)來(lái)調(diào)節(jié)免疫紊亂。另有研究表明，在試驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎模型中，MSCs借助其對(duì)IL－17的抑制作用可以治療這種疾病。

3.4 通過(guò)外泌體發(fā)揮免疫功能

外泌體是已知的免疫調(diào)節(jié)因子，可以參與細(xì)胞免疫與體液免疫的調(diào)節(jié)。SATO等早在2007年便證明了小鼠MSCs分泌的一氧化氮通過(guò)細(xì)胞周期阻滯或細(xì)胞凋亡直接調(diào)節(jié)T細(xì)胞的免疫抑制反應(yīng)。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究把研究重點(diǎn)放在了MSCs的外泌體上。WANG等在研究MSCs對(duì)心肌I/R損傷的治療效果時(shí)甚至發(fā)現(xiàn)，來(lái)自MSCs的外泌體擁有比MSCs更好的治療效果。然而有研究表明，無(wú)論預(yù)處理如何，MSCs對(duì)于呼吸窘迫綜合征癥狀的改善能力總是強(qiáng)于相同數(shù)量MSCs產(chǎn)生的外泌體的作用能力。戴華磊通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明，MSCs外泌體可通過(guò)調(diào)節(jié)IL－10、IL－1β這兩個(gè)免疫相關(guān)細(xì)胞因子水平來(lái)緩解大鼠肝臟I/R損傷。有研究表明，人臍帶血MSCs來(lái)源的外泌體可以通過(guò)miR－1246介導(dǎo)的IL－6－gp130－STAT3軸調(diào)節(jié)Treg和Th17細(xì)胞之間的平衡來(lái)緩解肝I/R損傷。有研究發(fā)現(xiàn)，來(lái)自腎臟的尿干細(xì)胞分泌的外泌體的裂解液有調(diào)節(jié)體液免疫的作用。

3.5 治療自身免疫性疾病

MSCs的免疫抑制特性在自身免疫性疾病中表現(xiàn)得尤為顯著，MSCs修復(fù)腸I/R損傷過(guò)程中腸黏膜免疫屏障相關(guān)指標(biāo)的改變與MSCs治療許多自身免疫性疾病觀測(cè)到的免疫指標(biāo)的改變類(lèi)似。有MSCs對(duì)自身免疫性腦脊髓炎的治療效果的研究顯示，疾病的預(yù)后得到了極大的改善。有研究發(fā)現(xiàn)，MSCs可以明顯抑制類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病人活化的T淋巴細(xì)胞凋亡，并且能促進(jìn)B細(xì)胞功能成熟，使IgG分泌增加，或者通過(guò)誘導(dǎo)特異Treg細(xì)胞分化增殖阻止T細(xì)胞活化，從而治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明，BMSCs能夠通過(guò)降低Th1/Th2表達(dá)比值來(lái)減少自身免疫性多腺體綜合征的發(fā)病率。FORBES的研究提示了MSCs治療克羅恩病的有效性。TAKEDA等還發(fā)現(xiàn)了MSCs在治療過(guò)敏性氣道炎中的優(yōu)越性。

3.6 依賴(lài)于人表面抗原

胡紅林等在腎I/R疾病中進(jìn)行了進(jìn)一步的研究，結(jié)果表明，MSCs可以通過(guò)降低CD4+CD25+Treg的比例來(lái)調(diào)節(jié)免疫從而起到治療作用。最近有研究結(jié)果表明，MSCs可以通過(guò)miRNA－125b和miRNA－155通路負(fù)向調(diào)節(jié)原發(fā)性Sjgren綜合征病人的CD4+T細(xì)胞活化。SHENG等在缺乏CD47的MSCs會(huì)加重肝組織I/R損傷的基礎(chǔ)上進(jìn)一步證明，CD47是治療I/R的潛在靶點(diǎn)。也有研究表明，MSCs的修復(fù)作用依賴(lài)于人表面抗原CD29、CD44。來(lái)源于人類(lèi)臍帶的MSCs可通過(guò)降低CD4+ T細(xì)胞上的CD154抗原的表達(dá)來(lái)緩解肝臟I/R損傷。

4 小結(jié)

MSCs的臨床前期研究目前已經(jīng)得到了許多肯定的結(jié)果，在臨床試驗(yàn)階段也有許多研究正在進(jìn)行。近年來(lái)，對(duì)MSCs機(jī)制的研究逐漸深入，由于其機(jī)制的多樣性與廣泛性，MSCs可能對(duì)新冠肺炎亦有一定的治療潛力。已知MSCs主要通過(guò)直接作用和旁分泌作用發(fā)揮作用，近年來(lái)越來(lái)越多的研究把重點(diǎn)放在MSCs分泌的外泌體上面，帶有特定靶點(diǎn)或與其他材料結(jié)合的MSCs被證明能在特定的疾病中發(fā)揮更好的作用。I/R損傷免疫修復(fù)過(guò)程是一個(gè)復(fù)雜的涉及多因素的過(guò)程，盡管MSCs修復(fù)I/R損傷相關(guān)機(jī)制研究尤其是免疫機(jī)制研究涉及多個(gè)方面，但其具體的機(jī)制目前仍不是很清楚。因此，更多臨床試驗(yàn)或臨床前試驗(yàn)對(duì)于MSCs進(jìn)一步的臨床應(yīng)用是必須的，對(duì)MSCs治療免疫相關(guān)疾病機(jī)制仍需做深入的探討。

［參考文獻(xiàn)］

JIANG H T， QU L L， DOU R R， et al. Potential role of me－senchymal stem cells in alleviating intestinal ischemia/reperfusion impairment.? PLoS One， 2013，8（9）：e74468.

GAO Z B， ZHANG L N， HU J， et al. Mesenchymal stem cells： a potential targeted－delivery vehicle for anti－cancer drug， loaded nanoparticles.? Nanomedicine： Nanotechnology， Biology， and Medicine， 2013，9（2）：174－184.

ELTZSCHIG H K， ECKLE T. Ischemia and reperfusion—from mechanism to translation.? Nature Medicine， 2011，17（11）：1391－1401.

DEVINE S M， COBBS C， JENNINGS M， et al. Mesenchymal stem cells distribute to a wide range of tissues following systemic infusion into nonhuman primates.? Blood， 2003，101（8）：2999－3001.

BIKORIMANA J P， ABUSARAH J， SALAME N， et al. Humoral immunity to allogeneic immunoproteasome－expressing mesenchymal stromal cells requires efferocytosis by endogenous phagocytes.? Cells， 2022，11（4）：596.

SATPUTE S R， PARK J M， JANG H R， et al. The role for T cell repertoire/antigen－specific interactions in experimental kidney ischemia reperfusion injury.? Journal of Immunology （Baltimore， Md：1950）， 2009，183（2）：984－992.

SHEN X D， WANG Y， GAO F， et al. CD4 T cells promote tissue inflammation via CD40 signaling without de novo activation in a murine model of liver ischemia/reperfusion injury.? Hepatology （Baltimore， Md）， 2009，50（5）：1537－1546.

KAPLAN J M， YOUD M E， LODIE T A. Immunomodulatory activity of mesenchymal stem cells.? Current Stem Cell Research & Therapy， 2011，6（4）：297－316.

李明芬. 骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)CD8+T淋巴細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)功能及其機(jī)制研究.? 南寧：廣西醫(yī)科大學(xué)， 2014.

DAVE M， HAYASHI Y， GAJDOS G B， et al. Stem cells for murine interstitial cells of Cajal suppress cellular immunity and colitis via prostaglandin E2 secretion.? Gastroenterology， 2015，148（5）：978－990.

ZHANG F P， WANG C S， WEN X， et al. Mesenchymal stem cells alleviate rat diabetic nephropathy by suppressing CD103+ DCs－mediated CD8+T cell responses.? Journal of Cellular and Molecular Medicine， 2020，24（10）：5817－5831.

馬麗輝. 骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎機(jī)制和相關(guān)研究.? 太原：山西醫(yī)科大學(xué)， 2008.

WEISS A R R， DAHLKE M H. Immunomodulation by me－

senchymal stem cells （MSCs）： mechanisms of action of living， apoptotic， and dead MSCs.? Frontiers in Immunology， 2019，10：1191.

LAING A G， FANELLI G， RAMIREZ－VALDEZ A， et al. Mesenchymal stem cells inhibit T－cell function through conserved induction of cellular stress.? PLoS One， 2019，14（3）：e0213170.

FRANQUESA M， MENSAH F K， HUIZINGA R， et al. Human adipose tissue－derived mesenchymal stem cells abrogate plasmablast formation and induce regulatory B cells indepen－

dently of T helper cells.? Stem Cells （Dayton， Ohio）， 2015，33（3）：880－891.

劉春燕. 骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞抑制Th0細(xì)胞向Th17細(xì)胞分化的研究.? 蘇州：蘇州大學(xué)， 2018.

AGRAWAL M， RASIAH P K， BAJWA A， et al. Mesenchymal stem cell induced Foxp3（+） tregs suppress effector T cells and protect against retinal ischemic injury.? Cells， 2021，10（11）：3006.

PANG L X， CAI W W， LI Q， et al. Bone marrow－derived mesenchymal stem cells attenuate myocardial ischemia－reperfusion injury via upregulation of splenic regulatory T cells.? BMC Cardiovascular Disorders， 2021，21（1）：215.

LIU C， KANG L N， CHEN F， et al. Immediate intracoronary delivery of human umbilical cord mesenchymal stem cells reduces myocardial injury by regulating the inflammatory process through cell－cell contact with T lymphocytes.? StemCells and Development， 2020，29（20）：1331－1345.

HWANG B， LILES W C， WAWORUNTU R， et al. Pretreatment with bone marrow－derived mesenchymal stromal cell－conditioned media confers pulmonary ischemic tolerance.? The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery， 2016，151（3）：841－849.

PIEKARSKA K， URBAN－WJCIUK Z， KURKOWIAK M， et al. Mesenchymal stem cells transfer mitochondria to allogeneic Tregs in an HLA－dependent manner improving their immunosuppressive activity.? Nature Communications， 2022，13（1）：856.

TAGO Y， KOBAYASHI C， OGURA M， et al. Human am－

nion－derived mesenchymal stem cells attenuate xenogeneic graft－versus－h(huán)ost disease by preventing T cell activation and prolife－

ration.? Scientific Reports， 2021，11（1）：2406.

BAI M， ZHANG L， FU B， et al. IL－17A improves the efficacy of mesenchymal stem cells in ischemic－reperfusion renal injury by increasing Treg percentages by the COX－2/PGE2 pathway.? Kidney International， 2018，93（4）：814－825.

LIOTTA F， ANGELI R， COSMI L， et al. Toll－like receptors 3 and 4 are expressed by human bone marrow－derived mesenchymal stem cells and can inhibit their T－cell modulatory acti－

vity by impairing Notch signaling.? Stem Cells （Dayton， Ohio）， 2008，26（1）：279－289.

KIM J A， HONG S， LEE B， et al. The inhibition of T－cells proliferation by mouse mesenchymal stem cells through the induction of p16INK4A－cyclin D1/cdk4 and p21waf1， p27kip1－cyclin E/cdk2 pathways.? Cellular Immunology， 2007，245（1）：16－23.

HU C X， LI L J. The immunoregulation of mesenchymal stem cells plays a critical role in improving the prognosis of liver transplantation.? Journal of Translational Medicine， 2019，17（1）：412.

GLENNIE S， SOEIRO I， DYSON P J， et al. Bone marrow mesenchymal stem cells induce division arrest anergy of activated T cells.? Blood， 2005，105（7）：2821－2827.

VAN HECKE L， MAGRI C， DUCHATEAU L， et al. Repeated intra－articular administration of equine allogeneic peripheral blood－derived mesenchymal stem cells does not induce a cellular and humoral immune response in horses.? Veterinary Immunology and Immunopathology， 2021，239：110306.

CHO D I， KIM M R， JEONG H Y， et al. Mesenchymal stem cells reciprocally regulate the M1/M2 balance in mouse bone marrow－derived macrophages.? Experimental & Molecular Medicine， 2014，46（1）：e70.

KHAN A， HUNTER R L， JAGANNATH C. Emerging role of mesenchymal stem cells during tuberculosis： the fifth element in cell mediated immunity.? Tuberculosis， 2016，101：S45－S52.

ABUMAREE M H， AL JUMAH M A， KALIONIS B， et al. Human placental mesenchymal stem cells （pMSCs） play a role as immune suppressive cells by shifting macrophage differen－

tiation from inflammatory M1 to anti－inflammatory M2 macrophages.? Stem Cell Reviews and Reports， 2013，9（5）：620－641.

MURPHY N， LYNCH K， LOHAN P， et al. Mesenchymal stem cell therapy to promote corneal allograft survival： current status and pathway to clinical translation.? Current Opinion in Organ Transplantation， 2016，21（6）：559－567.

CHOU K J， HSU C Y， HUANG C W， et al. Secretome of hypoxic endothelial cells stimulates bone marrow－derived me－

senchymal stem cells to enhance alternative activation of macrophages.? International Journal of Molecular Sciences， 2020，21（12）：4409.

SEMEDO P， PALASIO C G， OLIVEIRA C D， et al. Early modulation of inflammation by mesenchymal stem cell after acute kidney injury.? International Immunopharmacology， 2009，9（6）：677－682.

AUGELLO A， TASSO R， NEGRINI S M， et al. Bone marrow mesenchymal progenitor cells inhibit lymphocyte prolife－

ration by activation of the programmed death 1 pathway.? European Journal of Immunology， 2005，35（5）：1482－1490.

ASARI S， ITAKURA S， FERRERI K， et al. Mesenchymal stem cells suppress B－cell terminal differentiation.? Experimental Hematology， 2009，37（5）：604－615.

RASMUSSON I， LE BLANC K， SUNDBERG B， et al. Me－

senchymal stem cells stimulate antibody secretion in human B cells.? Scandinavian Journal of Immunology， 2007，65（4）：336－343.

趙旭，毛鑫，李春天，等. 間充質(zhì)干細(xì)胞治療心肌缺血再灌注損傷的作用.? 中國(guó)組織工程研究， 2022，26（1）：130－134.

張威，耿曉東. 間充質(zhì)干細(xì)胞條件培養(yǎng)基治療大鼠腎臟缺血再灌注損傷研究.? 中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)藥雜志， 2016，18（8）：23－27.

王芳. BMSCs移植對(duì)缺血性腦卒中鼠IL－10、TGF－β1表達(dá)的影響. 衡陽(yáng)：南華大學(xué)， 2014.

劉楠梅，田軍，程勁，等. 骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞干預(yù)對(duì)急性腎損傷鼠腎臟中細(xì)胞因子的影響.? 中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志， 2010，11（4）：310－313，382.

王書(shū)，張新晨，吳德全，等. 骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)肝臟缺血再灌注損傷修復(fù)作用研究進(jìn)展.? 中華實(shí)驗(yàn)外科雜志， 2013，30（10）：2236－2237.

MAO F， XU W R， QIAN H， et al. Immunosuppressive effects of mesenchymal stem cells in collagen－induced mouse arthritis.? Inflammation Research： Official Journal of the European Histamine Research Society， 2010，59（3）：219－225.

CHOI J J， YOO S A， PARK S J， et al. Mesenchymal stem cells overexpressing interleukin－10 attenuate collagen－induced arthritis in mice.? Clinical and Experimental Immunology， 2008，153（2）：269－276.

ZIDAN A A， AL－HAWWAS M， PERKINS G B， et al. Cha－

racterization of urine stem cell－derived extracellular vesicles reveals B cell stimulating cargo.? International Journal of Molecular Sciences， 2021，22（1）：459.

AGGARWAL S， PITTENGER M F. Human mesenchymal stem cells modulate allogeneic immune cell responses.? Blood， 2005，105（4）：1815－1822.

龐凌霄，李茜，朱蔚，等. 骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞緩解心肌缺血－再灌注損傷.? 中華急診醫(yī)學(xué)雜志， 2021，30（8）：973－978.

呂翠，王翠花，曾現(xiàn)偉. IL－10基因修飾的BMSCs對(duì)大鼠腦缺血再灌注損傷的保護(hù)作用.? 實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志， 2016，32（21）：3520－3523.

郭瑞雪. BM MSCs免疫抑制及HO－1/MSCs對(duì)大鼠受損腸道修復(fù)作用的研究.? 天津：天津醫(yī)科大學(xué)， 2013.

CAI J R， JIAO X Y， ZHAO S， et al. Transforming growth factor－β1－overexpressing mesenchymal stromal cells induced local tolerance in rat renal ischemia/reperfusion injury.? Cytotherapy， 2019，21（5）：535－545.

張樂(lè)琴，肖揚(yáng)，蔣祖軍，等. 骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)再生障礙性貧血患者T細(xì)胞的免疫抑制.? 中國(guó)組織工程研究， 2013，17（36）：6462－6467.

KOMIYAMA Y， NAKAE S， MATSUKI T， et al. IL－17 plays an important role in the development of experimental autoimmune encephalomyelitis.? Journal of Immunology （Baltimore， Md：1950）， 2006，177（1）：566－573.

QUAGLIA M， DELLEPIANE S， GUGLIELMETTI G， et al. Extracellular vesicles as mediators of cellular crosstalk between immune system and kidney graft.? Frontiers in Immunology， 2020，11：74.

SATO K， OZAKI K， OH I， et al. Nitric oxide plays a critical role in suppression of T－cell proliferation by mesenchymal stem cells.? Blood， 2007，109（1）：228－234.

WANG X Q， BAI L， LIU X X， et al. Cardiac microvascular functions improved by MSC－derived exosomes attenuate car－

diac fibrosis after ischemia－reperfusion via PDGFR－β modulation.? International Journal of Cardiology， 2021，344：13－24.

SILVA J D， DE CASTRO L L， BRAGA C L， et al. Mesenchymal stromal cells are more effective than their extracellular vesicles at reducing lung injury regardless of acute respiratory distress syndrome etiology.? Stem Cells International， 2019， 2019：8262849.

戴華磊. 骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源exosomes對(duì)大鼠肝臟缺血再灌注損傷修復(fù)作用的實(shí)驗(yàn)研究.? 瀘州：四川醫(yī)科大學(xué)， 2015.

XIE K， LIU L， CHEN J M， et al. Exosomal miR－1246 derived from human umbilical cord blood mesenchymal stem cells attenuates hepatic ischemia reperfusion injury by modulating T helper 17/regulatory T balance.? IUBMB Life， 2019，71（12）：2020－2030.

李子建. 骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源的外泌體對(duì)實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎大鼠的免疫調(diào)節(jié)作用的實(shí)驗(yàn)研究.? 沈陽(yáng)：中國(guó)醫(yī)科大學(xué)， 2019.

GONZALEZ－REY E， GONZALEZ M A， VARELA N， et al. Human adipose－derived mesenchymal stem cells reduce inflammatory and T cell responses and induce regulatory T cells in vitro in rheumatoid arthritis.? Annals of the Rheumatic Di－

seases， 2010，69（1）：241－248.

丁玉達(dá). 異基因骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)實(shí)驗(yàn)性自身免疫性甲狀腺炎的治療效果及對(duì)Th1/Th2細(xì)胞平衡影響的研究.? 天津：天津醫(yī)科大學(xué)， 2012.

FORBES G M. Mesenchymal stromal cell therapy in Crohns disease.? Digestive Diseases （Basel， Switzerland）， 2017，35（1－2）：115－122.

TAKEDA K， WEBB T L， NING F K， et al. Mesenchymal stem cells recruit CCR2+ monocytes to suppress allergic airway inflammation.? Journal of Immunology （Baltimore， Md：1950）， 2018， 200（4）：1261－1269.

胡紅林，鄒叢，習(xí)小慶，等. 骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療腎缺血再灌注損傷的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制.? 中國(guó)組織工程研究， 2014，18（37）：5977－5982.

GONG B D， ZHENG L， LU Z H， et al. Mesenchymal stem cells negatively regulate CD4+ T cell activation in patients with primary Sjgren syndrome through the miRNA－125b and miRNA－155 TCR pathway.? Molecular Medicine Reports， 2021，23（1）：43.

SHENG M W， LIN Y B， XU D W， et al. CD47－mediated hedgehog/SMO/GLI1 signaling promotes mesenchymal stem cell immunomodulation in mouse liver inflammation.? Hepatology （Baltimore， Md）， 2021，74（3）：1560－1577.

ALDRIDGE V， GARG A， DAVIES N， et al. Human mesenchymal stem cells are recruited to injured liver in a β1－integrin and CD44 dependent manner.? Hepatology （Baltimore， Md）， 2012，56（3）：1063－1073.

ZHENG J， LU T Y， ZHOU C R， et al. Extracellular vesicles derived from human umbilical cord mesenchymal stem cells protect liver ischemia/reperfusion injury by reducing CD154 expression on CD4+ T cells via CCT2.? Advanced Science， 2020，7（18）：1903746.

GRGOIRE C， LECHANTEUR C， BRIQUET A， et al. Review article： mesenchymal stromal cell therapy for inflammatory bowel diseases.? Alimentary Pharmacology & Therapeutics， 2017，45（2）：205－221.

CAI B L， LIN D， LI Y， et al. N2－polarized neutrophils guide bone mesenchymal stem cell recruitment and initiate bone regeneration： a missing piece of the bone regeneration puzzle.? Advanced Science， 2021，8（19）：e2100584.

ZHOU Y， WEN L L， LI Y F， et al. Exosomes derived from bone marrow mesenchymal stem cells protect the injured spinal cord by inhibiting pericyte pyroptosis.? Neural Regeneration Research， 2022，17（1）：194－202.

CAO J Y， WANG B， TANG T T， et al. Exosomal miR－125b－5p deriving from mesenchymal stem cells promotes tubular repair by suppression of p53 in ischemic acute kidney injury.? Theranostics， 2021，11（11）：5248－5266.

（本文編輯 馬偉平）