逍遙散加減治療玫瑰痤瘡臨床效果及安全性的Meta分析

程曉　劉朝圣　成雪　劉芳榕

【摘要】 目的：系統(tǒng)評價逍遙散加減治療玫瑰痤瘡的臨床效果和安全性。方法：以中國知網、萬方數據、讀秀、中國生物醫(yī)學文獻服務系統(tǒng)、PubMed、Web of Science、Cochrane library和Embase數據庫為檢索庫，使用計算機對建庫至2022年4月2日的相關文獻進行檢索，篩選并納入所有治療組應用逍遙散加減方治療玫瑰痤瘡的隨機對照試驗（RCT）研究。納入文獻由2名研究員進行質量評價，參考方法為Cochrane文獻質量評價方法，薈萃分析運用軟件為Review Manager 5.3。結果：本研究共收集7篇合格的研究報告，共629例患者，其中治療組有313例，對照組有316例。治療組總有效率為95.53%、對照組為76.58%，兩組間比較，差異有統(tǒng)計學意義[OR=6.67，95%CI（3.66，12.15），P<0.000 01]。治療組不良反應發(fā)生率為3.51%、對照組為6.33%，兩組間比較，差異無統(tǒng)計學意義[OR=0.53，95%CI（0.25，1.22），P=0.14]。結論：現有的研究數據分析表明逍遙散加減治療玫瑰痤瘡可提高總有效率，安全性并無明顯優(yōu)勢。樣本數量較少、文獻質量不高為本研究的局限所在，故該結論尚待高質量、大樣本、多中心的RCT予以支持。

【關鍵詞】 玫瑰痤瘡 逍遙散 疏肝 循證醫(yī)學 薈萃分析

Meta-analysis of Clinical Effect and Safety of Xiaoyao Power in Treating Rosacea/CHENG Xiao， LIU Chaosheng， CHENG Xue， LIU Fangrong. //Medical Innovation of China， 2023， 20（10）： -156

[Abstract] Objective： To systematically evaluate the clinical effect and safety of Xiaoyao Powder in treating rosacea. Method： Taking CNKI， wanfang data， Duxiu， SinoMed， PubMed， Web of Science， Cochrane library and Embase as the retrieval databases， the related literatures from the database establishment to April 2， 2022 were searched by computer， and were screened and included of treatment groups were treated with modified Xiaoyao Power for rosacea of randomized controlled trial （RCT）. The included literatures were evaluated by two researchers. The reference method was Cochrane literature quality evaluation method， and the Meta-analysis software was Review Manager 5.3. Result： Seven qualified research reports were collected in this research， involving 629 patients， including 313 patients in the treatment group and 316 patients in the control group. The total effective rate was 95.53% in the treatment group and 76.58% in the control group， the difference between the two groups was statistically significant [OR=6.67， 95%CI （3.66， 12.15）， P<0.000 01]. The incidence of adverse reactions was 3.51% in the treatment group and 6.33% in the control group， and there was no significant difference between the two groups [OR=0.53， 95%CI （0.25， 1.22）， P=0.14]. Conclusion： The analysis of existing research data shows that modified Xiaoyao Power can improve the total effective rate in the treatment of rosacea， and there is no obvious advantage in safety. The limitation of this research is that the number of samples is small and the quality of literature is not high， so this conclusion needs to be supported by RCT with high quality， large sample and multi-center.

[Key words] Rosacea Xiaoyao Powder Smoothing liver Evidence-based medicine Meta-analysis

First-author's address： Hunan University of Chinese Medicine， Changsha 410208， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.10.036

玫瑰痤瘡是一種以反復發(fā)作的皮膚潮紅、丘疹、水腫、灼熱感，伴或不伴有眼部癥狀為臨床特征的慢性炎癥性疾病，受累部位多為面中。據國內最新薈萃分析顯示，中國人玫瑰痤瘡的患病率為1.47%，該數據來自對醫(yī)院資料的統(tǒng)計[1]。玫瑰痤瘡的病因復雜，西醫(yī)治療方法局限、副作用較多，患者依從性差。該病屬中醫(yī)“酒糟鼻”“酒渣鼻”范疇，中醫(yī)認為其發(fā)病與濕、熱、痰、瘀有關[2]，現代醫(yī)家多施以清熱涼血之法，也有醫(yī)家認為應以疏肝清熱為治法[3-4]。《太平惠民和劑局方》為疏肝理氣代表方逍遙散的出處，此方被廣泛應用于玫瑰痤瘡的臨床治療，但與之相關的系統(tǒng)評價尚缺乏，本研究用薈萃分析對逍遙散加減治療玫瑰痤瘡的臨床效果和安全性進行評價，為臨床用藥提供依據與參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略 在中國知網、萬方數據、讀秀、中國生物醫(yī)學文獻服務系統(tǒng)、PubMed、Web of Science、Cochrane library和Embase數據庫中進行檢索，收集建庫至2022年4月2日的相關文獻。設置玫瑰痤瘡、酒糟鼻、酒渣鼻、逍遙散、中醫(yī)治療、中藥、中西醫(yī)結合為中文檢索詞，“rosacea”“rosacea acne”“rose acne”“Xiaoyao Powder”“Xiaoyao Decoction”“Chinese medicine”“Chinese traditional medicine”為英文檢索詞。

1.2 納入標準

1.2.1 研究類型 所有關于應用逍遙散加減方治療玫瑰痤瘡的隨機對照試驗（RCT），不限疾病亞型、中醫(yī)證型。

1.2.2 研究對象 玫瑰痤瘡患者，其診斷需對照2021版《中國玫瑰痤瘡診療指南》[5]。

1.2.3 治療方法 治療組予以逍遙散加減方治療，任何藥物劑型均可，可聯合其他藥物治療，對照組予以非逍遙散加減方的其他藥物治療。

1.2.4 結局指標 必須包括總有效率和不良反應發(fā)生率，療效標準的判定需滿足2002版《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》的要求。

1.3 排除標準 復刊、全文缺失、結局指標缺失的研究；非中、英文文獻。

1.4 文獻篩選與質量評價 預先設置3名研究者，依據制訂的文獻檢索策略，2名研究者（程曉、劉芳榕）分別獨立地進行文獻檢索，剔除重復文獻，并獲取納入文獻全文，提取主要信息與數據。在該過程中出現的意見分歧與第3名研究者（成雪）討論與協(xié)調。評價入選文獻質量采用Cochrane系統(tǒng)評價推薦的文獻質量評價方法，包括（1）采用何種方式生成隨機序列；（2）分配方式是否隱藏；（3）科研工作者及對象是否被施盲；（4）結果評價對象是否被施盲；（5）結果數據是否完整；（6）研究結果是否被選擇性報告。

1.5 統(tǒng)計學處理 使用Review Manager 5.3軟件進行薈萃分析。采用I2檢驗對導入數據進行異質性檢驗。選擇固定效應模型分析異質性較小或不具有異質性的結果（P>0.1，I2≤50%），運用隨機效應模型進行分析異質性較大的結果（P<0.1，I2>50%），應用敏感性分析異質性來源。療效分析使用比值比（odds ratio，OR）為指標，并以95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）來表示。

2 結果

2.1 檢索過程與結果 541篇文獻在初次檢索中被獲取，通過剔除重復及無關聯文獻后，24篇文獻被獲取，剔除1篇無法獲得全文的文獻，詳讀全文后剔除與設定標準相異的16篇文獻，最終列入契合標準的文獻7篇，其中1篇為英文文獻，6篇為中文文獻。檢索及篩選流程見圖1。

2.2 文獻特點 共納入病例629例，治療組313例、對照組316例。7項研究治療組的治療方法均為聯用逍遙散加減方，其中有3項研究以玫瑰痤瘡的“肝郁血熱證”為研究證型[6-8]，其余4項研究雖未說明研究證型，但均提及以“疏肝理氣”為治法[9-12]。見表1。

2.3 文獻偏倚風險 將Cochrane系統(tǒng)評價納入的RCT文獻質量評價標準作為參考標準，由2名評價人員依此對7篇文獻進行獨立評價。7項研究均未提及盲法及其他偏倚[6-12]，2項研究存在病例脫落[6-7]，5項研究分配隱藏風險不清楚[6，9-12]，說明文獻存在一定的偏倚風險。未對發(fā)表偏倚進行分析的原因為本研究納入的文獻不足10篇。見圖2、3。

2.4 薈萃分析結果

2.4.1 總有效性 總有效率=組內總有效例數/組內總例數×100%。依據該公式，治療組總有效率=299/313×100%=95.53%；對照組總有效率=242/316×100%=76.58%?？傆行苑治鲲@示，各組數據無異質性（P=0.62，I2=0%），選擇固定效應模型分析，最終得到合并效應量[OR=6.67，95%CI（3.66，12.15）]，兩組總有效率比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.00 001），表明與對照組相較，逍遙散治療玫瑰痤瘡的效果更佳。見圖4。

2.4.2 安全性 不良反應發(fā)生率=組內總不良反應例數/組內總例數×100%。治療組中發(fā)生不良反應的例數為11例，約占治療組的3.51%，表現為腹瀉、皮疹、頭暈、胸悶等；對照組中發(fā)生不良反應的例數為20例，約占對照組的6.33%，表現為腹瀉、皮疹、頭暈、惡心、胸悶等。安全性分析顯示，結果具有同質性（P=0.57，I2=0%），固定效應模型分析顯示，兩組不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義[OR=0.55，95%CI（0.25，1.22），P=0.14]。因所納入的研究中治療組均為逍遙散佐治玫瑰痤瘡，故不良反應亦可能為其他藥物引發(fā)，見圖5。

3 討論

玫瑰痤瘡的病因尚未明確，前期研究認為是由于多方面因素綜合作用而致其發(fā)病。該病臨床上以持續(xù)性紅斑、丘疹膿皰反復發(fā)作、贅生物形成分為3期，根據各時期特點，西醫(yī)治療以消炎、抗感染、抑制皮脂分泌等為主。社會審美的提高、對外形的過度關注、化妝品的使用不當，使得玫瑰痤瘡的患病率逐年增長。臨床觀察發(fā)現，玫瑰痤瘡患者大多存在焦慮、易怒等情緒問題，長期的抗生素治療可能產生耐藥性，在病情反復后療效一般。本研究對逍遙散加減治療玫瑰痤瘡的臨床效果進行薈萃分析，結果表明其療效確切，不良反應率與對照組差異不明顯，臨床上可聯合使用以提高治療有效率。

中醫(yī)認為肝、肺、脾胃與玫瑰痤瘡的發(fā)病密切相關，《中國玫瑰痤瘡診療專家共識》（2016年）將該病分為4個證型[13]。其中，肝郁血熱證多見毛細血管擴張和眼部不適，肺經風熱證多見毛細血管擴張，脾胃濕熱證多見丘疹膿皰，痰瘀互結證多見鼻贅。歷代醫(yī)家對本病病機研究較多，有些醫(yī)家認為本病與飲酒、嗜食辛辣等飲食不節(jié)，又復感外寒有關，也有醫(yī)家認為酒糟鼻的發(fā)病和外寒與內熱相搏、熱邪與氣血相搏密切相關[14-15]。

曲劍華教授認為應注重調攝肝與脾胃在酒糟鼻治療中的作用，用藥注重“祛瘀不傷正”[16]；邊天羽教授認為肝失疏泄則可見瘀血阻滯、脾胃失和，故應以疏肝清熱、活血化瘀為治則[3]；楊志波教授認為玫瑰痤瘡的發(fā)病和病進皆與肝有密切關系，肝火上炎則面失所養(yǎng)，治宜疏肝解郁、清熱涼血[17]。由此可見調治肝對玫瑰痤瘡治療的必要性。肝木主疏泄，調氣機、暢情志，主藏血。因肺經熱盛克肝，肝失疏泄，郁甚化火，氣血輸布失常，發(fā)為紅斑；或因情志不舒，肝郁氣滯失于疏泄，氣血失調，甚則氣郁化火，攻于頭面發(fā)?。换蛞蝻嬍呈Ч?jié)，脾胃濕熱內生，反侮于肝，肝氣郁結，化火灼于血脈，以致血逸脈外，凝于頭面。綜上所述，“肝郁”既為玫瑰痤瘡的發(fā)病原因，亦為其重要的病理因素。

近期研究發(fā)現，逍遙散具有抗炎、抗氧化、抗感染、抑菌、調節(jié)內分泌等作用[18-19]，符合玫瑰痤瘡的治療原則。逍遙散包含8味藥材，方中柴胡為君，疏肝解郁；臣以白芍、當歸柔肝養(yǎng)血；佐以茯苓、白術健脾利水祛濕，炙甘草益氣補中；使以薄荷疏肝，生姜溫中[18]。全方肝脾同治，既疏肝、亦健脾。許多醫(yī)者對此方進行臨證加減后施治，達到疏肝清熱、涼血化瘀之功，可使玫瑰痤瘡得以治療。

玫瑰痤瘡因其紅斑難治、治后易復，給患者帶來了嚴重的生理負擔和心理壓力，許多患者多處求醫(yī)，焦慮不安，甚則抑郁。前期研究提出精神因素對玫瑰痤瘡患者的病情有重要影響，社會心理壓力與病情嚴重程度呈正相關[20]，這也與中醫(yī)的“情志致病”觀念不謀而合。有學者通過實驗研究發(fā)現，逍遙散中因具有柴胡皂苷、阿魏酸、芍藥苷、甘草苷、甘草酸、白術內酯等成分而有抗抑郁作用[21-22]。這一發(fā)現佐證了逍遙散的疏肝解郁之功可緩解患者焦慮、抑郁情緒，促進疾病向愈。

但本研究納入的資料數據少及樣本量小，選擇偏倚與實施偏倚具存，文獻質量良莠不齊，加之大部分文獻中的辨證及亞型分型不完善，且未予評估心理狀態(tài)，無法行證型療效分析、亞型療效分析、性別療效分析、抗抑郁效果分析，故存在一定的局限性。本研究結果雖表明逍遙散對玫瑰痤瘡的療效可觀，但該結果有待大樣本、多中心且高質量的研究進一步驗證。

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（收稿日期：2022-10-25） （本文編輯：陳韻）