結(jié)直腸癌早期篩查及其診斷生物標(biāo)志物的研究進(jìn)展

張昱　張金卓

【摘要】 結(jié)直腸癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，隨著社會發(fā)展，人們生活水平逐漸提高，結(jié)直腸癌的發(fā)病率及死亡率在近幾年也呈現(xiàn)快速增長趨勢。由于結(jié)直腸癌的演變是一種慢性發(fā)生發(fā)展過程，臨床上可通過早期篩查檢出病變并及時治療，從而顯著降低其發(fā)病率和死亡率。目前常用檢測方法包括風(fēng)險評估問卷、糞便潛血試驗（FOBT）、血清腫瘤標(biāo)志物檢測、血清或糞便DNA甲基化檢測、結(jié)腸鏡檢查等。本文旨在對現(xiàn)有的常用結(jié)直腸癌早期篩查方法及檢測生物標(biāo)志物相關(guān)研究進(jìn)行綜述，以期為臨床結(jié)直腸癌早期篩查及診斷提供一定價值的參考。

【關(guān)鍵詞】 結(jié)直腸癌 早期篩查 DNA甲基化 基因檢測

Advances in Early Screening and Diagnostic Biomarkers of Colorectal Cancer/ZHANG Yu， ZHANG Jinzhuo. //Medical Innovation of China， 2023， 20（12）： -173

[Abstract] Colorectal cancer is one of the most common malignant tumors in China， with the development of society and the gradual improvement of people's living standards， the incidence and mortality of colorectal cancer have also shown a rapid growth trend in recent years. Since the evolution of colorectal cancer is a chronic process of occurrence and development， early detection of lesions and timely treatment can significantly reduce its morbidity and mortality. At present， common detection methods include risk assessment questionnaire， fecal occult blood test （FOBT）， serum tumor marker detection， serum or fecal DNA methylation detection， colonoscopy， etc. This article aims to review the existing common colorectal cancer early screening methods and related studies of biomarkers detection， in order to provide a certain value for the early screening and diagnosis of clinical colorectal cancer.

[Key words] Colorectal cancer Early screening DNA methylation Genetic testing

First-author's address： Chengde Medical University， Chengde 067000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.12.040

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）是起源于結(jié)直腸黏膜上皮的惡性腫瘤，是臨床上最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和死亡率呈現(xiàn)快速增長的趨勢。2020年全球癌癥統(tǒng)計報告顯示：在我國全部惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率中，CRC分別位于第2位和第5位，其中新發(fā)病例55.7萬，死亡病例28.6萬[1]。CRC的發(fā)生是多因素、多步驟、多階段的過程，年齡、性別、糖尿病、吸煙史及綠色蔬菜、腌制食品、油炸食品和紅肉的攝入均是CRC的獨立預(yù)測因素[2-3]。Yu等[4]研究表明，與非糖尿病患者相比，2型糖尿病患者發(fā)生CRC風(fēng)險增加27%，死亡率增加20%，結(jié)直腸腺瘤的發(fā)生風(fēng)險增加50%左右。在結(jié)直腸腺瘤發(fā)生早期多無癥狀，這意味著確診時往往已出現(xiàn)浸潤或轉(zhuǎn)移，為臨床治療帶來困難，也進(jìn)一步影響患者生存質(zhì)量及預(yù)后。大多CRC從癌前病變發(fā)展到浸潤性腺癌需要5～10年，在這一過程中我們有機會通過早期篩查對其進(jìn)行干預(yù)[5]。早期篩查有利于CRC高風(fēng)險人群早期診斷及治療，可有效控制病情、提高生存率。目前CRC早期篩查手段分無創(chuàng)性和有創(chuàng)性，無創(chuàng)性主要有風(fēng)險評估問卷、糞便潛血試驗、糞便DNA甲基化檢測，有創(chuàng)性包括血清腫瘤標(biāo)志物檢測、血漿DNA甲基化檢測、結(jié)腸鏡檢查，本文旨在對現(xiàn)有的常用CRC早期篩查方法及檢測生物標(biāo)志物相關(guān)研究進(jìn)行綜述，以期為臨床CRC早期篩查及診斷提供一定價值的參考。

1 無創(chuàng)性檢查

1.1 風(fēng)險評估問卷（self-reported symptom questionnaire，SRSQ） 中國抗癌協(xié)會根據(jù)我國人口基數(shù)大、結(jié)腸鏡篩查依從性差等特點制訂了風(fēng)險評估問卷結(jié)合糞便潛血試驗（FOBT）進(jìn)行初篩，對篩查結(jié)果為高危風(fēng)險的人群進(jìn)行結(jié)腸鏡診斷性檢查。問卷主要針對以下相關(guān)病史進(jìn)行評估：一級親屬有CRC病史；本人有癌癥或腸道息肉史；本人有慢性便秘或腹瀉史、黏液血便、慢性闌尾炎或闌尾切除史、慢性膽道疾病或膽囊切除史、不良生活事件史[6]。我國早年開展的城市癌癥項目研究結(jié)果顯示，參與CRC篩查率僅為17.25%，其中陽性病變的檢出率僅為3.40%，癌前病變檢出率為9.67%[7]。隨后，在原有病史問卷基礎(chǔ)上加入腹痛、貧血、大便習(xí)慣性質(zhì)改變及不明原因體重減輕，其診斷敏感度較前提高近10%，但特異度沒有顯著差異[8]。SRSQ雖然可用于大規(guī)模篩查，但篩查顯示為高風(fēng)險的人群需進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查以確診或治療，并且其受病史覆蓋范圍影響，檢出率低。因此，若應(yīng)用于CRC早期篩查還需進(jìn)一步完善相關(guān)評估內(nèi)容。

1.2 FOBT FOBT通過檢測糞便中血紅蛋白從而判斷消化道內(nèi)是否存在出血，對臨床早期診斷消化道腫瘤有重要意義。目前常用的有化學(xué)法糞便潛血試驗及免疫法糞便潛血試驗（immunochemical fecal occult blood testing，iFOBT）。

1.2.1 化學(xué)法糞便潛血試驗 化學(xué)法糞便潛血試驗是利用血紅蛋白中亞鐵血紅素過氧化物酶活性，通過催化過氧化氫氧化受體試劑達(dá)到顯色效果，該操作為無創(chuàng)性檢查，出結(jié)果快。由于檢測前食用含亞鐵離子的食物或藥物會造成一定的假陽性率，且需反復(fù)檢測，使得公眾依從性并不理想。同時，化學(xué)法糞便潛血試驗對于出血量有一定要求，需大于90 μg/mL，受主觀取材部位影響，顯色結(jié)果也存在差異，導(dǎo)致敏感度相對較低，只有33.3%～57.1%[9-10]。此外，化學(xué)法糞便潛血試驗特異度也較低，不能與其他消化道出血疾病相鑒別。故而，無法達(dá)到早期篩查及診斷CRC的要求。

1.2.2 iFOBT 該檢測方法利用血紅蛋白抗原與抗體結(jié)合發(fā)生免疫反應(yīng)來判斷是否存在消化道出血。iFOBT不受飲食及藥物的影響，對人血紅蛋白有針對性，可檢測出微量出血。但其穩(wěn)定性相對較差，若長期停留于消化道容易使其變性從而導(dǎo)致抗原性降低。相關(guān)研究表明，iFOBT檢測CRC的敏感度為73.8%，檢測晚期腺瘤（advanced adenoma，AA）的敏感度為23.8%，檢測陰性結(jié)果受試者的特異度為96.4%[11]。在Han等[12]的研究中，iFOBT檢測Ⅰ期CRC、AA的敏感度分別為53.0%、27.0%，在陰性受試者中檢測的特異度為94.6%。在iFOBT與化學(xué)法聯(lián)合免疫膠體金法對CRC的診斷效能的對比研究中，iFOBT的病變檢出率為71.88%[13]。FOBT雖可發(fā)現(xiàn)早期CRC，有操作簡單、經(jīng)濟(jì)等優(yōu)點，適合我國人群大規(guī)模篩查，但敏感性偏低，對于沒有出血癥狀的腫瘤及息肉，存在漏診風(fēng)險，而結(jié)果為陽性的患者仍需完善結(jié)腸鏡檢查以確診或治療[14]。相較于化學(xué)法糞便潛血試驗而言，iFOBT檢測確實顯示出更好的優(yōu)越性，但單純應(yīng)用于CRC早期篩查仍存在局限性。

1.3 糞便DNA甲基化 DNA異常甲基化在CRC早期病變中是一種常見的表觀遺傳修飾現(xiàn)象，在化學(xué)和生物學(xué)上較穩(wěn)定，可在包括糞便和血液在內(nèi)的多種類型的生物樣本中檢測到，適合作為非侵入性或微創(chuàng)性CRC早期篩查的檢測方法[15]。研究表明，SEPT9、SDC2、SFRP2、TFPI2、VIM、NDRG4和BMP3[11，16-20]等基因甲基化與CRC發(fā)生有關(guān)，可作為檢測CRC的生物標(biāo)志物。

SDC2是一種跨膜硫酸鹽蛋白，在細(xì)胞外基質(zhì)蛋白受體介導(dǎo)下可參與細(xì)胞增殖、遷移和細(xì)胞基質(zhì)間的轉(zhuǎn)化，在腫瘤形成、轉(zhuǎn)移誘導(dǎo)、黏附和血管生成中起關(guān)鍵作用[21]。通過對SDC2甲基化診斷CRC的薈萃分析中發(fā)現(xiàn)，SDC2診斷各期CRC敏感度和特異度分別為81.0%和95.0%，對于腺瘤敏感度為47.0%，在眾多糞便基因甲基化檢測中表現(xiàn)優(yōu)異[22]。一方面，在1 110例受試者的sDNA測試和結(jié)腸鏡檢查中發(fā)現(xiàn)，糞便SDC2甲基化檢測對CRC和AA檢測的敏感度分別為83.8%、42.1%，陰性受試者檢測的特異度為98.0%，證實了SDC2啟動子高甲基化是結(jié)直腸從腺瘤到癌發(fā)展過程中頻繁和早期事件。另一方面也表明SDC2甲基化與受試者的年齡、性別、TNM分期、腫瘤位置、大小及異型增生之間沒有顯著關(guān)聯(lián)[23]，不受飲食、藥物限制，且較多靶點聯(lián)合檢測價格低廉，是一種非常具有臨床意義的潛在生物標(biāo)志物。

Imperiale等[11]對9 899例50～84歲接受結(jié)腸鏡篩查的受試者進(jìn)行糞便多個甲基化基因（K-ras、NDRG4、BMP3）的聯(lián)合檢測，發(fā)現(xiàn)其檢測CRC的敏感度為92.3%，對晚期癌前病變（AA或無柄鋸齒狀息肉，最大直徑≥1 cm）的敏感度為42.4%，并發(fā)現(xiàn)檢測敏感性與腺瘤的大小有關(guān)。結(jié)腸鏡檢查結(jié)果為非進(jìn)展期腺瘤或未見腺瘤的人群中，DNA檢測的特異度為86.6%，而結(jié)腸鏡檢查未發(fā)現(xiàn)腺瘤的人群特異度為89.8%。邵書先等[24]研究證實，糞便中sFRP2、Vimentin和HPP1在檢測CRC特異度相似的情況下，檢測敏感度分別為46.7%、43.3%、53.3%，而聯(lián)合檢測敏感性為83.3%，均高于其中任一項單基因檢測。與單基因檢測相比，多基因聯(lián)合檢測具有更高的敏感性（80.8% vs. 57.8%），但特異性沒有顯著降低（87.8% vs. 92.1%）[25]。雖然多靶點糞便基因甲基化可明顯提高檢測敏感性，但在一定程度上會降低特異性[19]。此外，與年齡相關(guān)的DNA甲基化或結(jié)腸鏡檢查過程中導(dǎo)致的漏診可能會對檢測結(jié)果造成影響[11]。

Zhao等[16]對230例受試者進(jìn)行糞便DNA聯(lián)合檢測mSEPT9和mSDC2，其對于AA、早期（0～Ⅱ）CRC和Ⅰ～Ⅳ期CRC的敏感度分別為66.7%、90.9%和90.4%，兩基因聯(lián)合檢測陰性結(jié)果受試者的特異度為91.9%。并且與血漿DNA甲基化試驗相比，在檢測AA（66.7% vs. 47.8%）和Ⅰ期CRC（85.0% vs. 80.0%）方面，糞便基因甲基化檢測表現(xiàn)更優(yōu)異。在一項對420例受試者的糞便DNA試驗聯(lián)合檢測mSEPT9和mSDC2的研究發(fā)現(xiàn)，該基因聯(lián)合檢測AA、早期（0～Ⅱ）CRC和Ⅰ～Ⅳ期CRC的敏感度分別為53.8%、89.1%和83.8%，二者聯(lián)合檢測陰性結(jié)果受試者的特異度為93.5%[19]。與血漿DNA甲基化測試相比，二者對于AA檢測敏感性相似，但在檢測CRC方面，糞便基因甲基化更勝一籌。這是由于CRC和腺瘤均發(fā)生在腸道并與糞便直接接觸，組織脫落細(xì)胞混于糞便中可收集更多腫瘤DNA，這一過程比血管浸潤發(fā)生早[19]?；驒z測陽性結(jié)果更有助于提高內(nèi)鏡醫(yī)師對結(jié)腸鏡檢查的警惕性，增加CRC早期病變的檢出率[4]。因此，糞便DNA檢測作為無創(chuàng)性操作，不受飲食、藥物影響，無須腸道準(zhǔn)備，檢測CRC準(zhǔn)確性及特異性較高，對于評估患者腸道中腺瘤及癌癥發(fā)生風(fēng)險有重要警示作用。用于CRC早期篩查可有效避免一部分人進(jìn)行無效結(jié)直腸鏡檢查，不僅能夠達(dá)到早期篩查及預(yù)防作用，在一定程度上節(jié)約了醫(yī)療資源，將有限的人力物力應(yīng)用到真正需要治療的患者中。

2 有創(chuàng)性檢查

2.1 腫瘤標(biāo)志物 臨床上用于檢測CRC的腫瘤生物標(biāo)志物包括癌胚抗原（CEA）、糖類抗原199（CA199）、糖類抗原724（CA724）、糖類抗原125（CA125）、細(xì)胞角蛋白19的可溶性片段（CYRA211）[26]，其中CEA和CA199在臨床中應(yīng)用最為廣泛，二者聯(lián)合檢測還可作為監(jiān)測CRC復(fù)發(fā)的指標(biāo)[27]。研究發(fā)現(xiàn)，單項檢測中CEA、CA199、CA724對CRC敏感度分別為68.33%、53.33%、51.60%，三者聯(lián)合檢測的敏感度和特異度分別為90.00%、82.50%，其特異度與單項檢測相近[28]。通過檢測受試者血清CA125、CA199、CEA及CYFRA211發(fā)現(xiàn)其對于CRC敏感度分別為70.65%、68.48%、69.56%、72.83%，將以上指標(biāo)進(jìn)行聯(lián)合檢測，發(fā)現(xiàn)其總體敏感度為91.30%，特異度為93.47%[29]。血清腫瘤標(biāo)志物作為一項微創(chuàng)性檢測手段，檢測方便，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)低，是臨床上篩查CRC最常用的檢測方法，但由于單項檢測敏感性較低，臨床上為提高診斷準(zhǔn)確性，一般采取多項聯(lián)合檢測方式，從而減少漏診誤診的發(fā)生。

2.2 血漿DNA甲基化 在眾多血漿基因甲基化中Septin9表現(xiàn)最為突出。SEPT9基因編碼Septin9是具有三磷酸鳥苷（guanosine triphosphate，GTP）活性的高度保守的Septin家族成員，參與各種生物發(fā)展過程，如細(xì)胞質(zhì)分裂、細(xì)胞極化、囊泡轉(zhuǎn)運和細(xì)胞膜重建，調(diào)節(jié)細(xì)胞生長，對于腫瘤抑制也有一定作用[30]。SEPT9基因的表達(dá)與許多癌癥相關(guān)，包括乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和CRC。其中在CRC病變進(jìn)程中，SEPT9的mRNA表達(dá)從腺瘤下降到異型增生再到癌，表明SEPT9甲基化與mRNA在CRC中的低表達(dá)有顯著相關(guān)性[30]。選取3個已被充分證實在CRC患者啟動子區(qū)域高度表達(dá)的基因——Septin9、BCAT1和SDC2，在CRC診斷中評估血液中該基因甲基化程度，發(fā)現(xiàn)三者對CRC篩查的敏感度分別為83.7%、83.7%、76.9%，特異度分別為94.6%、93.9%、90.8%。在這一過程中，Septin9檢測效果更理想[31]。在多項檢測血漿Septin9甲基化水平中發(fā)現(xiàn)，其對CRC的敏感性和特異性分別為48.2%～95.6%、80.0%～98.9%[5]。相關(guān)研究顯示，血液SEPT9檢測CRC敏感性與腫瘤大小相關(guān)，并且與腫瘤分期存在顯著相關(guān)性，在結(jié)腸癌術(shù)后監(jiān)測評估中也明顯優(yōu)于CEA[32]。綜上，Septin9檢測性能良好，不受性別、年齡、腫瘤部位等因素影響，對CRC檢測的敏感度較高，但缺乏組織特異性，也可在其他腫瘤中檢測到，而且相較于同基因糞便甲基化檢測，對腺瘤及早期（0～Ⅱ）CRC檢測敏感性偏低，單獨作為診斷標(biāo)志物存在假陰性可能，應(yīng)用于早期篩查CRC仍存在局限性，可通過聯(lián)合其他基因或iFOBT檢測進(jìn)一步提高CRC檢測性能，更好的應(yīng)用于臨床早期篩查。

2.3 結(jié)腸鏡檢查 目前為止，結(jié)腸鏡檢查及病理診斷是CRC的診斷金標(biāo)準(zhǔn)，可做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，降低CRC的發(fā)病率和死亡率。根據(jù)2020年我國CRC篩查指南推薦一般人群年齡大于50歲及有家族史的高危人群年齡大于40歲均應(yīng)開始進(jìn)行CRC早期篩查[33]。結(jié)腸鏡對于CRC的敏感度在75%～93%[34]，特異度接近100%，對于AA（≥1 cm）敏感度在88%～98%[14]。有研究指出，進(jìn)行結(jié)腸鏡篩查可使CRC的發(fā)病風(fēng)險降低56%，死亡風(fēng)險降低57%[33]。事實上，結(jié)腸鏡檢查雖可有效檢出結(jié)直腸早期病變，但作為一項侵入性操作，需要提前進(jìn)行腸道準(zhǔn)備，可能發(fā)生惡心、嘔吐、脫水、心腦血管意外等，并且受飲食限制，總體檢查耗時長，檢查過程中存在消化道出血、穿孔等風(fēng)險，使公眾依從性差。根據(jù)我國兩個大規(guī)模篩查項目結(jié)果顯示，結(jié)腸鏡順應(yīng)性不足25%[35]。而腺瘤檢出率在一定程度上也受內(nèi)鏡醫(yī)師主觀因素影響，導(dǎo)致檢查結(jié)果存在差異。加之我國人口眾多，醫(yī)療資源緊張。因此，結(jié)腸鏡雖可做到早期診斷及治療，但不適合作為普遍篩查的檢測方法。

3 總結(jié)

目前為止，CRC仍是全世界最常見的惡性腫瘤之一，早期篩查可明顯降低發(fā)病率及死亡率，極大地改善患者的預(yù)后。盡管可用于篩查CRC的檢測手段眾多，但結(jié)直腸鏡檢查仍是確診金標(biāo)準(zhǔn)及早期根治的最終方法。然而，糞便sDNA作為一項無創(chuàng)性檢查，相較于其他檢測方法，具有操作簡單、方便、不受飲食及時空限制、無須腸道準(zhǔn)備等優(yōu)點，其對于CRC的檢測敏感度高，相信隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)不斷完善，可進(jìn)一步篩選出檢測效果更佳的基因組合，大規(guī)模應(yīng)用于我國CRC早期篩查，有效降低CRC死亡率，成為臨床上CRC早期檢測的有效方式。

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（收稿日期：2022-10-20） （本文編輯：張明瀾）