基于血濁理論探討腦小血管病認(rèn)知障礙伴高同型半胱氨酸血癥的早期治療

謝宏霞 范雪靜 胡曉潔 王興臣

摘要：腦小血管病認(rèn)知障礙是血管性癡呆中最常見(jiàn)的一種類型，高濃度的的同型半胱氨酸是認(rèn)知功能出現(xiàn)障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。西醫(yī)多采用膽堿酯酶抑制劑聯(lián)合甲鈷胺片的基礎(chǔ)上補(bǔ)充維生素B及葉酸的方式對(duì)腦小血管病認(rèn)知障礙伴高同型半胱氨酸血癥進(jìn)行醫(yī)治，但療效有限，且有一定的毒副作用?；趪?guó)醫(yī)大師王新陸教授團(tuán)隊(duì)提出的血濁理論將其病因病機(jī)歸于血濁所致的氣血失調(diào)、腦神失養(yǎng)，為腦小血管病認(rèn)知障礙伴高同型半胱氨酸血癥的中醫(yī)防治提供新思路，進(jìn)一步充實(shí)血濁理論的臨床治療內(nèi)容。

關(guān)鍵詞：血濁；同型半胱氨酸；腦小血管病；認(rèn)知功能障礙

中圖分類號(hào)：R743 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1007-2349（2023）03-0013-04

Discussion on the Early Treatment of Cerebral Small Vascular Disease with Cognitive Dysfunction Associated with Hyperhomocysteinemia Based on the Theory of Blood Turbidity

XIE Hong-xi¹， FAN Xue-jing¹， HU Xiao-jie²， WANG Xing-chen²

（1. Shandong University of Traditional Chinese Medicine， Jinan 250013， China;

2. The Second Affiliated Hospital of Shandong University of Traditional Chinese Medicine， Jinan 250001， China）

【Abstract】The cognitive dysfunction of cerebral small vascular disease is the most common type of vascular dementia. High concentration of homocysteine is an independent risk factor for the occurrence of cognitive dysfunction. Western medicine usually uses cholinesterase inhibitor combined with mecobalamine tablets to supplement vitamin B and folic acid on the basis of the treatment of the cognitive dysfunction of cerebral small vascular disease with hyperhomocysteinemia， but the curative effect is limited and has certain toxic side effects. Based on the blood turbidity theory proposed by Professor Wang Xinlu， a Chinese medical master， the etiology and pathogenesis of the disease are attributed to disorder of qi and blood and brain malnutrition caused by blood turbidity， which provides a new idea for TCM prevention and treatment of the cognitive dysfunction of cerebral small vascular disease accompanied by hyperhomocysteinemia and further enriches the clinical treatment content of blood turbidity theory.

【Key words】Blood Turbidity; Homocysteine; Cerebral Small Vascular Disease; Cognitive Dysfunction

腦小血管病認(rèn)知功能障礙（CSVCI）是血管性癡呆中最常見(jiàn)的一種類型，主要影響患者的記憶力、注意力、執(zhí)行力、語(yǔ)言及視空間認(rèn)知域等^［1］，病變部位主要為顱內(nèi)小微動(dòng)靜脈、毛細(xì)血管等^［2］。該病發(fā)病隱匿，早期癥狀不明顯，預(yù)后較差，老年人群發(fā)病率較高^［3］。高同型半胱氨酸血癥（Hhcy）通常指血液中的同型半胱氨酸（Hcy）>15umol/L^［4］，在我國(guó)，高同型半胱氨酸血癥的發(fā)病率是27.5%，遠(yuǎn)高于5%～7%的全球的發(fā)病率^［5］。CSVCI的發(fā)病與血管內(nèi)皮損傷、氧化應(yīng)激、血流動(dòng)力學(xué)的改變、血腦屏障破壞、炎癥反應(yīng)、年齡、血管等危險(xiǎn)因素關(guān)系密切^［6］。眾多實(shí)驗(yàn)及臨床研究表明^［7-11］，高水平的Hcy可以直接或間接的損害血管和神經(jīng)，是認(rèn)知功能出現(xiàn)障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。高濃度的Hcy會(huì)使血液中的NO濃度降低^［12］，抑制血小板凝聚和黏附因子的表達(dá)^［13］，加快腦組織的神經(jīng)退行性改變^［14-15］以及腦內(nèi)小動(dòng)脈硬化，從而導(dǎo)致腦白質(zhì)缺血病變，影響患者的認(rèn)知功能^［16］。此外，高濃度的Hcy還可導(dǎo)致海馬神經(jīng)元對(duì)β-淀粉樣蛋白的敏感度升高，間接產(chǎn)生神經(jīng)細(xì)胞毒性^［16］，加速海馬神經(jīng)元的凋亡，從而影響認(rèn)知功能^［17］。

西醫(yī)方面，CSVCI多參照血管性癡呆進(jìn)行診療，采用膽堿酯酶抑制劑（多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏）等藥物改善認(rèn)知功能^［1］。Hhcy的西醫(yī)治療主要通過(guò)補(bǔ)充葉酸和維生素B促進(jìn)代謝，減少血清中同型半胱氨酸的含量^［5］。但長(zhǎng)期應(yīng)用上述藥物效果有限，且其毒副作用不容小覷。隨著我國(guó)老齡化社會(huì)的進(jìn)入，CSVCI伴Hhcy患者不斷增加，患者的生活質(zhì)量受到影響，故從祖國(guó)醫(yī)學(xué)角度探索新的診療方案對(duì)其進(jìn)行早期治療迫在眉睫。

血濁是國(guó)醫(yī)大師王新陸在《腦血辨證》中提出的理論，是指血液在內(nèi)外因素的共同影響下，失去其正常的生理狀態(tài)或循行規(guī)律，導(dǎo)致臟腑氣機(jī)紊亂的病理現(xiàn)象^［18］。血液狀態(tài)的改變和由此所致的血液循行異常均可稱為血濁。前期研究證實(shí)基于血濁理論形成的化濁行血湯可在多個(gè)方面對(duì)腦血管病進(jìn)行防治^［19］，但對(duì)腦小血管病認(rèn)知障礙伴高同型半胱氨酸血癥的防治罕有報(bào)道，本文基于王新陸教授的血濁理論探討CSVCI伴Hhcy的中醫(yī)藥治療。

1 病因病機(jī)

CSVCI與Hhcy均為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)名詞，中醫(yī)學(xué)并無(wú)對(duì)應(yīng)的古籍記載。因Hhcy臨床上并無(wú)明顯癥狀，故根據(jù)CSVCI表現(xiàn)的注意力、記憶力、執(zhí)行能力及總體生活能力下降等將其歸于“癡呆”、“善忘”之范疇^［20］。

1.1 “血不養(yǎng)神”是CSVCI伴Hhcy發(fā)病的根本原因 《素問(wèn)·八正神明論》提出“血?dú)庹?，人之神”，神的產(chǎn)生有賴血的濡養(yǎng)，血是神志活動(dòng)的物質(zhì)基礎(chǔ)，血足則腦清神聰?！鹅`樞·天年》言“六十歲，……血?dú)庑付琛?，老年人年邁久病，耗傷氣血，或脾胃虛衰，氣血生化乏源，導(dǎo)致氣血虛衰，神明失養(yǎng)，從而出現(xiàn)呆滯善忘?！端貑?wèn)·調(diào)經(jīng)論》亦云“血并于下，……亂而善忘”，表明血液循行的紊亂也會(huì)影響血的濡養(yǎng)神明的功能，導(dǎo)致記憶力下降。血清則神明，血傷則神病，人的神志清明有賴于血液的充足及其清純狀態(tài)下的正常循行，血液生成的減少、血液狀態(tài)的改變及其循行紊亂均會(huì)導(dǎo)致血液的濡養(yǎng)功能出現(xiàn)異常，從而神失所養(yǎng)，出現(xiàn)認(rèn)知功能的障礙^［21］。故血不養(yǎng)神，腦神失養(yǎng)是CSVCI伴Hhcy發(fā)病的根本原因。

1.2 “痰、瘀”是CSVCI伴Hhcy發(fā)病的直接因素 《石室秘錄》提到“痰勢(shì)最盛，呆氣最深”，一方面痰濁上擾，可直接蒙蔽清陽(yáng)，發(fā)為呆病。另一方面，痰性黏膩，易阻滯氣機(jī)，使清陽(yáng)不升，腦神失養(yǎng)；痰郁日久還可化火，擾動(dòng)心神，使神志受損^［22］。《景岳全書·癲狂癡呆篇》中指出“凡心有瘀血亦令健忘”，提示血液停滯或血液運(yùn)行不暢的瘀血狀態(tài)會(huì)導(dǎo)致腦脈不通，神失濡養(yǎng)，出現(xiàn)記憶力衰退。此外，瘀阻日久亦可化火，擾亂神明，影響認(rèn)知^［23］。

汪峰等^［24］對(duì)272例腦小血管病認(rèn)知功能障礙進(jìn)行證型分布研究得出痰瘀是認(rèn)知損害的重要病理因素。張伯禮院士^［24］指出瘀血阻滯使人體內(nèi)生濁毒，敗壞腦髓，從而影響認(rèn)知功能。劉長(zhǎng)英^［25］、畢兵等^［26］結(jié)合Hhcy患者的四診資料，分析得出痰濕質(zhì)與瘀血質(zhì)是Hhcy患者的常見(jiàn)體質(zhì)，并得出其證候要素為血瘀、痰濕的結(jié)論。故痰與瘀作為重要的病理因素，可直接導(dǎo)致CSVCI伴Hhcy的發(fā)病。

1.3 “血濁”是CSVCI伴Hhcy發(fā)病的促進(jìn)因素

1.3.1 血濁與痰瘀互為因果 血液中各種物質(zhì)及代謝產(chǎn)物含量或狀態(tài)的異常，從而導(dǎo)致臟腑氣血紊亂的病理現(xiàn)象可以稱為血濁^［27］?！冻嗨椤吩啤叭粞獫釟鉁?，則凝聚而為痰”，血濁可致臟腑氣化功能失常，津液代謝出現(xiàn)障礙，化濁生痰，從而影響認(rèn)知能力。虞摶在《醫(yī)學(xué)正論》中說(shuō)到“津液黏稠，為痰為飲，積久滲入脈中，血為之濁”，提示痰飲的沉積也可加重血濁的產(chǎn)生，進(jìn)一步加重病情。吳君璇等^［28］認(rèn)為血濁可作為瘀血的前期狀態(tài)，《醫(yī)經(jīng)原旨·藏象》言 “血濁不清而衛(wèi)氣澀滯也”，血濁阻滯氣機(jī)，氣滯血亦滯，產(chǎn)生瘀血，使其失去血液正常的濡養(yǎng)作用。另外瘀血產(chǎn)生后又會(huì)影響全身或局部血液的運(yùn)行，加重血濁的程度。痰瘀與血濁互為因果，一方面血濁可促進(jìn)痰瘀的生成，影響認(rèn)知功能；另一方面痰瘀阻滯，血液循行異常，又釀生血濁，進(jìn)一步促進(jìn)病情發(fā)展。

1.3.2 血濁與CSVCI伴Hhcy發(fā)病關(guān)系密切 王新陸教授^［29］明確指出Hcy具有血濁的特征，闡明其與血濁致病機(jī)制、特點(diǎn)及類型相似，并認(rèn)為“血濁污腦，腦神失聰則致善忘呆鈍”^［30］。王中琳教授^［31］認(rèn)為血濁作為促進(jìn)因素導(dǎo)致血管性癡呆的產(chǎn)生?，F(xiàn)代人群常飲食作息失宜、情志不暢，加之現(xiàn)代社會(huì)環(huán)境污染嚴(yán)重，臟腑功能出現(xiàn)失調(diào)，血中濁邪內(nèi)生，促進(jìn)痰瘀等病理因素產(chǎn)生的同時(shí)，又加重血濁的生成，導(dǎo)致并進(jìn)一步加重腦神的失養(yǎng)，影響人體的精神、意識(shí)、思維、情志、感知、記憶等神志活動(dòng)。

2 血濁理論的臨床應(yīng)用

2.1 血濁理論在腦血管病中的應(yīng)用 大量臨床、實(shí)驗(yàn)研究中證實(shí)基于血濁理論形成的化濁行血湯能夠有效治療腦血管等疾病。杜欣^［32］發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，使用化濁行血湯治療的高脂血癥患者的血脂濃度明顯降低，炎癥反應(yīng)的產(chǎn)生得到減緩，并且不會(huì)增加不良反應(yīng)。王麗麗^［33］臨床研究發(fā)現(xiàn)化濁行血湯具有調(diào)節(jié)腦血流動(dòng)力學(xué)的作用，使血管內(nèi)膜斑塊不易脫落。宗壽健等^［34］通過(guò)臨床研究發(fā)現(xiàn)臨床治療缺血性腦血管病可以通過(guò)化濁行血湯以改善血管內(nèi)皮、降脂、抗血小板凝集、抗炎等。張旭^［35］建立急性腦缺血模型大鼠，通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)化濁行血湯可以對(duì)急性腦缺血模型大鼠的神經(jīng)功起到保護(hù)作用，其與奧拉西坦聯(lián)合治療有利于控制急性腦缺血的發(fā)生，并可改善預(yù)后。馬學(xué)盛^［36］在實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)化濁行血湯能夠抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附因子的表達(dá)，對(duì)活化星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放NO自由基有拮抗作用，可以保護(hù)血管內(nèi)皮、抗氧化、抑制炎性反應(yīng)，從而起到降低缺血周邊區(qū)的細(xì)胞凋亡率來(lái)治療缺血性腦損傷的作用。

2.2 化濁行血湯基于血濁理論形成 基于血濁理論提出的化濁行血湯由荷葉10 g，焦山楂15 g，草決明30 g，路路通20 g，虎杖20 g，何首烏15 g，赤芍10 g，制水蛭5 g，酒大黃5 g組成。荷葉輕清，可升發(fā)清陽(yáng)，清暑祛濕；焦山楂可入血分，活血化瘀；決明子護(hù)肝明目降脂；三者共為君藥，可化血濁、活血瘀。制水蛭搜剔走竄，活血破血；大黃酒制后可入血分，化瘀活血，清除血濁；赤芍涼血化瘀止痛；三者同用作為臣藥以化濁行血。路路通通經(jīng)活絡(luò)，利水除濕；虎杖清熱利濕解毒、活血化瘀止痛；何首烏可補(bǔ)益精血；三藥合用，散中有補(bǔ)，共為佐使。整方配伍，一方面可以化濁袪濕，濁去則血清，濕除則神明。另一方面可以活血行血，保證脈管通暢；調(diào)氣行血，保障血行有力，聯(lián)合以改善血液循行紊亂，使臟腑氣機(jī)得通，清竅得暢，從而腦清神聰。

3 小結(jié)

西醫(yī)治療CSVCI伴Hhcy的效果欠佳，且長(zhǎng)期服用相關(guān)藥物有一定的毒副作用，患者病情獲益受限，本文基于王新陸教授的血濁理論，將血濁理論與CSVCI的病因病機(jī)相聯(lián)系，并結(jié)合王新陸教授提出的同型半胱氨酸具有血濁的特征，發(fā)現(xiàn)血濁始終貫穿CSVSI伴Hhcy的疾病發(fā)展，可通過(guò)化濁行血來(lái)對(duì)其進(jìn)行早期的防治。本文章以血濁理論為基礎(chǔ)，探討對(duì)CSVCI伴Hhcy的防治，未病先防，既病防變，以期延緩患者的病情發(fā)展，改善患者不良預(yù)后，為臨床防治CSVCI伴Hhcy提供新思路。

參考文獻(xiàn)：

［1］中華醫(yī)學(xué)會(huì)老年醫(yī)學(xué)分會(huì)老年神經(jīng)病學(xué)組，腦小血管病認(rèn)知功能障礙診療指南中國(guó)撰寫專家組.腦小血管病相關(guān)認(rèn)知功能障礙中國(guó)診療指南（2019）［J］.中華老年醫(yī)學(xué)雜志，2019，38（4）：345-354.

［2］胡文立，楊磊，李譞婷，等.中國(guó)腦小血管病診治專家共識(shí)2021［J］.中國(guó)卒中雜志，2021，16（7）：716-726.

［3］蔣膠膠，楊改清，徐志強(qiáng)，等.腦小血管病發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展［J］.國(guó)際腦血管病雜志，2018，26（8）：628-631.

［4］孔娟.高同型半胱氨酸血癥診療專家共識(shí)［J］.腫瘤代謝與營(yíng)養(yǎng)電子雜志，2020，7（3）：283-288.

［5］孟曉冬，劉燕.高同型半胱氨酸血癥相關(guān)疾病診治［J］.中國(guó)老年學(xué)雜志，2017，37（23）：5992-5995.

［6］Wardlaw JM，Smith C，Dichgans M.Small vessel disease：mechanisms and clinical implications［J］.Lancet Neurol，2019，18（7）：684-696.

［7］Kim J，Kim H，Roh H，et al.Causes of hyperhomocysteinemia and its pathological significance［J］.Arch Pharm Res，2018，41（4）：372-383.

［8］Staszewski J，Piusińska-Macoch R，Brodacki B，et al.IL-6，PF-4，sCD40 L，and homocysteine are associated with the radiological progression of cerebral small-vessel disease：a 2-year follow-up study［J］.Clin Interv Aging，2018，13：1135-1141.

［9］Cao L，Sun Z.Diagnostic Values of Serum Levels of Homocysteine，Heat Shock Protein 70 and High-Sensitivity C-Reactive Protein for Predicting Vascular Cognitive Impairment［J］.Neuropsychiatr Dis Treat，2022，18：525-533.

［10］Ki-Woong N，Hyung-Min K，Han-Yeong J，et al.Serum homocysteine level is related to cerebral small vessel disease in a healthy population［J］.NEUROLOGY，2019，92（4）.

［11］Ansari R，Mahta A，Mallack E，et al.Hyperhomocysteinemia and neurologic disorders：a review［J］.J Clin Neurol，2014，10（4）：281-288.

［12］丁佳統(tǒng)，郭家豪，洪芬芳，等.一氧化氮在血管性癡呆發(fā)病及防治中的作用［J］.南昌大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2022，62（1）：83-88+98.

［13］Djuric D，Jakovljevic V，Zivkovic V，et al.Homocysteine and homocysteine-related compounds：an overview of the roles in the pathology of the cardiovascular and nervous systems［J］.Can J Physiol Pharmacol，2018，96（10）：991-1003.

［14］Grochowski C，Litak J，Kamieniak P，et al.Oxidative stress in cerebral small vessel disease.Role of reactive species［J］.Free Radic Res，2018，52（1）：1-13.

［15］袁俊亮，王雙坤，顧華，等.腦小血管病的發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展［J］.中華老年心腦血管病雜志，2018，20（1）：102-104.

［16］鄭金萍，謝樂(lè)，方銳，等.腦小血管病生物標(biāo)志物的研究進(jìn)展［J］.世界科學(xué)技術(shù)-中醫(yī)藥現(xiàn)代化，2021，23（12）：4398-4405.

［17］Gallucci M，Zanardo A，Bendini M，et al.Serum folate，homocysteine，brain atrophy，and auto-CM system：The Treviso Dementia（TREDEM）study［J］.J Alzheimers Dis，2014，38（3）：581-587.

［18］席加秋，王中琳.腦血辨證理論探析［J］.山東中醫(yī)雜志，2019，38（9）：813-816.

［19］皮凌紅，陳莉.化濁行血湯治療缺血性腦卒中的療效及對(duì)中醫(yī)癥候、神經(jīng)功能缺損和血清NF-kBP65、BDNF、TNF-α、VEGF、MMP-9水平的影響［J］.四川中醫(yī)，2018，36（8）：121-124.

［20］唐潔，胡華，關(guān)卓杰，等.以補(bǔ)為本治療腦小血管病認(rèn)知障礙［J］.亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥，2022，18（2）：168-171.

［21］丁鑫，錢占紅.從《傷寒論》陽(yáng)明蓄血喜忘談血管性癡呆的中醫(yī)治療［J］.環(huán)球中醫(yī)藥，2021，14（10）：1839-1841.

［22］謝虹亭，孫權(quán)，林松俊.從痰、瘀、腎虛論治血管性癡呆研究進(jìn)展［J］.湖北中醫(yī)雜志，2021，43（5）：60-64.

［23］關(guān)銀瑞，鐘藝?guó)Q，毛美玲，等.從“瘀毒”論治血管性癡呆［J］.江蘇中醫(yī)藥，2021，53（8）：64-67.

［24］崔遠(yuǎn)武，江豐，馬妍，等.張伯禮分期論治老年期血管性癡呆述要［J］.中醫(yī)雜志，2015，56（15）：1276-1279.

［25］劉長(zhǎng)英.高同型半胱氨酸血癥患者中醫(yī)體質(zhì)與心腦血管危險(xiǎn)因素的相關(guān)性研究［D］.北京：北京中醫(yī)藥大學(xué)，2017.

［26］畢兵，王茜，吳禮賢.從治未病探討高同型半胱氨酸血癥中醫(yī)體質(zhì)管理［J］.河南中醫(yī)，2020，40（5）：767-769.

［27］王新陸.“濁”與“血濁”［J］.天津中醫(yī)藥，2019，36（9）：833-838.

［28］吳君璇，李鑫，劉偉，等.從王新陸教授血濁理論探析血濁傷髓辨治機(jī)制［J］.天津中醫(yī)藥，2019，36（5）：426-430.

［29］王新陸，王棟先.血濁的生化基礎(chǔ)以及與其他病理因素的關(guān)系［J］.天津中醫(yī)藥，2021，38（1）：1-6.

［30］趙冠華，孫偉明，王凱，等.血濁-腦濁-腦毒理論對(duì)阿爾茨海默病防治指導(dǎo)意義初探［J］.天津中醫(yī)藥，2021，38（9）：1155-1159.

［31］王中琳，劉海亮，刁建煒，等.王新陸教授從血濁論治血管性癡呆學(xué)術(shù)思想探微［J］.天津中醫(yī)藥，2021，38（3）：280-284.

［32］杜欣.西藥聯(lián)合化濁行血湯治療高脂血癥39例臨床觀察［J］.中國(guó)民族民間醫(yī)藥，2021，30（13）：111-113.

［33］王麗麗.化濁行血丸與阿托伐他汀聯(lián)合治療頸動(dòng)脈粥樣硬化患者的臨床療效分析［J］.中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2020，14（6）：181-183.

［34］宗壽健，孫貴芝，胡曉潔，等.TIA對(duì)后繼腦梗死的神經(jīng)保護(hù)及調(diào)氣和血中藥干預(yù)研究［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2020，18（10）：1630-1631.

［35］張旭.化濁行血湯聯(lián)合奧拉西坦對(duì)急性腦缺血模型大鼠神經(jīng)功能損傷及FLK-1基因表達(dá)量影響［J］.四川中醫(yī)，2019，37（8）：63-66.

［36］馬學(xué)盛.清化血濁法治療缺血性腦損傷的作用及機(jī)制研究［D］.濟(jì)南：山東中醫(yī)藥大學(xué)，2007.

（收稿日期：2022-06-24）