慢性阻塞性肺疾病合并肺癌體液中的潛在生物標志物研究進展

陳國慶　馬紅霞

【摘要】 慢性阻塞性肺疾?。–OPD）并發(fā)肺癌患者的數(shù)量與日俱增，并且COPD合并肺癌的患者相較于普通肺癌患者往往具有更明顯的臨床癥狀及更差的預后。因此，基于人體尿液、痰液、唾液、支氣管肺泡灌洗液等體液，尋找一種新的生物標志物實現(xiàn)COPD合并肺癌的早診、早治十分重要。

【關鍵詞】 肺癌 COPD 生物標志物 體液

Research Progress of Potential Biomarkers in Body Fluids of Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease Complicated with Lung Cancer/CHEN Guoqing， MA Hongxia. //Medical Innovation of China， 2023， 20（10）： -165

[Abstract] The number of patients with chronic obstructive pulmonary disease （COPD） complicated with lung cancer is increasing day by day， and patients with COPD complicated with lung cancer often have more obvious clinical symptoms and worse prognosis than ordinary lung cancer patients. Therefore， based on human urine， sputum， saliva， bronchoalveolar lavage fluid and other body fluids， it is very important to find a new biomarker to realize the early diagnosis and treatment of COPD complicated with lung cancer.

[Key words] Lung cancer COPD Biomarkers Body fluids

First-author's address： The Fourth Clinical College of Xinjiang Medical University， Urumqi 830000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.10.038

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是一種以持續(xù)性氣道氣流受限為特征的呼吸系統(tǒng)疾病。據(jù)WHO綜合世界各國已有的調(diào)查研究數(shù)據(jù)分析，目前全世界范圍內(nèi)大約有3.28億COPD患者[1]，而我國城鄉(xiāng)范圍內(nèi)40歲以上人群當中COPD的發(fā)病率高達8.2%[2]；由COPD導致患者死亡的概率為68/（10萬），高居全國城鄉(xiāng)居民死亡原因的第3位[3]。2013年我國肺惡性腫瘤的新發(fā)病數(shù)量、死亡數(shù)量在所有惡性腫瘤患者當中的比例分別為19.90%、26.20%，是所有惡性腫瘤中新發(fā)患者、死亡患者中最多的。De等[4]研究顯示，COPD患者中并發(fā)肺癌的概率為16.7%，COPD患者罹患癌癥的風險相較于其他人群增加了2.8倍[5]，Powell等[6]發(fā)現(xiàn)在11 888例肺癌病例中有23%被診斷合并有COPD，積極治療的COPD合并肺癌患者的3年生存期的概率不到單純肺癌患者的1/2。有研究在195例COPD合并肺癌患者中，發(fā)現(xiàn)其中82.5%的患者確診肺癌時已處于Ⅲ、Ⅳ期，67.2%的患者已經(jīng)出現(xiàn)轉移，致使這些患者確診時已經(jīng)喪失了手術治療機會，且通常對化療反應較差[7]。

因此在COPD患者中建立必要的篩查體系以期發(fā)現(xiàn)早期的COPD合并肺癌患者非常重要。然而，現(xiàn)有的生物標志物研究主要集中在血液樣本，對于人體的其他生物樣本如痰液、支氣管肺泡灌洗液、呼出氣、尿液和唾液方面的研究相對較少。因此，本文就這些未來可能用于COPD合并肺癌患者篩查的潛在生物標志物進行綜述。

1 尿液

尿液是生物機體代謝作用的最終結果，尿液能很好地反映代謝終產(chǎn)物的變化[8]。尿液標本獲取方便，檢查無創(chuàng)、價廉、易行，使尿液檢測有著大范圍推廣的可操作性，以及被大部分患者接受的可行性。

1.1 激肽原1（KNG1） KNG1具有抗血管生成并介導抑制內(nèi)皮細胞增生的特性[9]，也可作為促炎細胞因子，促進細胞炎癥的發(fā)展。王巍偉等[10]發(fā)現(xiàn)，KNG1在非小細胞肺癌（NSCLC）患者的血漿、支氣管肺泡灌洗液（BALF）、尿液和組織中均呈高表達，具有一定診斷NSCLC的價值。其研究給出的數(shù)據(jù)顯示，根據(jù)Youden指數(shù)診斷NSCLC的最佳預測臨界值，KNG1在血漿中為1 653.6 mg/L，在BALF中為52.1 mg/L，在尿液中為2.3 mg/mL，提示尿液的一致性最高，可以說明尿液診斷效果明顯優(yōu)于血漿和BALF。

1.2 8-羥基脫氧鳥苷（8-OHdG） 8-OHdG是人體DNA氧化應激和損傷的標志物，癌癥患者的含量高于正常人群。人體內(nèi)的肺組織直接暴露于多種病原體之下，易受到氧化應激損傷，進而產(chǎn)生大量的活性氧，促進COPD的進展[11]。在肺癌方面，徐興農(nóng)等[12]的研究表明，人尿液中8-OHdG在肺癌的早期診斷及療效評價等領域均具有一定的價值，具有較高的特異性。

1.3 骨橋蛋白（OPN） 在已知的COPD等多種肺癌獨立危險因素的刺激下，OPN相較于正常人體呈現(xiàn)高表達。Papaporfyriou等[13]證實OPN在肺部慢性炎癥和肺氣腫的發(fā)病、進展過程中起了一定的介導作用。但在肺鱗癌患者中，尿液中的OPN水平要低于健康人[14]。

2 痰液

近幾年，誘導痰細胞學分析廣泛應用于呼吸系統(tǒng)疾病的臨床評估中，成為氣道炎性指標的主要檢測手段之一。大量的研究已經(jīng)表明，慢性炎癥被認為是連接COPD和肺癌的橋梁[15]，Nunez等[16]研究發(fā)現(xiàn)COPD穩(wěn)定期患者肺部和全身炎癥之間無相關性，可能導致兩個部位炎癥致病機制不同。因此，相較于血液，痰液有可能更能反映氣道炎癥狀況。

2.1 嗜酸性粒細胞 已有研究表明：高水平痰液嗜酸粒細胞比高水平血液嗜酸粒細胞更能識別具有頻繁惡化、嚴重肺氣腫的重度COPD亞組[17]。白瑩等[7]對195例COPD合并肺癌患者和同期住院的189例單純COPD患者進行臨床研究，分析的結果顯示，嗜酸性粒細胞升高是COPD患者繼發(fā)肺癌的高危風險因素。

2.2 端粒酶 端粒酶可能會使細胞獲得無限增殖的能力，與腫瘤進展密切相關。并且慢性炎性疾病患者痰液中表達一定程度的端粒酶活性，提示端粒酶有可能參與了COPD的進展。李紅梅等[18]研究中誘導痰端粒酶活性的檢測，顯示端粒酶檢測對于肺惡性腫瘤的診斷敏感度和特異度分別為62.5%、72.0%，準確度為66.2%，當應用多種體液中的端粒酶聯(lián)合檢測時可提高準確性。

3 唾液

唾液中不僅含有與正常人體體液中相同的蛋白質(zhì)，還包括各種遺傳物質(zhì)。而且，當?shù)鞍踪|(zhì)等生物標記物同時存在于血液和唾液中時，后者的水平通常更高[19]。COPD患者唾液中的中性粒細胞、淋巴細胞、嗜酸性粒細胞均高于正常人群[20]。Xiao等[21]通過收集肺癌患者和健康人群的唾液，發(fā)現(xiàn)了觸珠蛋白、鋅β2-糖蛋白、人鈣衛(wèi)蛋白這3種蛋白聯(lián)合應用于肺癌早期診斷的敏感度可達88.5%，特異性可達92.3%。依靠蛋白質(zhì)組學質(zhì)譜技術的發(fā)展，痰液中有望發(fā)現(xiàn)相比于血液中更敏感的蛋白生物標志物。

4 支氣管肺泡灌洗液

通過BALF進行檢驗檢測，被研究者稱為“液體活檢”，BALF分析在COPD診斷方面有著可觀的價值[22]。BALF能準確反映肺部的炎性狀態(tài)[23]，因此推測通過BALF的檢測或許可以做到COPD療效及急性加重的評估。腫瘤分泌的物質(zhì)會釋放到肺泡內(nèi)，所以通過檢測BALF對于肺癌診斷、進展監(jiān)測、預后等有重要意義。

4.1 轉化生長因子β1（TGF-β1） TGF-β1在氣道炎癥反應導致肺部組織及氣管重塑過程當中發(fā)揮著重要作用。氣管、支氣管的慢性炎癥可以導致呼吸系統(tǒng)上皮組織的損傷，在其中，可觀察到灌洗液中的TGF-β1增加[24]。不同分期COPD患者的TGF-β1含量均高于健康人群，急性加重期患者要高于穩(wěn)定期[25]。Chen等[26]發(fā)現(xiàn)肺癌患者BALF中TGF-β1顯著升高。在Jakubowska等[27]的研究中發(fā)現(xiàn)BALF中TGF-β1水平與晚期肺癌患者的生存率成正相關。

4.2 腫瘤標志物 支氣管BALF可能含有更高濃度的肺癌分泌蛋白，因此被視為獲得腫瘤標志物的豐富來源[28]。BALF、胸水、血清的癌胚抗原（CEA）測定結果提示，用BALF測定CEA濃度比常用的胸水、血清測定更為敏感[29]。有研究分析了肺癌患者和其他肺疾病患者CEA、CYFRA21-1濃度，結果顯示這兩個指標診斷肺癌的敏感度和特異度分別是69%和68%、43%和89%，當這兩個指標聯(lián)合應用時特異度大大提高[30]。CEA、CA19-9與CA125聯(lián)合檢測肺癌的敏感度和特異度分別能達到72%和83.5%，均高于單一檢測，早期肺癌檢出率得到明顯提高[31]。梁爽[32]進行對照研究時發(fā)現(xiàn)，COPD患者灌洗液中的血清CA19-9和CA125含量要遠在健康對照組之上，數(shù)據(jù)隨著COPD分級上升而增加，這些數(shù)據(jù)可以被用來評價患者病情嚴重程度。

4.3 淋巴細胞 淋巴細胞亞群在不同呼吸系統(tǒng)疾病中的發(fā)病機制不同，從而其表現(xiàn)出來的淋巴細胞亞群特點也不盡相同。辛磊等[33]發(fā)現(xiàn)與外周血比較，COPD患者BALF中CD4+和CD8+ T細胞表面表達的CD69和HLA-DR都明顯升高。并且B淋巴細胞微粒（BLMPs）的數(shù)目在COPD患者BALF中降低，急性加重期降低更明顯，BLMPs數(shù)目的減少可能與疾病分期有關[34]。楊國輝等[35]研究結果表明肺癌患者BALF中CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+均降低，結果顯示存在明顯的T淋巴細胞功能紊亂。而莫揚[36]報道肺癌患者BALF中的甲狀腺激素（Th）水平下降，Th/Ts比值較健康人相比明顯下降。而對于肺部良性病變患者，BALF中T淋巴細胞水平通常處于正常水平。通過監(jiān)測COPD患者BALF中淋巴細胞水平變化，有助于判斷患者是否有患肺癌的風險。

5 呼出氣

通過對人體呼出氣進行檢測，從中可發(fā)現(xiàn)近

3 500種揮發(fā)性有機化合物，呼出氣分析廣泛應用于疾病生物標志物的研究，并發(fā)現(xiàn)呼出氣中有機化合物種類和水平的變化與多種疾病存在關聯(lián)。

5.1 呼出氣一氧化氮（FeNO） 少量內(nèi)源性FeNO具有防止氣管過度收縮、調(diào)控肺內(nèi)血流流量、調(diào)節(jié)人體免疫功能等作用[37]。Th2介導的慢性氣道炎癥可在一定程度上由FeNO反應[38]。研究發(fā)現(xiàn)，肺癌患者存在的肺部炎癥以Th2型炎癥為主，并且Th2介導的反應與TAM的M2型分化相關，可發(fā)揮促腫瘤作用[39-40]。在肺功能檢測中，Liu等[41]發(fā)現(xiàn)肺癌患者尤其是肺鱗癌和小細胞肺癌患者的FeNO水平遠高于正常水平。劉鵬飛等[42]對肺癌患者FeNO檢測結果進行回顧性分析，結果顯示肺癌患者FeNO遠高于健康人。徐恩五等[43]評估了FeNO在肺癌診斷中的價值，發(fā)現(xiàn)FeNO在篩查肺癌及鑒別肺鱗癌方面有一定價值。

5.2 醛類 人體呼出氣中包含豐富的生理和疾病的生物特征信息，呼出氣組分的檢測有助于深入了解人體內(nèi)的代謝過程。Fuchs等[44]對呼出氣中醛類進行分析，發(fā)現(xiàn)肺癌患者呼氣中戊醛、己醛、辛醛和壬醛的濃度高于對照組。而國外的一項研究采用冷凝集技術檢測呼出氣，也表明肺癌患者呼出氣中的代謝物醛類增加了COPD患者患肺癌的風險[45]。通過對呼出氣代謝物醛類進一步檢測，有望發(fā)現(xiàn)不同肺部疾病對于代謝的影響。

總之，體液標本獲取的方便性，及其各自在生理、病理中的特殊性，使得COPD合并肺癌患者體液標本研究具有更廣闊的前景。將多種體液中的標志物聯(lián)合應用于肺癌早篩明顯優(yōu)于單一血清生物標志物。多種生物標志物相結合，建立COPD合并肺癌高風險患者的篩查指導模型，是未來實現(xiàn)肺癌早診早治的努力方向。

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（收稿日期：2022-10-28） （本文編輯：陳韻）