重癥兒童應(yīng)激性潰瘍預(yù)防的研究進展

克日曼·帕爾哈提　穆熱迪力·木合塔爾　阿布來提·阿不都哈爾

【摘要】 應(yīng)激性潰瘍預(yù)防在重癥患者中的應(yīng)用十分普遍，但隨著現(xiàn)代醫(yī)療水平的提高，與應(yīng)激相關(guān)的消化道出血的發(fā)生率下降，且越來越多的研究開始關(guān)注預(yù)防藥物的副作用和過度使用的現(xiàn)狀，使得應(yīng)激性潰瘍預(yù)防藥物的常規(guī)使用受到質(zhì)疑。本文通過綜述應(yīng)激性潰瘍的發(fā)病機制、危險因素和不同預(yù)防策略的優(yōu)勢及其弊端，旨在為應(yīng)激性潰瘍預(yù)防在重癥患兒中的合理應(yīng)用提供依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】 應(yīng)激性潰瘍 預(yù)防 重癥監(jiān)護

Research Advance of Stress Ulcer Prophylaxis in Critically Ill Children/PAERHATI Keriman， MUHETAER Muredili， ABUDUHAER Abulaiti. //Medical Innovation of China， 2023， 20（10）： -188

[Abstract] Stress ulcer prophylaxis is widely used in critically ill patients， but with modern medical advances， the incidence of stress-related gastrointestinal bleeding has declined and a growing number of studies are focusing on the side effects and overuse of prophylactic drugs， which has brought into question the routine use of prophylactic drugs. This article reviews the pathogenesis， risk factors and benefits and drawbacks of different prevention strategies of stress ulcer， aiming to provide a basis for the rational application of stress ulcer prophylaxis in critically ill children.

[Key words] Stress ulcer Prophylaxis Intensive care

First-author's address： College of Pediatrics， Xinjiang Medical University， Urumqi 830000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.10.043

應(yīng)激性潰瘍是指機體在各種重大創(chuàng)傷、危重疾病、大型手術(shù)或嚴重心理疾病等應(yīng)激狀態(tài)下出現(xiàn)的消化道黏膜急性糜爛、潰瘍等病變[1]。內(nèi)鏡檢查顯示75%～100%的危重癥患者會在發(fā)病24～72 h出現(xiàn)應(yīng)激相關(guān)胃腸道黏膜損傷[2]，這種損傷可以發(fā)展為胃腸道潰瘍、出血。但隨著對血流動力學(xué)管理的改善及機械通氣患者的精細護理，與應(yīng)激相關(guān)消化道出血的發(fā)生率有所降低，目前在兒童重癥監(jiān)護室（pediatric intensive care unit，PICU）中的發(fā)生率為2%～5%[3]。因兒童正處于生長發(fā)育階段，身體各項功能尚未發(fā)育完全，重癥患兒若發(fā)生應(yīng)激性潰瘍出血或穿孔，可使病情惡化、原發(fā)疾病加重，甚至增加死亡率。因此在重癥患兒的診療中，除積極治療原發(fā)病外，應(yīng)激性潰瘍預(yù)防（stress ulcer prophylaxis，SUP）對改變預(yù)后非常重要。然而，近年來SUP藥物導(dǎo)致的不良反應(yīng)相關(guān)研究持續(xù)發(fā)表，使SUP在重癥患者中常規(guī)使用的有效性及安全性頗受爭議，為危重患兒進行合理的SUP已成為急需解決的問題。

1 發(fā)病機制

多種因素與應(yīng)激性潰瘍的發(fā)生有關(guān)，目前廣為接受的觀點為胃黏膜防御功能的減弱與相關(guān)損傷因子作用的增強。在重癥患者中，由于低血容量、低心輸出量或休克等引起的促炎癥狀態(tài)、內(nèi)臟低灌注和微循環(huán)受損可引起缺血再灌注損傷和胃內(nèi)pH值降低，這些因素共同損害黏膜的完整性，隨后可能會發(fā)生胃十二指腸的糜爛、潰瘍和出血，其中出血相關(guān)定義及發(fā)生率見表1。而應(yīng)激導(dǎo)致的迷走神經(jīng)興奮，通過使黏膜下動靜脈短路開放，進一步加重黏膜的缺血缺氧。黏膜屏障的破壞可能比胃酸在發(fā)生胃腸道出血中的作用更為突出[4]。應(yīng)激性潰瘍中胃酸可能參與損傷，但低灌注和再灌注損傷為其主要機制，這正是消化性潰瘍與應(yīng)激性潰瘍的不同之處。所以監(jiān)測及維持血流動力學(xué)的穩(wěn)定對于重癥患者至關(guān)重要。

2 危險因素

研究顯示，多種危險因素與重癥患者發(fā)生應(yīng)激性潰瘍出血有關(guān)。一項多中心前瞻性研究表明，機械通氣時間大于48 h和凝血功能障礙（血小板計數(shù)<50 000/mm3，國際標準化比值>1.5或活化部分凝血活酶時間>正常值的2倍）為應(yīng)激性潰瘍出血的獨立危險因素。當這兩項危險因素存在時，應(yīng)激性潰瘍出血的發(fā)生率為3.7%，而無危險因素的患者為0.1%[8]。兒童相關(guān)前瞻性研究顯示呼吸衰竭、凝血功能障礙及兒童死亡風險評分≥10分為3項高危因素[9]。其他研究也得出了應(yīng)激性潰瘍出血的危險因素[10-11]，包括嚴重顱腦、頸脊髓外傷、燒傷面積>30%、嚴重創(chuàng)傷、復(fù)雜手術(shù)、膿毒癥、多臟器功能障礙綜合征、休克、心肺腦復(fù)蘇后、嚴重心理應(yīng)激、使用大劑量糖皮質(zhì)激素或合并使用非甾體類抗炎藥、腎臟替代治療和接受體外生命支持等。

3 藥物預(yù)防

3.1 抑酸劑 胃酸、胃蛋白酶及各種損傷因子導(dǎo)致胃黏膜屏障破壞是使用抑酸劑的理論基礎(chǔ)。抑酸劑主要為質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPIs）和H2受體拮抗劑（histamine-2 receptor antagonists，H2RAs）。抑酸劑在PICU中的應(yīng)用非常普遍，一項納入333.6萬名PICU患兒的研究發(fā)現(xiàn)，其中60.0%的患兒接受了抑酸治療，70.4%單獨使用H2RAs，17.8%單獨使用PPIs，兩種藥物同時使用的患兒占11.8%[12]。成人相關(guān)研究表明，抑酸劑能顯著減少胃腸道的出血[13-14]，然而Abu El-Ella等[15]發(fā)表的隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)，在PICU患者中使用PPIs進行SUP時，未能降低胃腸道出血的發(fā)生率。2021年發(fā)表的薈萃分析也得出同樣的結(jié)論，即抑酸劑在減少重癥患兒顯性胃腸道出血方面無顯著意義[3]。但因這項研究納入了1986-2006年發(fā)表的試驗，且樣本量較少，存在一定局限性。其他方面，抑酸劑對于死亡率的影響目前仍存在爭議[16-17]，而無論是成人或兒童，使用抑酸劑都有引起感染的可能[15，18]。

PPIs有抑酸能力強、持續(xù)應(yīng)用無耐藥現(xiàn)象、肝內(nèi)代謝，腎衰患者無需調(diào)整劑量等藥理學(xué)優(yōu)點，但與H2RAs相比易增加感染風險[19]，這可能是在兒童中H2RAs較PPIs的使用率更高的原因之一[12，20]。目前比較PPIs和H2RAs在重癥患兒SUP中作用的相關(guān)研究較少，期待未來有更多高質(zhì)量的研究發(fā)表，為重癥患兒SUP藥物的選擇提供依據(jù)。

3.2 抗酸劑及黏膜保護劑 常見的抗酸藥物為碳酸氫鈉、氫氧化鋁、鋁碳酸鎂等，但因其副作用較多，一般不作為臨床一線用藥[21]。目前臨床上最常用且最具成本效益的黏膜保護劑為硫糖鋁，其通過與暴露蛋白質(zhì)的靜電結(jié)合黏附于胃黏膜受損區(qū)域，從而形成黏性覆層而起作用，但因其給藥途徑局限，評價硫糖鋁在SUP中作用的研究較少。Thorburn等[22]的研究表明急性腎衰竭患兒，尤其是接受腹膜透析的患兒，在使用硫糖鋁預(yù)防應(yīng)激性潰瘍時血液中鋁濃度明顯升高，而且血肌酐與鋁濃度有相關(guān)性。故不建議在PICU中將硫糖鋁作為SUP藥物，若需使用時，應(yīng)監(jiān)測鋁濃度。

3.3 用藥方式及時機 國內(nèi)外相關(guān)研究已指出胃腸道出血高風險的患者需進行SUP，但對預(yù)防藥物開始使用的時間、種類、方法及停藥標準等均不明確。目前國內(nèi)外暫無針對兒童患者的SUP指南發(fā)表，已發(fā)表的PPIs相關(guān)指南表明，PPIs可適用于有凝血障礙伴應(yīng)激相關(guān)胃腸道出血風險的患兒，建議劑量為每日1 mg/kg（最高可達20 mg/d），在早上進食前服用[23]。隨著對重癥兒童SUP藥物的不斷研究及臨床試驗的不斷更新，期待相關(guān)指南早日頒布。

4 藥物弊端

4.1 肺炎 胃酸通過防止細菌定植而對機體起防御作用，抑制胃酸可能導(dǎo)致細菌過度繁殖，胃排空時間延長，細菌易位及正常腸道菌群改變[24]，而抑酸劑的使用可能還與中性粒細胞功能受損有關(guān)[25-26]。

醫(yī)院獲得性肺炎（hospital acquired pneumonia，HAP）的發(fā)生受多種因素影響，如不同醫(yī)療機構(gòu)的細菌譜、護理水平、醫(yī)生的醫(yī)療習慣等，但目前有研究提示抑酸劑增加HAP發(fā)生的風險不容忽視。一項大型隊列研究發(fā)現(xiàn)，預(yù)防性使用PPIs組HAP的發(fā)生率高于未使用PPIs組，且隨著PPIs劑量的增加，發(fā)生HAP的風險增加[27]。然而針對PICU患者的隨機對照試驗提示，接受PPIs和不接受預(yù)防性用藥的患兒相比，在HAP的發(fā)生率上無顯著差異[15]，這與2022的發(fā)表的一項薈萃分析結(jié)果一致，即抑酸治療不是HAP發(fā)生的危險因素[28]。

雖然抑酸劑與HAP之間的關(guān)系尚不明確，但是呼吸道作為重癥患兒最常見且最重要的感染部位，不應(yīng)忽視抑酸劑可能帶來的潛在感染風險。為進一步明確抑酸劑與HAP之間的關(guān)系，需在PICU中進一步開展高質(zhì)量的臨床研究。

4.2 艱難梭菌感染 艱難梭菌是一種專性厭氧、革蘭陽性梭狀產(chǎn)毒芽孢桿菌，可引起艱難梭菌感染（clostridium difficile infection，CDI）。輕者引起腹瀉，重者可出現(xiàn)偽膜性腸炎、中毒性巨結(jié)腸、結(jié)腸穿孔等，甚至可造成死亡。目前我國住院腹瀉患者CDI發(fā)生率高達19%[29]，ICU患者CDI患病率明顯高于普通病房患者，發(fā)生CDI的ICU患者死亡率增加、住院時間延長[30]。既往研究認為抗生素的使用為CDI的重要原因，而越來越多的研究證實抑酸劑的使用亦為其重要原因之一[31-33]，且與H2RAs相比，使用PPIs進行SUP時，CDI發(fā)生風險增加38.6%[34]。CDI在成人中比兒童更常見，然而有研究顯示，住院兒童CDI的發(fā)生率正在上升，且PICU和血液/腫瘤病房住院是CDI的獨立危險因素[35]。故對于使用抑酸劑且懷疑有CDI的重癥患兒應(yīng)加強感染監(jiān)測，并早期制訂感染控制方案。

4.3 其他弊端 抑酸劑的過度使用十分普遍，且處方金額巨大。90%的ICU患者接受了應(yīng)激性潰瘍的預(yù)防性治療[36]，2017年P(guān)PIs國內(nèi)銷售額為188億，自2017年起，多省市將PPIs列為重點監(jiān)控藥物品種[37]。抑酸劑的不合理使用可能造成各器官系統(tǒng)的不良反應(yīng)，近年來在兒童患者中一些潛在不良反應(yīng)如骨折、腎臟損傷、抑郁和焦慮、壞死性小腸結(jié)腸炎、過敏性疾病和肥胖、低鎂血癥、維生素B12缺乏、血小板減少癥等備受關(guān)注[38-45]。

5 腸內(nèi)營養(yǎng)（enteral nutrition，EN）

藥物預(yù)防一直是SUP的主要選擇，但最近的臨床研究試圖評估EN在SUP中的作用。EN通過維持胃腸道屏障功能，為黏膜細胞提供能量，從調(diào)節(jié)免疫及增強胃腸道運動等方面保護胃腸道，從而預(yù)防應(yīng)激性潰瘍出血[46]。Huang等[36]在基于7項隨機對照試驗的薈萃分析中發(fā)現(xiàn)，在接受EN的重癥患者中，SUP藥物的使用與否對胃腸道出血率、總死亡率、艱難梭菌感染、機械通氣時間和ICU住院時長沒有顯著影響。兩項最近發(fā)表的回顧性研究也得出類似的結(jié)果，即在接受EN的重癥患者中，藥物預(yù)防不會降低胃腸道出血發(fā)生率[47-48]。

目前尚無將EN作為SUP唯一手段的前瞻性隨機對照試驗數(shù)據(jù)，且EN在危重兒童SUP中的研究較少，若未來有相關(guān)研究發(fā)表，建議詳細闡述EN開始及持續(xù)時間，具體劑量及所提供熱量等，為EN更加精細化的應(yīng)用提供依據(jù)。

6 其他治療

心理預(yù)防及鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛為重癥患者SUP的重要方面。因病情及陌生環(huán)境，重癥患兒有恐懼、緊張不安等心理，甚至可能出現(xiàn)分離性焦慮等。一項納入8～17 歲PICU住院患兒的研究顯示，住院期間急性應(yīng)激發(fā)生率高，幾乎所有患兒（96%）都有創(chuàng)傷后應(yīng)激，74.8%的患兒有急性應(yīng)激癥狀，6%符合急性應(yīng)激障礙診斷標準[49]。因PICU患兒年齡跨度大、身心狀態(tài)不同、病情嚴重程度不一，為減少應(yīng)激性潰瘍的發(fā)生，需制定個性化的心理指導(dǎo)及護理干預(yù)，同時也要注意鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛的評估及合理應(yīng)用。

7 總結(jié)

綜上所述，SUP在重癥患兒中的應(yīng)用廣泛，然而其收益及風險仍存在爭議。重癥醫(yī)師在識別高危患兒的同時，應(yīng)積極處理原發(fā)病及危險因素，盡可能消除應(yīng)激源。在藥物預(yù)防方面，因兒童相關(guān)研究較少，現(xiàn)無明確證據(jù)指導(dǎo)最佳藥物的選擇。但重癥醫(yī)師需明確，用藥應(yīng)僅限于有高危因素的危重癥患兒，為減少藥物副作用，對無指征的患者應(yīng)避免使用預(yù)防藥物。危重患兒的SUP藥物與安慰劑比較的隨機對照試驗正在進行[50]，期待未來有更多相關(guān)高質(zhì)量研究的發(fā)表，為重癥患兒SUP藥物的選擇提供依據(jù)。在EN方面，近幾年的研究不斷證實其在預(yù)防應(yīng)激性潰瘍出血中起保護作用，相關(guān)指南也提出當重癥患者恢復(fù)進食后，應(yīng)停用SUP藥物，且早期EN可能是藥物預(yù)防應(yīng)激性潰瘍的可行替代方案[51]。建議臨床實踐中對無EN禁忌的危重癥患兒行早期EN，并做好胃腸功能監(jiān)護。

因兒童這一群體的特殊性，不同年齡、不同性別、不同疾病狀態(tài)等情況下，對其進行SUP時需反復(fù)評估、權(quán)衡利弊，使用預(yù)防性藥物時，需做到精準，并綜合考慮其安全性及有效性，使用過程中應(yīng)監(jiān)測可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)。期待未來有更多相關(guān)高質(zhì)量研究的發(fā)表，為臨床決策及制訂更加安全有效SUP方案提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

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（收稿日期：2023-02-21） （本文編輯：張明瀾）