基于“脈絡(luò)學(xué)說”探討線粒體動力學(xué)在糖尿病大血管病變中的作用

周容　羅巧翠　董玉琳　孫玉珠　鄧司竹　鄧歡　張新霞

摘要：糖尿病大血管病變是以大血管內(nèi)動脈持續(xù)粥樣硬化（AS）為特點的糖尿病慢性并發(fā)癥之一，是2型糖尿病相關(guān)發(fā)病和死亡的最大原因。其發(fā)生機制與糖脂代謝紊亂、氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、血管內(nèi)皮功能障礙等有關(guān)。線粒體通過連續(xù)的融合與分裂以維持?jǐn)?shù)量、形態(tài)與功能正常，該動態(tài)平衡的過程稱為線粒體動力學(xué)。有研究發(fā)現(xiàn)線粒體動力學(xué)失衡導(dǎo)致了血管內(nèi)皮功能障礙，可能是糖尿病大血管病變的重要病理途徑。中醫(yī)理論體系中“脈絡(luò)”系統(tǒng)在形態(tài)與功能上與西醫(yī)“血管”具有相似性?！懊}絡(luò)學(xué)說”是中醫(yī)學(xué)闡釋疾病發(fā)生的重要基礎(chǔ)理論，其指出絡(luò)脈自穩(wěn)狀態(tài)失常與血管內(nèi)皮功能障礙具有內(nèi)在一致性，并提出絡(luò)脈自穩(wěn)失衡是糖尿病大血管病變的始動因素并貫穿了整個病變過程。因此以“脈絡(luò)學(xué)說”為切入點，從宏觀及微觀角度闡明線粒體動力學(xué)在糖尿病大血管病變發(fā)生發(fā)展中的作用，有助于揭示中醫(yī)藥通過調(diào)控線粒體功能治療糖尿病大血管病變的科學(xué)內(nèi)涵，指導(dǎo)臨床組方思路，對延緩糖尿病大血管病變進程有重要意義。

關(guān)鍵詞：糖尿病大血管病變；脈絡(luò)學(xué)說；線粒體動力學(xué)；動脈粥樣硬化

中圖分類號：R587.1文獻標(biāo)志碼：A文章編號：1007-2349（2023）05-0010-05

糖尿病大血管并發(fā)癥包括冠狀動脈、外周動脈和腦動脈疾病。糖尿病大血管病變是血管內(nèi)皮和血管平滑肌細(xì)胞功能障礙引起的血管穩(wěn)態(tài)改變，以大血管內(nèi)動脈持續(xù)粥樣硬化（AS）為特點［1］。越來越多的研究表明，與無糖尿病患者相比，2型糖尿?。═2DM）患者的全因死亡風(fēng)險增加15%，而心血管疾病（CVD）是T2DM相關(guān)發(fā)病率和死亡率的最大原因，并顯著降低其生活質(zhì)量［2］。關(guān)于糖尿病及其大血管病變的發(fā)病機制，有研究表明，線粒體動力學(xué)在胰腺β細(xì)胞的代謝-分泌耦合以及糖尿病并發(fā)癥中起重要作用［3］。線粒體通過分裂、融合等動態(tài)變化影響糖尿病患者血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能，從而導(dǎo)致了糖尿病大血管并發(fā)癥的發(fā)生。

從中醫(yī)“脈絡(luò)學(xué)說”理論認(rèn)識糖尿病大血管病變，認(rèn)為血瘀絡(luò)阻是糖尿病大血管病變發(fā)生的關(guān)鍵病機，提出“絡(luò)以通為用”的治療原則?，F(xiàn)代研究表明行氣通絡(luò)中藥能調(diào)節(jié)線粒體功能，故推測通絡(luò)法治療糖尿病大血管病變作用機制可能與其調(diào)控線粒體功能有關(guān)。

1“脈絡(luò)學(xué)說”的概念及來源

《黃帝內(nèi)經(jīng)》中最早提出了“經(jīng)絡(luò)”一詞，奠定了絡(luò)病學(xué)說的理論基礎(chǔ)。后世醫(yī)家多認(rèn)為《內(nèi)經(jīng)》中“經(jīng)絡(luò)”是經(jīng)脈與絡(luò)脈的總稱，隨著發(fā)展“經(jīng)”“脈”概念逐漸分離，“脈絡(luò)”一詞最早見于《傷寒雜病論》，張仲景將“經(jīng)絡(luò)”與“血脈”并列以闡述疾病傳變途徑，提出了著名的三因?qū)W說，在繼承《黃帝內(nèi)經(jīng)》經(jīng)脈理論基礎(chǔ)上進一步突顯了氣血相關(guān)的理論特色，奠定了絡(luò)病證治基礎(chǔ)［4］。清代葉天士繼承仲景“絡(luò)病證治”用藥經(jīng)驗，提出“久病入絡(luò)”、“久痛入絡(luò)”，創(chuàng)立辛味通絡(luò)、蟲類通絡(luò)、絡(luò)虛通補等治法用藥來治療中風(fēng)、痹證、癥積等內(nèi)傷疑難雜病，并創(chuàng)建“衛(wèi)氣營血”理論，將絡(luò)病理論推進了又一個高峰，對于認(rèn)識血脈病變病機演變規(guī)律具有重要的指導(dǎo)價值?，F(xiàn)代吳以嶺院士集前人所成，于臨床實踐中凝練升華，首次形成了“絡(luò)病證治”理論體系［5］。絡(luò)病理論體系確立了兩大重要的分支，即氣絡(luò)和脈絡(luò)，分別構(gòu)建了“氣絡(luò)學(xué)說”和“脈絡(luò)學(xué)說”?！懊}絡(luò)學(xué)說”認(rèn)為“脈”為奇恒之腑，因其“藏精氣而不瀉”，故能維持血液量和質(zhì)的相對恒定［6-7］，脈絡(luò)兼具輸送精微物質(zhì)及血液與作為獨立臟腑奇恒之腑的特異生理功能、物質(zhì)代謝特點及病理改變［6］。

2“脈絡(luò)學(xué)說”與糖尿病大血管病變

西醫(yī)學(xué)“血管”可歸屬于中醫(yī)“脈絡(luò)”系統(tǒng)，糖尿病大血管病變屬于祖國醫(yī)學(xué)“脈痹”范疇。為了將“脈絡(luò)”與血管疾病更好地結(jié)合進行診治，“脈絡(luò)學(xué)說”創(chuàng)建了“脈絡(luò)—血管系統(tǒng)”這一新概念。中醫(yī)脈絡(luò)、血脈是解剖學(xué)概念，中醫(yī)的血脈和西醫(yī)解剖學(xué)看到的血管，在形態(tài)上具有相似性［6-8］?！懊}絡(luò)—血管系統(tǒng)”指出絡(luò)氣郁滯導(dǎo)致的絡(luò)脈自穩(wěn)狀態(tài)失常與血管內(nèi)皮功能障礙具有內(nèi)在一致性，為“脈絡(luò)—血管系統(tǒng)病”的始動因素并貫穿了整個病變?nèi)^程［6］。消渴基本病機為陰津虧損，燥熱內(nèi)盛，陰虛為本，燥熱為標(biāo)。而其血管并發(fā)癥基本病機則是氣血不足、血瘀絡(luò)阻。消渴之初，火熱旺盛，久之耗氣傷陰，漸致氣血不足，陰液耗損，氣虛運化無力，絡(luò)氣郁滯，血運不暢，血停為瘀，或陰虛燥熱內(nèi)生，煎津為濁，血不循經(jīng)，痰瘀互結(jié)，瘀滯脈絡(luò)，絡(luò)氣郁滯，絡(luò)脈失養(yǎng)，日久致使管腔狹窄，漸成“脈痹”，血瘀絡(luò)阻為其核心環(huán)節(jié)［9］。大血管病變早期血管內(nèi)皮細(xì)胞因氧化應(yīng)激等各種因素受損，導(dǎo)致氣血陰津損耗，后期受損內(nèi)皮細(xì)胞通過吸附單核細(xì)胞，氧化脂質(zhì)等觸發(fā)血管平滑肌細(xì)胞的增殖和細(xì)胞外基質(zhì)的增加，此即運化無力，津血停滯局部，凝津成濁，血停為瘀，濁瘀阻絡(luò)，形成了粥樣硬化，導(dǎo)致了糖尿病大血管病變的發(fā)生。

此外，《內(nèi)經(jīng)》中提出：“營在脈中，衛(wèi)在脈外”?！秱s病論》又言：“營衛(wèi)不通，血凝不流”。《難經(jīng)·三十二難》言：“心者血，肺者氣，血為榮，氣為衛(wèi)，相隨上下，謂之榮衛(wèi)?！比~天士也指出“久病必入絡(luò)，氣血不行”。氣血相關(guān)的絡(luò)病理論特色有利于從更廣闊視角考慮“脈絡(luò)—血管系統(tǒng)”的生理功能及病理演變規(guī)律［6］，故而脈絡(luò)學(xué)說又加入了營衛(wèi)理論指導(dǎo)血管病變防治。營在脈中，隨脈絡(luò)內(nèi)入臟腑，外達肢節(jié)，滋潤濡養(yǎng)全身。衛(wèi)在脈外，循行于分肉肌膚腠理，發(fā)揮溫煦和固護作用。營衛(wèi)之氣，一者脈中，一者脈外，卻通過脈絡(luò)相互感應(yīng)，滲灌氣血、濡養(yǎng)臟腑，同時進行新陳代謝，調(diào)節(jié)脈絡(luò)血行，二者氣血之體作流通之用。而糖尿病患者因火熱旺盛耗氣傷陰之后營血不足，衛(wèi)氣耗損，營衛(wèi)功能失調(diào)，營衛(wèi)不通，則氣血凝而不流，加速了大血管病變的發(fā)生。

3線粒體動力學(xué)與糖尿病大血管病變

線粒體是運動細(xì)胞器，是細(xì)胞能量代謝的中心，其通過連續(xù)的融合與分裂以維持?jǐn)?shù)量、形態(tài)與功能正常，該動態(tài)平衡的過程稱為線粒體動力學(xué)（mitochondrial dynamics）［10］。線粒體融合過程包括兩個合并細(xì)胞器的線粒體外膜（outer mitochondrial membrane，OMM）和線粒體內(nèi)膜（inner mitochondrial membrane，IMM）的結(jié)合。在哺乳動物細(xì)胞中協(xié)調(diào)這一過程的主要蛋白質(zhì)是核編碼的，屬于與動力學(xué)相關(guān)的GTP酶家族。包括線粒體融合蛋白1（mitofusin 1，Mfn1），線粒體融合蛋白2（mitofusin 2，Mfn2）和視神經(jīng)萎縮蛋白1（optic atrophy 1，Opa1）［11］。線粒體裂變主要由線粒體動力相關(guān)蛋白1（dynamin-related protein 1，Drp1）調(diào)節(jié)。一旦被激活，Drp1就會從細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)被線粒體裂變蛋白1（mitochondrial fission 1，F(xiàn)is1）和線粒體裂變因子（mitochondrial fission factor，Mff）招募到線粒體［12-13］，最終導(dǎo)致線粒體裂變。裂變-融合平衡的轉(zhuǎn)移會改變線粒體形態(tài)：更多的裂變導(dǎo)致線粒體碎片化，而過度融合導(dǎo)致細(xì)長的線粒體小管［3］。胰島素在胰腺β細(xì)胞中合成并儲存在分泌囊泡中，由血糖水平、氨基酸和其他循環(huán)激素控制分泌。在血糖濃度升高后，β細(xì)胞增加對葡萄糖的攝取從而增加β細(xì)胞線粒體的氧化磷酸化（OXPHOS）。三磷酸腺苷（ATP）/二磷酸腺苷（ADP）比率的升高抑制了細(xì)胞膜上對ATP敏感的鉀通道，使質(zhì)膜去極化，導(dǎo)致鈣流入細(xì)胞，細(xì)胞質(zhì)鈣升高刺激含胰島素囊泡的胞吐作用，使胰島素分泌進入循環(huán)［3］。導(dǎo)致胰島素分泌的這一系列事件需要線粒體的正常生物能量活性。

2型糖尿病的特征是線粒體功能障礙，活性氧（ROS）產(chǎn)生率高和ATP水平低［14］。線粒體是ROS的主要來源之一，也是ATP生產(chǎn)的主要場所。線粒體融合/裂變平衡經(jīng)歷三個階段：補償階段，平衡轉(zhuǎn)移階段和失代償階段。在補償和平衡轉(zhuǎn)移階段，持續(xù)的血管損傷尚未發(fā)展，線粒體融合/裂變平衡尚得以維持。在失代償階段，線粒體融合/裂變失衡從而發(fā)生持續(xù)的血管損傷。當(dāng)葡萄糖水平高時，會引發(fā)線粒體損傷和碎片化的進一步發(fā)展，導(dǎo)致線粒體增強ROS的產(chǎn)生并誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和組織損傷［15-16］，最終加劇線粒體融合/裂變失衡從而觸發(fā)糖尿病血管并發(fā)癥［17-18］。研究表明，在胰島素抵抗患者的骨骼肌中，發(fā)現(xiàn)線粒體功能受到抑制，且脂質(zhì)過氧化增加，故而推測線粒體損傷極可能也會導(dǎo)致胰島素抵抗的發(fā)展［19-20］。線粒體生物發(fā)生有助于調(diào)節(jié)能量平衡，在高血糖條件下，電子傳遞鏈增強ROS的產(chǎn)生，加劇病理途徑，導(dǎo)致糖尿病微血管（腎病，視網(wǎng)膜病變和神經(jīng)病變）和大血管（中風(fēng)，心肌缺血）并發(fā)癥的發(fā)生［21］。研究表明Drp1抑制挽救了體外高血糖誘導(dǎo)的線粒體碎片化和細(xì)胞死亡［22］，Drp1的基因沉默在胰島素抵抗的體外模型中恢復(fù)了線粒體功能和胰島素信號傳導(dǎo)［23］。

線粒體動力學(xué)在內(nèi)皮功能障礙中的作用是動脈粥樣硬化的標(biāo)志［24］。有學(xué)者從血管功能降低的糖尿病患者中分離的內(nèi)皮細(xì)胞中進行了研究，這些內(nèi)皮細(xì)胞顯示出Fis1和片段化線粒體的表達增加，這是一種通過裂變抑制在體外挽救的表型［25］。在心臟細(xì)胞系中，線粒體裂變的抑制挽救了高葡萄糖（HG）誘導(dǎo)的線粒體碎片化和ROS增加［26］，并且胰島素通過依賴于增加的線粒體融合，Opa1，Mfn2和Akt-mTOR-NFκB途徑的機制來調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞中的線粒體代謝［27］。線粒體動力學(xué)在腦缺血期間的細(xì)胞死亡和存活中也起著重要作用，因為線粒體裂變被證明是小鼠中腦動脈閉塞（MCAO）I / R模型中神經(jīng)元丟失之前的早期事件［28］，小鼠中腦動脈閉塞繼發(fā)于線粒體裂變之后。同樣，抑制Drp1減少了MCAO模型中的梗死體積，同時改善了線粒體功能并減少了線粒體碎片化［29］。在動脈粥樣硬化中，線粒體功能障礙參與氧化應(yīng)激條件的形成，促進炎癥反應(yīng)和病變發(fā)展。此外，線粒體密切參與脂質(zhì)代謝。在動脈壁中，線粒體功能對于參與動脈粥樣硬化發(fā)生的所有關(guān)鍵細(xì)胞類型的正常運作至關(guān)重要：內(nèi)皮細(xì)胞（EC），血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）和巨噬細(xì)胞，它們通過吞噬作用參與大量脂質(zhì)積累并維持病變中的促炎環(huán)境［30］。線粒體氧化應(yīng)激可減少NO合成，增強粘附分子的表達和炎癥細(xì)胞因子的分泌，并介導(dǎo)低密度脂蛋白膽固醇（LDL）的氧化，促進動脈粥樣硬化發(fā)生［31］。

綜上所述，高血糖促進線粒體損傷和碎片化的發(fā)展，導(dǎo)致了線粒體功能障礙，加劇了線粒體動力學(xué)失衡進程，激發(fā)了血管內(nèi)皮氧化應(yīng)激從而導(dǎo)致內(nèi)皮受損，而最終導(dǎo)致了糖尿病大血管病變的發(fā)生。因此線粒體動力學(xué)與糖尿病大血管病變存在明確關(guān)系，通過靶向線粒體動力學(xué)，抑制線粒體分裂或促進其融合可以恢復(fù)糖尿病內(nèi)皮細(xì)胞的功能，從而減少糖尿病大血管并發(fā)癥的發(fā)生。

4基于“脈絡(luò)學(xué)說”與線粒體動力學(xué)論治糖尿病大血管病變^脈絡(luò)學(xué)說認(rèn)為血瘀絡(luò)阻是糖尿病大血管病變的核心環(huán)節(jié)，提出“絡(luò)以通為用”的治療原則，即保持絡(luò)脈流通為要。絡(luò)脈不通，則氣血不行，絡(luò)脈通暢，則氣血流通，滲灌全身，滋養(yǎng)機體。在選藥方面，多選用辛香類、蟲類藥物等通暢絡(luò)脈。辛香宣透，通絡(luò)除滯，如桂枝、薤白、降香、丹參之屬，葉天士在《臨證指南醫(yī)案》中提到“久病在絡(luò)，氣血皆窒，當(dāng)辛香緩?fù)ā?。而蟲類走竄，搜邪剔絡(luò)，如全蝎、蜈蚣、水蛭等，東漢張仲景首倡蟲藥通絡(luò)，大黃蟲丸及鱉甲煎丸等應(yīng)用蟲類藥搜剔除通絡(luò)，開辟了應(yīng)用蟲類藥治療之先河。葉天士亦提及：“俾飛者升，走者降，血無凝著，氣可宣通，與攻積除堅徒入臟腑者有間”，指出了蟲類藥擅“追拔沉混氣血之邪”的獨特效果。此外，葉天士提出“絡(luò)虛通補”之法，指出絡(luò)虛明顯者，使用通瘀藥物時可加入人參、黃芪等，從而達到通瘀兼補益之效［8，32］。故糖尿病大血管病變治療以通絡(luò)兼顧補虛為法，用藥以行氣活血通絡(luò)與補益藥物為主，以達到助氣行血，暢通絡(luò)脈的作用?，F(xiàn)代研究表明，丹參、川芎、紅花均可保護線粒體膜結(jié)構(gòu)，保護三羧酸循環(huán)，增加線粒體ATP酶活性［33-35］。動物實驗表明降香水提物可降低急性心肌梗死（AMI）大鼠氧化應(yīng)激水平，增強線粒體能量合成，改善AMI大鼠心功能障礙［36］。枳實薤白桂枝湯能維持線粒體膜電位的同時減少線粒體內(nèi)鈣離子堆積，保護了線粒體的結(jié)構(gòu)及功能，從而有效保護缺血再灌注后的心肌細(xì)胞［37］。人參中有效成分人參皂苷可維持線粒體的結(jié)構(gòu)與功能的穩(wěn)定，延緩線粒體結(jié)構(gòu)損傷，減輕線粒體氧化應(yīng)激，調(diào)節(jié)ATP代謝，從而改善心肌、腦部血流量［38-40］。黃芪能降低糖尿病小鼠中的線粒體動力相關(guān)蛋白1和線粒體分裂蛋白1表達，進而抑制線粒體自噬，延緩糖尿病的病理生理進程［41］。故推測行氣通絡(luò)補虛法治療糖尿病大血管病變作用機制可能與其調(diào)控線粒體動力學(xué)有關(guān)。

糖尿病大血管病變治應(yīng)以通為用，兼顧補虛，臨床用藥注重辛香宣透、蟲類走竄藥與補虛藥聯(lián)用?；诿}絡(luò)功能探討線粒體動力學(xué)與糖尿病大血管病變發(fā)生發(fā)展機制，脈絡(luò)通暢是線粒體發(fā)揮生理功能的關(guān)鍵要素。絡(luò)脈失衡，氣機不暢，線粒體失去發(fā)揮功能之通路，則功能受損，津血運行障礙，導(dǎo)致大血管病變的發(fā)生發(fā)展。反之，線粒體動力學(xué)失衡導(dǎo)致胰島素抵抗、胰島素分泌障礙，出現(xiàn)高血糖狀態(tài)，反過來會加重絡(luò)脈功能受損，周而復(fù)始。

5展望

綜上所述，線粒體動力學(xué)失衡是糖尿病大血管病變的重要機制。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為血瘀絡(luò)阻是糖尿病大血管病變的核心環(huán)節(jié)，臨證應(yīng)行氣通絡(luò)補虛以恢復(fù)氣血津液正常流通，調(diào)控線粒體動力學(xué)平衡，改善大血管病變。以線粒體動力學(xué)為靶點，探討脈絡(luò)學(xué)說與糖尿病大血管病變的發(fā)生發(fā)展關(guān)系的思路，為研究行氣通絡(luò)補虛之方藥治療糖尿病大血管病變提供了新的視角，拓展中醫(yī)藥調(diào)節(jié)線粒體動力學(xué)的治療方向。然而線粒體動力學(xué)與中醫(yī)“脈絡(luò)”的直接聯(lián)系尚缺乏完整證據(jù)，未來需要更進一步研究通絡(luò)補虛之中醫(yī)藥如何具體調(diào)節(jié)線粒體動力學(xué)，讓兩者之間的關(guān)系變得更加明確。

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（收稿日期：2022-09-19）