外用3%氨甲環(huán)酸精華液治療黃褐斑的前瞻性研究

王雅玲 毛夢平 施為 趙志祥 簡丹

[摘要]目的：觀察外用3%氨甲環(huán)酸精華液治療黃褐斑的療效及不良反應(yīng)。方法：將2021年6月-2021年12月在湘雅醫(yī)院皮膚科就診的50例黃褐斑患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，實(shí)驗(yàn)組外用3%仙瑟氨甲環(huán)酸精華液+保濕霜，每日2次；對照組僅外用同種保濕霜，每日2次。每4周回訪1次，試驗(yàn)周期為8周，治療8周停止治療，隨訪至12周?；卦L時(shí)依據(jù)黃褐斑面積及嚴(yán)重程度評分（Melasma area severity index，MASI）評估療效，并根據(jù)VISIA圖評估實(shí)驗(yàn)組患者面部紅斑改善程度。治療12周回訪時(shí)評估復(fù)發(fā)率、醫(yī)生及患者滿意率并記錄不良反應(yīng)。結(jié)果：治療后4周、8周、12周，實(shí)驗(yàn)組的平均MASI均低于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且實(shí)驗(yàn)組患者面部紅斑改善情況均優(yōu)于對照組。隨著治療時(shí)間的延長，實(shí)驗(yàn)組MASI逐步下降（P＜0.05），患者面部紅斑改善率逐漸升高。治療12周回訪時(shí)醫(yī)生滿意率為88%，患者滿意率為92%。結(jié)論：外用氨甲環(huán)酸治療黃褐斑療效肯定，但是對于不同類型的黃褐斑，在起效時(shí)間、復(fù)發(fā)上可能存在不同。配方合理的復(fù)合制劑可能是氨甲環(huán)酸外用制劑的進(jìn)一步研究方向。

[關(guān)鍵詞]氨甲環(huán)酸；黃褐斑；外用；藥物治療

[中圖分類號]R758.4+2? ? [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A? ? [文章編號]1008-6455（2023）05-0006-04

Topical Application of 3% Tranexamic Acid Extract for the Treatment of Melasma Prospective Study

WANG Yaling，MAO Mengping，SHI Wei，ZHAO ZhiXiang，JIAN Dan

（Department of Dermatology，Xiangya Hospital，Central South University，Changsha 410000，Hunan，China）

Abstract： Objective? To observe the efficacy and adverse effects of topical application of 3% tranexamic acid serum in melasma. Methods? Fifty patients with melasma attending the Department of Dermatology at Xiangya Hospital from June 2021 to December 2021 were randomly divided into 2 groups according to the random number table method. Experimental group was treated with 3% Sencer tranexamic acid serum and moisturizing cream twice daily. Control group was treated with the same moisturizing cream only， twice daily. Returning every 4 weeks for a trial period of 8 weeks， with treatment discontinued at 8 weeks and followed up until the 12 weeks. At the follow-up visit， the efficacy of the treatment was assessed according to the Melasma Area Severity Index （MASI）， and the improvement of facial erythema in the experimental group was assessed according to the VISIA chart. The recurrence rate， physician and patient satisfaction rates， and adverse effects were recorded at the return visit at week 12. Results? At 4 weeks， 8 weeks and 12 weeks of treatment， ， the mean MASI of the experimental group was lower than that of the control group， and the difference was statistically significant （P＜0.05）， and the improvement of facial erythema in the experimental group was better than the control group. With the extension of the treatment time， the MASI of the experimental group gradually decreased（P＜0.05）， and the improvement rate of facial erythema of patients gradually increased. The physician satisfaction rate was 88% and the patient satisfaction rate was 92% at the return visit at week 12. Conclusion? The efficacy of topical tranexamic acid in the treatment of melasma is positive， but there may be differences in the time of onset of effect and recurrence for different types of melasma. A reasonably formulated compound formulation may be a further research direction for topical tranexamic acid formulation.

Key words： tranexamic acid; chloasma; topical; drug treatment

作為亞洲中青年女性最常見的面部色素性疾病，黃褐斑嚴(yán)重影響患者容貌美觀與身心健康。目前認(rèn)為黃褐斑作為亞洲女性皮膚衰老的早期表征之一，其發(fā)病被認(rèn)為與日光照射[1-2]、激素水平變化[3-4]、遺傳易感性[5]、化妝品、藥物[6]等相關(guān)。雖然人們在黃褐斑的治療領(lǐng)域不斷進(jìn)行新的探索，比如口服甘草酸苷、谷胱甘肽、維生素C和維生素E[7-9]；外用氫醌及其衍生物、維A酸類、壬二酸[10-11]；以及化學(xué)剝脫治療、光電治療[12-15]，但目前黃褐斑治療效果仍不理想。在黃褐斑治療過程中，普遍存在起效慢、難治愈、易復(fù)發(fā)等問題。在一系列的治療措施中，口服氨甲環(huán)酸被認(rèn)為是一線的選擇，其可競爭性抑制酪氨酸酶，減少黑色素合成，同時(shí)抑制血管增生，減輕紅斑[16]。但由于其可引起胃腸道反應(yīng)、月經(jīng)量減少、疼痛等不良反應(yīng)[17]，限制了其臨床應(yīng)用。有研究嘗試外用不同濃度、不同劑型的氨甲環(huán)酸（如2%氨甲環(huán)酸乳液、5%氨甲環(huán)酸凝膠等）治療黃褐斑并取得了較明顯的療效[6，18-19]，由此認(rèn)為氨甲環(huán)酸相關(guān)外用制劑亦可在一定程度上改善黃褐斑。本研究進(jìn)行了外用3%氨甲環(huán)酸精華液治療黃褐斑的前瞻隨機(jī)對照試驗(yàn)，觀察其療效及不良反應(yīng)，旨在為選擇外用氨甲環(huán)酸制劑治療黃褐斑提供支持。

1? 資料和方法

1.1一般資料：納入2021年6月-2021年12月在湘雅醫(yī)院皮膚科就診的黃褐斑患者50例，均簽署知情同意書。本研究經(jīng)筆者醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。50例患者均為女性，按隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為實(shí)驗(yàn)組和對照組。兩組患者年齡、皮膚類型、黃褐斑類型、病程比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡20～60歲；②確診為黃褐斑、可接受跟蹤觀察，并可提供肖像者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)：①3個(gè)月內(nèi)使用過口服藥物、化學(xué)剝脫、脫色劑、激光等影響面部色素狀態(tài)治療者；②妊娠期、哺乳期間的女性；③治療前實(shí)驗(yàn)室檢查凝血功能異常者；④患眼部疾病者；⑤面部炎癥性皮膚病或感染性皮膚病者；⑥其他，例如對療效期望值過高者。

1.4 治療方法：實(shí)驗(yàn)組外用3%氨甲環(huán)酸精華液（山東煙臺仙瑟商貿(mào)有限公司，批號：YH40JS46，組成成分：3%氨甲環(huán)酸、2%煙酰胺、3%豨薟草提取物）+保濕霜，每日2次；對照組僅外用同種保濕霜，每日2次。每4周回訪1次，試驗(yàn)周期為8周，治療8周停止治療，隨訪至12周。

1.5 療效評估：每次回訪時(shí)使用VISIA膚色分析系統(tǒng)拍攝患者照片，由筆者醫(yī)院皮膚科2位醫(yī)生分別參照黃褐斑面積及嚴(yán)重程度評分（Melasma Area Severity Index，MASI）評估療效。根據(jù)VISIA圖評估患者面部紅斑改善程度，分為四個(gè)等級：明顯改善（紅斑減少＞75%）、改善（紅斑減少50%～75%）、不明顯改善（紅斑減少25%～49%）、基本無改善（紅斑減少＜25%）。將紅斑減少≥50%視為改善。治療12周后回訪時(shí)評估復(fù)發(fā)率、醫(yī)生及患者滿意率并記錄不良反應(yīng)。治療12周時(shí)MASI回升至基線MASI評分90%以上視為復(fù)發(fā)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：應(yīng)用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)分析。定量數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)描述采用（x?±s）表示，定性數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)描述采用率（%）表示。兩組間比較采用t檢驗(yàn)或卡方檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)意義。

2? 結(jié)果

2.1 黃褐斑面積及嚴(yán)重程度評分（MASI）：治療后4周、8周、12周，實(shí)驗(yàn)組的平均MASI均低于對照組，且隨著治療時(shí)間的延長，實(shí)驗(yàn)組MASI逐步下降，見表2、圖1。提示外用3%氨甲環(huán)酸精華液治療4周后即可見MASI呈下降趨勢，治療8周后療效顯著，且停藥4周后仍能維持較好的臨床效果。實(shí)驗(yàn)組典型病例見圖2。

2.2 面部紅斑改善情況：在治療4周、8周、12周時(shí)，實(shí)驗(yàn)組患者面部紅斑改善情況均優(yōu)于對照組，且隨著治療時(shí)間延長，實(shí)驗(yàn)組患者面部紅斑改善率逐漸升高，見表3、圖3。提示外用3%氨甲環(huán)酸精華可有效抑制黃褐斑患者面部紅斑，在治療4周時(shí)即可見紅斑明顯減少，治療8周可顯著抑制紅斑，且在停藥4周后仍能維持一定的紅斑抑制作用。

2.3 醫(yī)生及患者滿意率：在治療12周回訪時(shí)，調(diào)查醫(yī)生及患者對黃褐斑改善情況是否滿意。醫(yī)生滿意率為88%，患者滿意率為92%。

2.4 復(fù)發(fā)及不良反應(yīng)：治療12周回訪時(shí)，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組25例患者中有2例患者發(fā)現(xiàn)色斑較治療8周時(shí)有不同程度加深，但色斑M(jìn)ASI評分均未達(dá)到基線MASI的90%，無復(fù)發(fā)病例。整個(gè)試驗(yàn)過程中，所有患者均未出現(xiàn)不良反應(yīng)。

3? 討論

目前黃褐斑確切發(fā)病機(jī)制尚不清晰，其治療仍具有挑戰(zhàn)性。相關(guān)研究顯示，黑色素合成增加[1-2]、皮損處血管增生[20]、炎癥反應(yīng)[21-22]及皮膚屏障受損[23]均參與了黃褐斑的發(fā)生[16]，其中可能涉及角質(zhì)形成細(xì)胞、肥大細(xì)胞、基因調(diào)控異常、新血管形成和基底膜破壞之間的相互作用等復(fù)雜機(jī)制[24]，增加了黃褐斑靶向治療的難度。關(guān)于黃褐斑皮損處的相關(guān)組織學(xué)研究顯示，黃褐斑皮損處血管的數(shù)量、管徑、血流量都有不同程度的增加[25]；皮損處血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）的表達(dá)增加[20]。這些研究在一定程度上提示，血管功能紊亂可能是導(dǎo)致黃褐斑的始動因素之一。在光電治療黃褐斑的相關(guān)研究中顯示，強(qiáng)脈沖光等調(diào)節(jié)血管功能紊亂，去除多余的擴(kuò)張血管后，黃褐斑也有不同程度的改變[26-28]，但單一、反復(fù)的光電治療易導(dǎo)致色素沉著、色素減退/脫失，并且有激惹黃褐斑合成功能的可能，因此不被推薦作為臨床首選治療手段[16]。

口服氨甲環(huán)酸治療黃褐斑在臨床上被認(rèn)為是切實(shí)有效的治療方式，有報(bào)道其顯效率約89.7%，但有7.1%的患者被報(bào)道出現(xiàn)了不同程度副反應(yīng)，如腹痛腹脹、頭痛、耳鳴目眩、月經(jīng)減少、嘔吐等，并被認(rèn)為有發(fā)生血栓的可能[17]，這導(dǎo)致臨床醫(yī)生在使用口服氨甲環(huán)酸制劑時(shí)有諸多顧忌。有研究嘗試采用外用不同濃度、不同劑型氨甲環(huán)酸治療黃褐斑，但仍存在透皮吸收率低的問題，且約36.75%的患者出現(xiàn)了刺痛、紅斑、脫屑等不良反應(yīng)[29]。本研究嘗試外用3%氨甲環(huán)酸復(fù)合精華液治療黃褐斑，治療4周后即顯示出明顯改善趨勢，治療8周后療效顯著，這一發(fā)現(xiàn)與之前的報(bào)道相符[18-19]。這一作用可能與氨甲環(huán)酸減少黑素合成[30-31]、抑制血管增生、縮小血管管徑及血流量相關(guān)[25，32-33]。同時(shí)，本研究發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組的面部炎癥性紅斑改善明顯，這一方面與氨甲環(huán)酸對血管的抑制功能有關(guān)；另一方面，也可能與本次實(shí)驗(yàn)精華液中存在復(fù)合成分3%豨薟草提取物有關(guān)。豨薟草具有明確的抗炎、抗過敏等多種藥理活性[34]，研究證明豨薟草提取液可通過抑制腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素、血管細(xì)胞黏附分子等各種炎癥介質(zhì)來減輕炎癥反應(yīng)，從而進(jìn)一步加強(qiáng)了氨甲環(huán)酸制劑的抗炎作用，對血管性黃褐斑的治療可能更具有優(yōu)勢。同時(shí)豨薟草被證明起到鎮(zhèn)痛、消炎作用[35]，能明顯降低外用制劑的刺激性。因此，本次臨床觀察過程中未發(fā)生紅斑、脫屑、干燥等不良反應(yīng)，也可能與復(fù)合制劑中成分的互補(bǔ)加強(qiáng)作用有關(guān)。

綜上所述，氨甲環(huán)酸治療黃褐斑療效肯定，但是對于不同類型的黃褐斑，在起效時(shí)間、復(fù)發(fā)上可能存在不同，但由于本研究樣本量較小，本文未做進(jìn)一步細(xì)分。同時(shí)配方合理的復(fù)合制劑可能是氨甲環(huán)酸外用制劑的開發(fā)方向。

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[收稿日期]2022-7-21

本文引用格式：王雅玲，毛夢平，施為，等.外用3%氨甲環(huán)酸精華液治療黃褐斑的前瞻性研究[J].中國美容醫(yī)學(xué)，2023，32（5）：6-9.