恒古骨傷愈合劑治療腰椎間盤(pán)突出癥有效性的Meta分析

羅鑫磊　方春瑞　柏濤　趙輝　柏娜　納強(qiáng)

【摘要】 目的：通過(guò)Meta分析評(píng)價(jià)恒古骨傷愈合劑治療腰椎間盤(pán)突出癥（LDH）的有效性。方法：應(yīng)用Embase、PubMed、Cochrane Library、萬(wàn)方（WanFang）、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、維普數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）檢索有關(guān)恒古骨傷愈合劑治療LDH的文獻(xiàn)，使用Cochrane 5.1.0偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，應(yīng)用RevMan 5.4軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。結(jié)果：共納入文獻(xiàn)6篇，涉及LDH患者502例，Meta分析結(jié)果顯示恒古骨傷愈合劑和/或聯(lián)合其他治療方法（塞來(lái)昔布、督脈同心圓刺法、透藥）可改善患者總有效率[OR=3.18，95%CI（1.80，5.64），P<0.05]、視覺(jué)模擬評(píng)分法（VAS）評(píng)分[WMD=-1.85，95%CI（-3.03，-0.67），P<0.05]、Oswestry功能障礙指數(shù)（ODI）評(píng)分[WMD=-2.98，95%CI（-3.84，-2.13），P<0.05]，降低患者腫瘤壞死因子-α（TNF-α）[WMD=-2.91，95%CI（-3.94，-1.88），P<0.05]及白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）[WMD=-2.63，95%CI（-3.63，-1.62），P<0.05]水平，但在日本骨科協(xié)會(huì)評(píng)估治療分?jǐn)?shù)（JOA）上無(wú)明顯改變[WMD=1.39，95%CI（-0.51，3.29），P>0.05]。結(jié)論：恒古骨傷愈合劑對(duì)LDH具有良好療效，但此結(jié)論仍需更多大樣本、高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行論證。

【關(guān)鍵詞】 腰椎間盤(pán)突出癥 恒古骨傷愈合劑 Meta分析

Meta Analysis of the Effectiveness of Osteoking in the Treatment of Lumbar Disc Herniation/LUO Xinlei， FANG Chunrui， BAI Tao， ZHAO Hui， BAI Na， NA Qiang. //Medical Innovation of China， 2023， 20（12）： -155

[Abstract] Objective： To evaluate the effectiveness of Osteoking in the treatment of lumbar disc herniation （LDH） by Meta-analysis. Method： Embase， PubMed， Cochrane Library， WanFang， China Knowledge Network （CNKI）， VIP database were used to retrieve the literature about the treatment of LDH with Osteoking. Cochrane 5.1.0

bias risk assessment standard was used to evaluate the literature， and RevMan 5.4 software was used to analyze the data. Result： A total of 6 literatures were included， involving 502 patients with LDH. Meta-analysis results showed that Osteoking and/or combined with other treatment methods （Celecoxib， concentric circle acupuncture of the governor vein， transdermal drug） could improve the total effective rate [OR=3.18， 95%CI （1.80， 5.64）， P<0.05]， visual analogue scale （VAS） scores [WMD=-1.85， 95%CI （-3.03， -0.67）， P<0.05]， Oswestry dysfunction index （ODI） scores [WMD=-2.98， 95%CI （-3.84， -2.13）， P<0.05]， and reduce the levels of tumor necrosis factor-α （TNF-α） [WMD=-2.91， 95%CI （-3.94， -1.88）， P<0.05] and interleukin-1β （IL-1β） [WMD=-2.63， 95%CI （-3.63， -1.62）， P<0.05]. However， there was no significant change in Japanese Orthopaedic Association scores （JOA） [WMD=1.39， 95%CI （-0.51， 3.29）， P>0.05]. Conclusion： Osteoking has good curative effect on LDH， but this conclusion still needs to be verified by more large sample and high quality RCTs.

[Key words] LDH Osteoking Meta-analysis

First-author's address： The Sixth Affiliated Hospital of Kunming Medical University， Yuxi 653100， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.12.036

腰椎間盤(pán)突出癥（lumbar disc herniation，LDH）是引起腰腿痛的常見(jiàn)疾病，研究表明其發(fā)病率高達(dá)7.62%[1]，而突出嚴(yán)重者可壓迫馬尾神經(jīng)，導(dǎo)致椎間盤(pán)源性馬尾綜合征（cauda equina syndrome，CES）[2]。目前LDH治療主張保守-微創(chuàng)-開(kāi)放式手術(shù)的階梯式治療方式[3]，對(duì)于癥狀較輕或首次急性發(fā)作的患者，主張優(yōu)先保守治療。恒古骨傷愈合劑（Osteoking）源于云南彝族古方，具有活血益氣、消腫止痛、補(bǔ)肝腎、促進(jìn)骨折愈合等功效，是目前保守治療LDH的研究熱點(diǎn)。有學(xué)者認(rèn)為其不僅可以有效緩解疼痛、改善腰部活動(dòng)，甚至可降低炎癥因子腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）水平[4]，目前雖有文獻(xiàn)表明恒古骨傷愈合劑對(duì)LDH有顯著療效，但仍缺乏相關(guān)循證依據(jù)。本文旨在應(yīng)用Meta分析對(duì)恒古骨傷愈合劑治療LDH的效果進(jìn)行評(píng)價(jià)，為臨床工作提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 應(yīng)用Embase、PubMed、Cochrane Library、萬(wàn)方（WanFang）、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、維普數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）檢索恒古骨傷愈合劑治療LDH的相關(guān)文章；中文檢索詞包括“恒古骨傷愈合劑”“腰椎間盤(pán)突出癥”，英文檢索詞包括“Osteoking”“Henggu Gushang healing agent”“l(fā)umbar disc herniation”“LDH”，檢索年限為建庫(kù)至2022年9月1日。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）；（2）滿足LDH診斷，性別、年齡、病程均不限；（3）干預(yù)措施：治療組采用恒古骨傷愈合劑治療或恒古骨傷愈合劑聯(lián)合其他方法治療（塞來(lái)昔布、督脈同心圓刺法、透藥），對(duì)照組采用非恒古骨傷愈合劑治療（塞來(lái)昔布、塞來(lái)昔布聯(lián)合甲鈷胺、督脈同心圓刺法、透藥、鮭魚(yú)降鈣素）；（4）文獻(xiàn)能提取完整數(shù)據(jù)，并能計(jì)算比值比（OR）和95%置信區(qū)間（95%CI）；（5）文獻(xiàn)結(jié)局指標(biāo)≥1項(xiàng)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 重復(fù)文獻(xiàn)及綜述、系統(tǒng)評(píng)價(jià)、病例報(bào)道、會(huì)議論文、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選 由兩位評(píng)價(jià)者嚴(yán)格按檢索策略完成文獻(xiàn)檢索，根據(jù)標(biāo)題及摘要初步選出目標(biāo)文獻(xiàn)，然后閱讀全文，根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行取舍，最后相互核對(duì)，確定最終文獻(xiàn)，若有異議，請(qǐng)第三名研究者進(jìn)行判定。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 根據(jù)Cochrane 5.1.0偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具[5]對(duì)納入的RCT研究進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，評(píng)價(jià)內(nèi)容包括：（1）隨機(jī)序列產(chǎn)生；（2）分配隱藏；（3）盲法實(shí)施；（4）結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整性；（5）選擇性報(bào)告研究結(jié)果；（6）其他偏倚。

1.5 觀察指標(biāo) 視覺(jué)模擬評(píng)分法（VAS）；總有效率（治愈、顯效、有效、無(wú)效）；Oswestry功能障礙指數(shù)（ODI）；日本骨科協(xié)會(huì)評(píng)估治療分?jǐn)?shù)（JOA）；TNF-α；IL-1β。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 運(yùn)用RevMan 5.4軟件分析數(shù)據(jù)。二分類變量以O(shè)R表示，連續(xù)變量以加權(quán)均數(shù)差（weighted mean difference，WMD）表示，區(qū)間估計(jì)用95%CI表示。應(yīng)用字2檢驗(yàn)檢測(cè)文獻(xiàn)的異質(zhì)性，若P≥0.1，I2≤50%則使用固定效應(yīng)模型；反之則選用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，研究結(jié)果以森林圖的形式說(shuō)明。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果 通過(guò)相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)檢索，共獲得文獻(xiàn)313篇，其中知網(wǎng)108篇、萬(wàn)方100篇、維普75篇、PubMed 13篇、Cochrane Library 4篇、Embase 13篇，所有文獻(xiàn)均導(dǎo)入Note Express軟件管理，排重后剩余文獻(xiàn)144篇，初步閱讀標(biāo)題和摘要后篩出文獻(xiàn)16篇，最后精讀全文，嚴(yán)格按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選出文獻(xiàn)6篇[6-11]，篩選流程見(jiàn)圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量 本研究最終納入文獻(xiàn)6篇，涉及患者502例，治療組250例，對(duì)照組252例，兩組患者在性別、平均年齡上均有可比性。納入的6項(xiàng)RCT中有5項(xiàng)[6-10]采用隨機(jī)數(shù)字法分組，1項(xiàng)[11]未說(shuō)明隨機(jī)方法；均未說(shuō)明分配隱藏及盲法；1項(xiàng)研究[10]失訪患者3例，治療中斷3例，其余5項(xiàng)研究均無(wú)失訪和退出；所有納入研究均無(wú)選擇性報(bào)告及其他偏倚。見(jiàn)表1、圖2。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 VAS評(píng)分 共6項(xiàng)研究[6-11]涉及治療前后VAS評(píng)分變化情況，異質(zhì)性結(jié)果：P<0.1，I2=98%。采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果：恒古骨傷愈合劑和/或聯(lián)合其他治療（塞來(lái)昔布、督脈同心圓刺法、透藥）對(duì)LDH患者的VAS評(píng)分改善優(yōu)于鮭魚(yú)降鈣素、塞來(lái)昔布和/或聯(lián)合甲鈷胺、督脈同心圓刺法、透藥治療[WMD=-1.85，95%CI（-3.03，-0.67），Z=3.07，P<0.05]。見(jiàn)圖3。

2.3.2 總有效率 共6項(xiàng)研究[6-11]涉及總有效率情況，異質(zhì)性結(jié)果：P>0.1，I2=0%。采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果：恒古骨傷愈合劑和/或聯(lián)合其他治療（塞來(lái)昔布、督脈同心圓刺法、透藥）的總有效率優(yōu)于鮭魚(yú)降鈣素、塞來(lái)昔布和/或聯(lián)合甲鈷胺、督脈同心圓刺法、透藥治療[OR=3.18，95%CI（1.80，5.64），Z=3.97，P<0.05]。見(jiàn)圖4。

2.3.3 ODI評(píng)分 3項(xiàng)研究[8，9，11]涉及治療前后ODI評(píng)分變化情況，異質(zhì)性結(jié)果：P<0.1，I2=84%。采用隨機(jī)固定效應(yīng)模型分析得出[WMD=-3.87，95%CI（-4.57，-3.17），Z=10.82，P<0.05]，采用敏感性分析顯示其中1項(xiàng)研究[11]對(duì)異質(zhì)性結(jié)果影響較大，剔除該項(xiàng)研究后異質(zhì)性結(jié)果：P>0.1，I2=0%。采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果：恒古骨傷愈合劑和/或聯(lián)合其他治療（督脈同心圓刺法、透藥）對(duì)LDH患者的ODI評(píng)分改善優(yōu)于督脈同心圓刺法、透藥、治療[WMD=-2.98，95%CI（-3.84，-2.13），Z=6.82，P<0.05]。見(jiàn)圖5。

圖2 納入研究質(zhì)量評(píng)分

2.3.4 JOA評(píng)分 2項(xiàng)研究[8，10]涉及治療前后JOA評(píng)分變化情況，異質(zhì)性結(jié)果：P<0.1，I2=79%。采用隨機(jī)固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果：對(duì)于JOA評(píng)分，恒古骨傷愈合劑和/或聯(lián)合督脈同心圓刺法與督脈同心圓刺法、塞來(lái)昔布聯(lián)合甲鈷胺治療相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=1.39，95%CI（-0.51，3.29），Z=1.43，P>0.05]。見(jiàn)圖6。

2.3.5 TNF-α 2項(xiàng)研究[7，11]涉及治療前后TNF-α變化情況，異質(zhì)性結(jié)果：P>0.1，I2=0%。采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果：恒古骨傷愈合劑聯(lián)合塞來(lái)昔布對(duì)LDH患者的TNF-α改善優(yōu)于單獨(dú)塞來(lái)昔布治療[WMD=-2.91，95%CI（-3.94，-1.88），Z=5.55，P<0.05]。見(jiàn)圖7。

2.3.6 IL-1β 2項(xiàng)研究[7，11]涉及治療前后IL-1β變化情況，異質(zhì)性結(jié)果：P>0.1，I2=0%。采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果：恒古骨傷愈合劑聯(lián)合塞來(lái)昔布對(duì)LDH患者的IL-1β改善優(yōu)于單獨(dú)塞來(lái)昔布治療[WMD=-2.63，95%CI（-3.63，-1.62），Z=5.13，P<0.05）]。見(jiàn)圖8。

3 討論

本Meta分析共納入6項(xiàng)RCT，涉及LDH患者502例，其中治療組250例，對(duì)照組252例，結(jié)果顯示與鮭魚(yú)降鈣素、塞來(lái)昔布和/或聯(lián)合甲鈷胺、督脈同心圓刺法、透藥治療相比，恒古骨傷愈合劑和/或聯(lián)合其他治療方法（塞來(lái)昔布、督脈同心圓刺法、透藥）有更好的臨床效果，可減輕患者疼痛，改善腰部活動(dòng)，減低炎癥因子水平，從而提高患者生活質(zhì)量。

LDH是脊柱外科常見(jiàn)疾病，其發(fā)病機(jī)制主要包括機(jī)械壓迫及免疫炎癥刺激，Djuric等[12]認(rèn)為L(zhǎng)DH炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵成分為巨噬細(xì)胞M1和M2，其中M1型巨噬細(xì)胞與促炎過(guò)程有關(guān)，而M2與抗炎過(guò)程有關(guān)，M1巨噬細(xì)胞受刺激可以從單核細(xì)胞中分化，產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子、白細(xì)胞介素、TNF-α和骨形態(tài)發(fā)生蛋白2（BMP-2）等產(chǎn)物加重疼痛。Zhang等[13]研究也指出TNF-α可通過(guò)降低乙二醛酶1（GLO1）活性，導(dǎo)致甲基乙二醛（MG）的積累，加重神經(jīng)根疼痛。值得注意的是椎間盤(pán)退行性變是LDH形成的根本原因，髓核及纖維環(huán)含水量下降，髓核失去彈性，在外力作用下可向外突出，引起疼痛[14-17]。椎間盤(pán)基質(zhì)降解是LDH進(jìn)展的重要階段，Eser等[18]認(rèn)為基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）在基質(zhì)降解中起關(guān)鍵作用，其中MMP-3是椎間盤(pán)退行性變的代表性因子。Zigouris等[19]對(duì)不同年齡組椎間盤(pán)免疫染色切片進(jìn)行半定量評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)，MMP-1和MMP-3的表達(dá)與患者的年齡、退變?cè)u(píng)分、LDH的分級(jí)存在相關(guān)性，并發(fā)現(xiàn)在年輕患者中，MMP-1在LDH發(fā)病機(jī)制中的表達(dá)失調(diào)高于MMP3。綜上所述，LDH發(fā)病是一個(gè)綜合、復(fù)雜的過(guò)程，治療上需針對(duì)其發(fā)病中的相關(guān)因子或通路進(jìn)行阻斷，方能取得良好療效。

恒古骨傷愈合劑由三七、陳皮、黃芪、人參等中藥配方制成，臨床上主要用于骨折、股骨頭壞死、骨關(guān)節(jié)炎、LDH等疾病。曹閑雅等[7]研究表明恒古骨傷愈合劑聯(lián)合塞來(lái)昔布治療LDH可有效緩解疼痛，且聯(lián)合用藥對(duì)TNF-α、IL-1β等因子的改善明顯優(yōu)于單純?nèi)麃?lái)昔布治療，這與本Meta分析的結(jié)果基本一致。此外劉淑娟[20]還發(fā)現(xiàn)恒古骨傷愈合劑可抑制PAI-1的生成，從而起到對(duì)下肢深靜脈血栓的防治作用，葉子豐等[9]更是研究了恒古骨傷愈合劑透藥（使用中醫(yī)定向透藥儀經(jīng)皮給藥）聯(lián)合口服的新用法，提出聯(lián)合用藥比單純透藥治療效果更加顯著。恒古骨傷愈合劑對(duì)LDH的作用機(jī)制仍有欠缺，仍需大量試驗(yàn)進(jìn)行研究，但值得關(guān)注的是筆者在另外的研究中通過(guò)ELISA方法檢測(cè)用藥后（恒古骨傷愈合劑口服聯(lián)合透藥治療）患者血清發(fā)現(xiàn)，MMP-3較塞來(lái)昔布組明顯降低，此發(fā)現(xiàn)仍需更多臨床樣本進(jìn)行論證。

本Meta分析局限性在于：（1）納入的隨機(jī)對(duì)照研究較少，仍需更多大樣本、高質(zhì)量的RCT提高本研究的可信度；（2）最終納入文獻(xiàn)均為國(guó)內(nèi)研究，存在一定的偏倚；（3）結(jié)局指標(biāo)多為VAS評(píng)分、JOA評(píng)分、ODI評(píng)分等主觀性指標(biāo)，導(dǎo)致療效具有一定的主觀性。

綜上所述，恒古骨傷愈合劑和/或聯(lián)合其他治療方法（塞來(lái)昔布、督脈同心圓刺法、透藥）具有良好的臨床療效，可減輕患者疼痛，改善腰部活動(dòng)，降低炎癥因子水平，但此結(jié)論仍需更多大樣本、高質(zhì)量的RCT進(jìn)行論證。

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（收稿日期：2022-11-14） （本文編輯：陳韻）