PD-1抑制劑聯(lián)合XELOX方案在中晚期肝癌中的應用

張劍飛　羅佳麗

【摘要】 目的：探討PD-1抑制劑聯(lián)合XELOX方案在中晚期肝癌患者中的應用價值。方法：選擇2019年7月-2021年7月景德鎮(zhèn)市第一人民醫(yī)院收治的60例中晚期肝癌患者為研究對象，采用隨機數(shù)字表法分為試驗組和對照組，各30例。試驗組接受PD-1抑制劑聯(lián)合XELOX方案化療，對照組僅采用XELOX方案化療。對患者進行一年隨訪，對比兩組治療效果、腫瘤標志物水平[甲胎蛋白（AFP）、糖類抗原199（CA199）]、不良反應及生存期。結果：兩組總有效率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。治療后兩組AFP、CA199水平均低于治療前，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；治療后，兩組AFP、CA199水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。試驗組各不良反應發(fā)生率均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。試驗組總生存期（OS）、中位生存期（MST）、疾病進展時間（TTP）及無進展生存期（PFS）均長于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。結論：PD-1抑制劑聯(lián)合XELOX方案治療可延長生存期，有效減少化療期間不良反應，安全性高，值得推廣應用。

【關鍵詞】 肝癌 PD-1抑制劑 化療 腫瘤標志物

Application of PD-1 Inhibitor Combined with XELOX Regimen in Advanced Liver Cancer/ZHANG Jianfei， LUO Jiali. //Medical Innovation of China， 2023， 20（12）： 00-012

[Abstract] Objective： To investigate the application value of PD-1 inhibitor combined with XELOX regimen in patients with advanced liver cancer. Method： A total of 60 patients with advanced liver cancer who were admitted to Jingdezhen NO.1 People's Hospital from July 2019 to July 2021 were selected as research subjects and divided into the experimental group and the control group according to random number table method， with 30 cases in each group. The experimental group received PD-1 inhibitor combined with XELOX regimen chemotherapy， and the control group only received XELOX regimen chemotherapy. The patients were followed up for one year， and the therapeutic effect， tumor markers levels [alpha fetoprotein （AFP）， carbohydrate antigen 199 （CA199）]， adverse reactions and survival time were compared between the two groups. Result： There was no significant difference in the total effective rate between the two groups （P>0.05）. After treatment， the levels of AFP and CA199 in both groups were lower than those before treatment， the differences were statistically significant （P<0.05）. After treatment， there were no significant differences in AFP and CA199 levels between the two groups （P>0.05）. The incidences of adverse reactions in the experimental group were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The overall survival （OS）， median survival time （MST）， time to progression （TTP） and progression free survival （PFS） in the experimental group were all longer than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： PD-1 inhibitor combined with XELOX regimen therapy can prolong the survival time， effectively reduce the adverse reactions during chemotherapy， and is safe and worthy of popularization and application.

[Key words] Liver cancer PD-1 inhibitor Chemotherapy Tumor markers

First-author's address： Jingdezhen NO.1 People's Hospital， Jiangxi Province， Jingdezhen 333000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.12.003

肝臟是人類原發(fā)性癌癥的第六大常見部位，通常發(fā)生在肝硬化和炎癥的背景下，肝癌已經(jīng)成為我國三大致死率最高的腫瘤之一[1-2]。肝癌患者早期往往因為無明顯臨床癥狀，發(fā)現(xiàn)時病情已進展至中晚期，從而錯失最佳手術時機，導致手術病灶切除率較低，加之大部分肝癌患者合并嚴重的肝硬化，患者往往難以接受介入和各種消融手術，治療方法相對匱乏[3-4]。近年來，免疫檢查點程序性死亡受體1（programmed death-1，PD-1）阻斷劑被研究證實在肝癌治療領域具有良好的效果，然而，PD-1雖然療效穩(wěn)定，但起效慢，治療期間很容易復發(fā)轉移[5-6]。全身化療是各種腫瘤手術切除后或不能進行手術治療的腫瘤晚期患者的首選，但肝癌對常規(guī)化療效果不明顯[7-8]。目前，在中晚期肝癌治療領域，聯(lián)合用藥已經(jīng)成為一種新的治療趨勢，可避免單藥治療效果差，耐藥等缺陷，探索聯(lián)合治療方式已經(jīng)是各大腫瘤中心治療肝癌的研究熱點[9-10]?；诖?，本研究探索PD-1聯(lián)合XELOX方案在中晚期肝癌患者中的治療效果，以為后續(xù)治療提供新思路，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019年7月-2021年7月景德鎮(zhèn)市第一人民醫(yī)院收治的60例中晚期肝癌。納入標準：甲胎蛋白（AFP）或糖類抗原199（CA199）陽性；不能耐受手術，或不能繼續(xù)耐受介入治療。排除標準：嚴重呼吸系統(tǒng)、心血管、腎臟等疾病；孕婦和哺乳期婦女；對本研究所用藥物有過敏反應；精神疾病。采用隨機數(shù)字表法將患者分為試驗組和對照組，各30例。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準通過?；颊呒凹覍倬鶎Ρ敬窝芯恐橥猓炇鹜鈺?。

1.2 方法 試驗組患者接受PD-1聯(lián)合XELOX方案化療，具體方案為：卡培他濱（生產(chǎn)廠家：正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司，批準文號：國藥準字H20143044，規(guī)格：0.5 g），口服，第1～14天

1 000 mg/m2，早晚餐后服用，每天2次；奧沙利鉑注射液（生產(chǎn)廠家：山東新時代藥業(yè)有限公司，批準文號：國藥準字H20133247，規(guī)格：50 mg）130 mg/m2靜脈滴注，第1天；然后休息一周，即為一個完整的化療周期。PD-1抑制劑具體用法：信迪利單抗[生產(chǎn)廠家：信達生物制藥（蘇州）有限公司，批準文號：國藥準字S20180016，規(guī)格：10 mL︰100 mg]200 mg/次，每3周1次。對照組患者僅采用XELOX方案化療，XELOX化療方案與試驗組一致。兩組均化療4個療程。

1.3 觀察指標及判定標準 （1）對患者進行一年隨訪，根據(jù)治療前后的影像學結果評估兩組治療效果。完全緩解（CR）：治療后病灶基本消失；部分緩解（PR）：治療后病灶范圍較治療前縮小并且體積縮小超過一半；疾病穩(wěn)定（SD）：治療后病灶范圍較治療前縮小但體積減小不超過一半；疾病進展（PD）：經(jīng)治療，靶病灶最長徑之和相比于治療前增加幅度≥20%，或肝臟其他區(qū)域出現(xiàn)新的病灶。總有效=CR+PR。（2）對比兩組血清腫瘤標志物水平?；熐凹盎?個周期后分別取患者外周靜脈血5 mL，以3 000 r/min速度，離心10 min后獲得上層血清。采用免疫分析儀運用電化學發(fā)光法測定以下腫瘤標志物：AFP、CA199。（3）對比兩組化療不良反應。統(tǒng)計化療期間患者肝腎毒性、胃腸道反應、骨髓抑制及神經(jīng)毒性情況。（4）生存期分析。對所有患者進行一年隨訪，分組開始至末次隨訪或死亡的時間即患者的總生存期（OS），半數(shù)患者生存的時間即中位生存期（MST），分組開始至出現(xiàn)疾病進展即疾病進展時間（TTP），化療開始后至腫瘤第一次發(fā)生進展或患者死亡時間即無進展生存期（PFS）。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 22.0軟件處理數(shù)據(jù)。計量資料以（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料用率（%）表示，采用字2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 試驗組男17例，女13例；年齡40～79歲，平均（59.22±5.19）歲；腫瘤直徑：≤5 cm 11例，>5 cm 19例；病因：乙肝23例，其他7例；合并肝硬化23例；病理分期：Ⅲ期14例，Ⅳ期16例。對照組男16例，女14例；年齡40～80歲，平均（60.08±5.54）歲；腫瘤直徑：≤5 cm 12例，>5 cm 18例；病因：乙肝22例，其他8例；合并肝硬化25例；病理分期：Ⅲ期13例，Ⅳ期17例。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 隨訪結果 隨訪一年，試驗組共死亡3例，化療期間死亡1例，死亡率為10.00%（3/30）；對照組共死亡5例，化療期間死亡2例，死亡率為16.67%（5/30）。兩組總死亡率對比，差異無統(tǒng)計學意義（字2=0.144，P=0.704）。

2.3 兩組治療效果比較 兩組總有效率比較，差異無統(tǒng)計學意義（字2=2.728，P=0.099），見表1。

2.4 兩組血清腫瘤標志物水平比較 治療后兩組AFP、CA199水平均低于治療前，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；治療前及治療后，兩組AFP、CA199水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表2。

2.5 兩組化療不良反應發(fā)生情況比較 試驗組各不良反應發(fā)生率均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表3。

2.6 兩組患者生存期比較 試驗組OS、MST、TTP及PFS均長于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表4。

3 討論

早期肝癌患者的治療方法主要包括根治性切除、介入治療、靶向治療和免疫治療等，目前我國僅有不足30%的肝癌患者能被早期發(fā)現(xiàn)并行根治手術治療[11]。對于不符合手術切除條件的晚期患者，經(jīng)導管肝動脈化療栓塞（TACE）和射頻消融（RFA）可能是替代方法[12]。對于不能耐受手術及介入治療的中晚期難治性肝癌患者的治療方案選擇是一大難題。PD-1受體阻斷劑在肝癌治療中療效較為穩(wěn)定，但是起效時間長，在治療期間腫瘤再次轉移播散的可能性大，很多患者失去了進一步治療機會[13-14]。肝癌對常規(guī)細胞毒性化療并不敏感，這是難治性或復發(fā)性肝癌患者的一大障礙，且已成為中晚期肝癌治療的新趨勢[15]。

免疫檢查點抑制劑徹底改變了惡性腫瘤的治療，目前PD-1治療主要用于不可切除或轉移性實體瘤。PD-1治療可以引發(fā)有效的全身免疫，從而消除手術切除原發(fā)性腫瘤后殘留的微轉移[16]。此外，化療已被證實具有增強腫瘤抗原性、干擾抑制性免疫途徑和增加效應因子T細胞反應的特性。因此，PD-1治療與化療聯(lián)合使用可能會導致更強、更廣泛的腫瘤特異性T細胞反應?？ㄅ嗨麨I及奧沙利鉑是一種新型抗癌藥物，其具有廣譜體外細胞毒性作用及抗腫瘤活性，肝腎毒性低，無交叉耐藥，并且與其他化療藥物療效相近，研究證實其用于晚期肝癌安全性高，并可控制病情進展[17-20]。AFP是臨床早期篩查腫瘤的常用指標，多用于肝癌的診斷及療效判別，但該指標在診斷中假陽性率較高，可達60%～80%，影響臨床診斷；CA199多見于胃腸道腫瘤的相關抗原，將其與AFP聯(lián)合應用能夠在肝腫瘤良惡性診斷中獲得較好效果。本研究結果表明，兩組總有效率、AFP、CA199水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；試驗組不良反應發(fā)生率均低于對照組，OS、MST、TTP及PFS均長于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），表明采用PD-1聯(lián)合XELOX化療方案在中晚期肝癌治療中能夠有效緩解病情，延長患者生存期，降低不良反應發(fā)生率，安全性高。因晚期癌癥患者更容易產(chǎn)生肝腎毒性、胃腸道反應、骨髓抑制及神經(jīng)毒性等不良反應，聯(lián)合PD-1可有效減少不良反應情況的發(fā)生，本研究探索性分析進一步表明，PD-1輔助化療在高危人群中更有益。

綜上所述，PD-1聯(lián)合XELOX化療方案能夠有效緩解早晚期肝癌患者病情，降低血清腫瘤標志物水平，且不良反應較少，患者生存期較長，安全性高，值得推廣應用。

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（收稿日期：2022-11-01） （本文編輯：陳韻）