人巨細胞病毒感染對兒童急性淋巴細胞白血病化療的影響及危險因素分析

李革　余怡如　陳放

【摘要】 目的：分析兒童急性淋巴細胞白血病（ALL）化療期間并發(fā)人巨細胞病毒（HCMV）感染的臨床特點，探究誘發(fā)HCNV感染的危險因素，觀察HCMV感染對ALL化療效果的影響。方法：抽取144例華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院2015年3月-2017年2月收治的ALL患兒為研究對象，其中HCMV病原學檢查呈陰性者作為對照組（n=91），HCMV病原學檢查呈陽性者作為試驗組（n=53）。觀察兩組患兒實驗室檢查情況，分析并發(fā)HCMV感染患兒臨床特點，采用logistic回歸分析誘發(fā)HCMV感染的危險因素，并比較HCMV感染對近遠期治療效果的影響。結果：ALL合并HCMV感染患兒多伴有不同程度呼吸道癥狀、胃腸道癥狀；單因素分析顯示，試驗組年齡、最低中性粒細胞計數、最低血小板值顯著低于對照組，誘導緩解期感染率、免疫功能下降發(fā)生率均顯著高于對照組（P<0.05）；多因素分析顯示，最低中性粒細胞計數下降、最低血小板值下降是誘發(fā)HCMV感染的獨立危險因素（P<0.05）；試驗組化療總有效率（88.68%）顯著低于對照組（97.80%）（P<0.05）；隨訪5年，試驗組復發(fā)率（11.32%）顯著高于對照組（2.20%）（P<0.05），試驗組死亡率（1.89%）與對照組（1.10%）比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結論：ALL患兒最低中性粒細胞計數降低、最低血小板值降低會增加HCMV感染風險，ALL化療期間感染HCMV后會引起呼吸道癥狀、胃腸道癥狀，并發(fā)HCMV感染患兒的化療效果較差、復發(fā)風險更高。

【關鍵詞】 兒童 急性淋巴細胞白血病 人巨細胞病毒感染 化療 危險因素

Effect of Human Cytomegalovirus Infection on Chemotherapy of Children with Acute Lymphoblastic Leukemia and Analysis of Risk Factors/LI Ge， YU Yiru， CHEN Fang. //Medical Innovation of China， 2023， 20（10）： 0-027

[Abstract] Objective： To analyze the clinical characteristics of children with acute lymphoblastic leukemia （ALL） complicated with human cytomegalovirus （HCMV） infection during chemotherapy， explore the risk factors of HCNV infection， and observe the influence of HCMV infection on the chemotherapy effect of ALL. Method： A total of 144 children with ALL who were admitted to Tongji Hospital， Tongji Medical College， Huazhong University of Science and Technology from March 2015 to February 2017 were selected as the research subjects， among which those who were negative for HCMV etiology examination were taken as the control group （n=91）， and those who were positive for HCMV etiology examination were taken as the experimental group （n=53）. The laboratory conditions of children in the two groups were observed， and the clinical characteristics of children complicated with HCMV infection were analyzed. The logistic regression analysis was used to analyze the risk factors of HCMV infection， and the influence of HCMV infection of short-term and long-term therapeutic effects were compared. Result： Children with ALL complicated with HCMV infection were mostly accompanied respiratory symptoms and gastrointestinal symptoms in different degrees. Univariate analysis showed that the age， the lowest neutrophil count and the lowest platelet value in the experimental group were significantly lower than those in the control group， and the incidence of infection rate in the induction remission period and immune function decline was significantly higher than those in the control group （P<0.05）. Multivariate analysis showed that the decrease of the lowest neutrophil count and the lowest platelet value were independent risk factors for HCMV infection （P<0.05）. The total effective rate of chemotherapy in the experimental group （88.68%） was significantly lower than that in the control group （97.80%） （P<0.05）. After 5 years of follow-up， the recurrence rate （11.32%） of the experimental group was significantly higher than that of the control group （2.20%） （P<0.05）. There was no significant difference in the mortality rate between the experimental group （1.89%） and the control group （1.10%） （P>0.05）. Conclusion： The decrease of the lowest neutrophil count and the lowest platelet value in ALL children will increase the risk of HCMV infection. Infection with HCMV during ALL chemotherapy will cause respiratory symptoms and gastrointestinal symptoms. The chemotherapy effect of children complicated with HCMV infection is poor and the risk of recurrence is higher.

[Key words] Children ALL HCMV infection Chemotherapy Risk factors

First-author's address： Tongji Hospital， Tongji Medical College， Huazhong University of Science and Technology， Wuhan 430030， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.10.006

原始淋巴細胞、幼稚淋巴細胞在骨髓內異常增生致使造血異常，稱為急性淋巴細胞白血?。ˋLL）[1]。ALL為白血病常見類型，據流行病學統(tǒng)計，我國每年約有4.7/（10萬）例新發(fā)白血病患兒出現，ALL占比達到72%左右，ALL已成為危害兒童健康的重大疾病[2-3]。隨著現代醫(yī)療技術的進步，兒童ALL無病生存率明顯上升，研究表明，5年內ALL患兒無病生存率達到75%以上[4]。然而化療藥物在殺死腫瘤細胞的同時，也會損害多器官組織，導致醫(yī)院內感染患病率不斷上升[5]，其中人巨細胞病毒（HCMV）感染是ALL治療期間常出現的感染類型之一，特別是ALL為長期性疾病，長期化療HCMV感染風險更高[6]?；诖?，本次抽取144例ALL患兒作為研究樣本，旨在探究發(fā)生HCMV感染的風險因素，并分析HCMV感染對預后的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院2015年3月-2017年2月收治的144例ALL患兒為研究對象。（1）納入標準：①臨床表現符合文獻[7]《兒童急性淋巴細胞白血病診療建議（第四次修訂）》中相關診斷標準；②經骨髓細胞形態(tài)學檢查、免疫分型檢查等確診；③首次發(fā)病，均接受化學治療（化療）；④化療前HCMV檢查呈陰性，即血清HCMV-DNA濃度低于1 000 copies/mL；

⑤臨床資料齊全。（2）排除標準：①合并造血系統(tǒng)疾病如原發(fā)性血小板增多癥等；②合并自身免疫系統(tǒng)疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡等；③合并其他腫瘤疾病如腎母細胞瘤等；④合并其他嚴重感染性疾病如人類皰疹病毒4型感染等；⑤近期使用過免疫抑制劑；⑥患兒或家屬配合度低，中途擅自退出研究。男89例，女55例，年齡1～9歲，平均（5.3±2.4）歲。以HCMV病原學檢測結果分為對照組（HCMV陰性，n=91）和試驗組（HCMV陽性，n=53）。本研究獲得本院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 方法 所有患兒均接受CCLG-ALL 2008化療方案治療，具體流程如下。（1）誘導緩解治療：采用VDLD2方案，即第1～7天予以患兒60 mg/m2醋酸潑尼松片（生產廠家：甘肅蘭藥藥業(yè)有限公司，批準文號：國藥準字H62020657，規(guī)格：5 mg）口服，3次/d；第8、15、22、29天予以患兒1.5 mg/m2長春新堿（生產廠家：遼寧衛(wèi)星制藥廠，批準文號：國藥準字H21023593，規(guī)格：1 mg）靜注，1次/d；第8、15天予以患兒25 mg/m2柔紅霉素（生產廠家：海正輝瑞制藥有限公司，批準文號：國藥準字H33020925，規(guī)格：20 mg）靜注1 h，1次/d；第8、11、14、17、20、23、26、29天予以患兒5 000 U/m2左旋門冬酰胺酶（生產廠家：協和發(fā)酵麒麟株式會社，批準文號：國藥準字J20100138，規(guī)格：10 000 KU）靜注，1次/d；第8～28天予以患兒6 mg/m2地塞米松（生產廠家：辰欣藥業(yè)股份有限公司，批準文號：國藥準字H37021898，規(guī)格：0.75 mg）口服，3次/d。（2）早期強化治療：采用CAM方案，即第1天予以患兒1 000 mg/m2環(huán)磷酰胺（生產廠家：山西普德藥業(yè)股份有限公司，批準文號：國藥準字H14023686，規(guī)格：0.2 g）靜注，1次/d；第3～6天、第10～13天予以患兒75 mg/m2阿糖胞苷（生產廠家：哈爾濱萊博通藥業(yè)有限公司，批準文號：國藥準字H23021805，規(guī)格：0.1 g）靜注，1次/d；第1～14天予以患兒60 mg/m2巰嘌呤片（生產廠家：浙江浙北藥業(yè)有限公司，批準文號：國藥準字H33020001，規(guī)格：50 mg）口服，1次/d。（3）鞏

固治療：予以患兒HD-MTX方案治療后再予以CF解救，即予以患兒3.0 g/m2甲氨蝶呤（生產廠家：齊魯制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20033063，規(guī)格：5 mg）治療，1 h內迅速滴注完1/3藥量，剩余2/3藥量23 h內滴完，0.5～2.0 h后予以患兒10 mg甲氨蝶呤+50 mg阿糖胞苷+5 mg地塞米松鞘內注射，第42小時予以患兒15 mg/m2亞葉酸鈣（生產廠家：F.H. Fauding & Co. Ltd.，批準文號：注冊證號X20000332，規(guī)格：15 mg/2 mL）靜脈注射1次，第48、54小時再分別用藥1次，直至甲氨蝶呤血藥濃度降至0.1 μmol/L以下。（4）延遲強化治療：采用VDLD2聯合CAM治療。（5）維持治療：采用6-MP+MTX方案，睡前予以患兒60 mg/m2巰嘌呤片口服，每周1次；同時予以患兒15～30 mg/m2甲氨蝶呤（生產廠家：通化茂祥制藥有限公司，批準文號：國藥準字H22022674，規(guī)格：2.5 mg）口服，每周1次，共用藥8周。每個階段治療結束后1～2周，對患兒血象、臟器功能等進行評估，確認無明顯損害后，方可繼續(xù)下一階段治療。

1.3 觀察指標及判定標準 （1）收集患兒病歷資料，包括性別、年齡、免疫分型、化療階段等基本資料，化療周期結束后患兒的微小殘留病變、血常規(guī)、染色體數量、免疫功能等實驗室指標。其中免疫功能低下標準為：免疫球蛋白G<7 g/L，免疫球蛋白A<0.7 g/L，免疫球蛋白M<0.6 g/L，滿足三個條件中任一項便表示患兒免疫功能低下。（2）近期療效：化療周期結束后貧血、出血等現象均消失，骨髓象顯示原始淋巴細胞、幼稚淋巴細胞比例均低于5%，血象顯示白細胞計數基本恢復正常，血紅蛋白恢復至90 g/L以上，血小板恢復至100×109/L，表示完全緩解；骨髓象顯示原始淋巴細胞、幼稚淋巴細胞比例在5%～25%，或/和臨床、血象中有1項未達到完全緩解標準，表示部分緩解；骨髓象顯示原始淋巴細胞、幼稚淋巴細胞比例均超過25%，且臨床、血象均未達到完全緩解標準，表示未緩解。完全緩解、部分緩解患兒占比表示化療總有效率。（3）遠期療效：隨訪5年，觀察兩組患兒復發(fā)病例及死亡病例。復發(fā)標準為骨髓象顯示原始淋巴細胞、幼稚淋巴細胞比例超過10%，外周血或其他髓外部位發(fā)現白血病細胞。

1.4 統(tǒng)計學處理 以SPSS 20.0行統(tǒng)計學分析。正態(tài)分布的計量資料以（x±s）表示，行t檢驗；計數資料以率（%）表示，行字2檢驗。采用Stepwise法篩選模型，對多因素進行l(wèi)ogistic回歸分析。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 試驗組患兒臨床特點分析 53例感染HCMV患兒中，30例出現不同程度呼吸道癥狀，其中28例以發(fā)熱、咳嗽等為主，2例患兒癥狀嚴重，伴有呼吸急促、低氧血癥等表現；23例出現不同程度胃腸道癥狀，20例以腹瀉、腹痛等為主，3例出現便血、腸梗阻等嚴重癥狀。

2.2 ALL發(fā)生HCMV感染的單因素分析 試驗組年齡明顯較對照組小，誘導緩解期感染率明顯較對照組高，最低中性粒細胞計數及最低血小板值明顯較對照組低，免疫功能下降發(fā)生率明顯較對照組高，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表1。

2.3 ALL誘發(fā)HCMV感染的多因素分析 以ALL患兒是否并發(fā)HCMV感染為應變量（1=感染，2=未感染），以患兒年齡、誘導緩解期（1=是，2=否）、最低中性粒細胞計數、最低血小板值及免疫功能下降（1=是，2=否）作為自變量進行二元logistic回歸分析，結果顯示最低中性粒細胞計數下降、最低血小板值下降是并發(fā)HCMV感染獨立影響因素（P<0.05），見表2。

2.4 兩組治療效果對比 試驗組化療總有效率明顯較對照組低（P<0.05），試驗組5年隨訪期復發(fā)率明顯較對照組高（P<0.05），試驗組5年隨訪期死亡率與對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表3。

3 討論

ALL是威脅小兒生命健康的血液系統(tǒng)惡性腫瘤疾病，目前臨床治療該病以化療為主，其能讓患兒獲得長期生存[8]。但是，化療周期長，治療期間仍存在較多風險，其中HCMV感染是最常見的一種并發(fā)癥[9]。本次研究中，144例ALL患兒化療期間有53例出現HCMV感染，HCMV感染率達36.81%，證實ALL化療期間有較高的感染風險。相關研究表明，HCMV與人類多種疾病密切相關，如動脈狹窄、腫瘤等，且該病可引起肺炎、肝炎、視網膜炎等并發(fā)癥，增加小兒病死率[10-11]。因此，明確ALL化療期間并發(fā)HCMV感染的風險因素、臨床特點、預后，積極做好防治措施是非常有必要的。

本次研究經單因素、logistic多因素分析，發(fā)現誘發(fā)HCMV感染的危險因素有最低中性粒細胞計數下降、最低血小板值下降。中性粒細胞是人體內數量最多的白細胞類型，中性粒細胞在宿主防御反應中發(fā)揮著舉足輕重的作用，中性粒細胞計數下降程度越大，機體防御抵抗力越差，感染發(fā)生率越高[12-13]。既往有研究表明，中性粒細胞與機體免疫功能密切相關，治療患兒所用的化療藥物會滅殺中性粒細胞，導致中性粒細胞計數減少[14]；再者，ALL患兒自身存在造血干細胞增殖異常，其會影響細胞分化成熟，致使中性粒細胞計數下降，進而影響免疫功能，增加病原菌侵襲機會，患兒發(fā)生感染的風險也會隨之增加[15]。張鵬鵬等[16]通過調查發(fā)現，粒細胞缺乏時間超過7 d者感染率達到72.3%，粒細胞缺乏時間超過14 d者感染率達到80.8%，證實粒細胞缺乏時間越長，患者感染風險越高。血小板中含有抗菌蛋白及趨化因子，這些成分會募集免疫細胞，發(fā)揮抗菌效應，目前臨床已將血小板計數作為鑒別感染性疾病的重要指標，當機體感染鏈球菌、葡萄球菌等病原菌后，其含有的抗菌成分就會促進血小板聚集，并激活血小板以發(fā)揮抗感染作用[17]。有學者經臨床實踐發(fā)現，ALL合并肺部感染者血小板計數值明顯較未合并肺部感染者低，由此可見，血小板計數越少，患者發(fā)生感染的風險就越大，故監(jiān)測該指標變化對判斷患者感染風險高低有著重要意義[18]。

ALL患兒感染HCMV后出現發(fā)熱、咳嗽、腹瀉、腹痛等癥狀，臨床表現缺乏特異性，故在治療ALL患兒期間必須要加強相關輔助檢查，確保能及時發(fā)現HCMV感染[19]?；熃Y束后，試驗組治療總有效率為88.68%，明顯較對照組97.80%低。由此可見，HCMV感染會影響化療效果。ALL復發(fā)是導致患兒死亡的主要原因，李可蕓等[20]通過臨床實踐發(fā)現，HCMV感染會降低ALL患兒造血干細胞移植后復發(fā)率。本次研究中，試驗組復發(fā)率顯著高于對照組，與上述研究結論相悖，筆者認為是因為HCMV感染加劇了免疫損害，致使患兒抗病能力下降，故試驗組復發(fā)率更高。兩組死亡率無明顯差異，提示HCMV感染不增加死亡風險。

本次研究仍存在不足，即由于研究時間相對較短，僅能觀察患兒5年內生存情況，尚未能了解患兒長期生存時間及長期生存率；本研究對象覆蓋范圍少，僅局限于某些區(qū)域，不可避免地在一定程度干擾研究結果等。這些問題均是未來研究的方向。

綜上所述，HCMV感染會降低ALL患兒化療效果、增加復發(fā)風險，HCMV感染患兒缺乏特異性表現，中性粒細胞計數及血小板計數低于正常值的ALL患兒，應加強監(jiān)護，增加營養(yǎng)補充，及時予以患兒增強免疫功能及升血小板的藥物治療，盡可能降低HCMV復發(fā)風險。

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（收稿日期：2022-10-08） （本文編輯：陳韻）