C反應(yīng)蛋白和白細(xì)胞在足月新生兒ABO溶血病中的臨床觀察

程艷超，徐發(fā)林，霍婉瑩，孟二艷，李書(shū)津

（鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院 新生兒科，河南 鄭州 450000 ）

新生兒ABO 溶血?。ˋBO hemolytic disease of newborn,ABO HDN）是因母嬰ABO 血型不合所導(dǎo)致的溶血，其發(fā)病機(jī)制為母兒血型不合引起的胎兒或新生兒同族免疫性溶血。新生兒ABO 溶血病發(fā)病機(jī)制為胎兒是A 型或B 型血，母親是O 型血，母兒之間血液出現(xiàn)免疫反應(yīng)，導(dǎo)致紅細(xì)胞被破壞，繼而出現(xiàn)免疫性溶血［1］。黃疸是主要的臨床表現(xiàn)之一，如果患兒沒(méi)有采取正確及時(shí)的方式治療，患兒可能會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的高膽紅素血癥，甚至膽紅素腦病等后遺癥，嚴(yán)重影響患兒的生長(zhǎng)發(fā)育［2］。溶血病的治療通常使用光照療法降低患兒血清膽紅素水平，必要時(shí)給予靜脈注射免疫球蛋白減輕溶血反應(yīng)。在臨床工作中發(fā)現(xiàn)，部分ABO HDN 出現(xiàn)C 反應(yīng)蛋白（C reactive protein,CRP）和（或）白細(xì)胞（WBC）異常升高，由于CRP 及白細(xì)胞異常升高常提示患兒存在感染，此時(shí)是否需使用抗菌藥物治療，會(huì)造成臨床醫(yī)師的困惑。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)CRP 和WBC 在ABO HDN 中變化規(guī)律的相關(guān)研究很少。本研究探討了CRP 和WBC 在足月兒ABO HDN 患兒疾病進(jìn)程中的變化規(guī)律，為ABO 溶血病患兒的早期識(shí)別提供一定的參考意義，并為臨床合理使用抗菌藥物提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018 年6 月至2022 年6 月河南省婦幼保健院新生兒科住院治療的足月新生兒ABO 溶血病患兒為研究對(duì)象，進(jìn)行回顧性分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：①胎齡37～42 周，出生體重2 500～4 000 g；②入院后診斷為ABO HDN；③入院日齡小于或等于28 d。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有明確窒息病史；②入院時(shí)有感染癥狀或血培養(yǎng)陽(yáng)性，明確合并感染性疾病的患兒；③合并先天性畸形的患兒，如：先天性肝膽疾病、先天性心臟病、21-三體綜合征等；④入院前已給予光療或者人免疫球蛋白治療的ABO HDN 患兒。依據(jù)《實(shí)用新生兒學(xué)》第五版，ABO HDN 的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：①母嬰ABO 血型不合；②血清學(xué)檢查如Coomb's 試驗(yàn)和（或）抗體釋放試驗(yàn)陽(yáng)性；③排除其他原因所致的新生兒溶血性疾?。?］。將達(dá)到ABO HDN 診斷標(biāo)準(zhǔn)的患兒納入ABO 溶血組。根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)，共有409 例ABO 溶血患兒，考慮到CRP 與WBC 均與年齡相關(guān)，將入選的ABO溶血病患兒按年齡進(jìn)行分組，其中＜6 h 齡57 人，6 h～24 h 齡74 人，24 h～48 h 齡119 人；48 h～72 h齡78 人；＞72 h 齡81 人。

1.2 檢測(cè)方法

分別于入院后抽取靜脈血檢測(cè)血常規(guī)、CRP，記錄抗菌藥物使用及入院后感染癥狀發(fā)生情況。以上檢測(cè)項(xiàng)目均由河南省婦幼保健院檢驗(yàn)科完成檢驗(yàn)。白細(xì)胞及CRP 均采用邁瑞公司BC-7500 全自動(dòng)血液細(xì)胞分析儀檢測(cè)，使用其配套的CRP 定量檢測(cè)試劑盒，CRP 檢測(cè)方法為乳膠增強(qiáng)透射免疫比濁法。新生兒CRP 異常的判讀標(biāo)準(zhǔn)為小于6 h齡CRP≥3 mg/L，6 h～24 h 齡CRP≥5 mg/L，＞24 h齡CRP≥10 mg/L［4-6］。新生兒WBC 異常的判讀標(biāo)準(zhǔn)為≤3 日齡WBC≥25×109/L，＞3 日齡WBC≥20×109/L［7-8］。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，多組比較采用單因素方差分析法；計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較

根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)，共有409 例ABO 溶血患兒，考慮到CRP 與WBC 均與年齡相關(guān)，將入選的ABO 溶血病患兒按年齡進(jìn)行分組，其中＜6 h 齡組57 人，6 h～24 h 齡組74 人，24 h～48 h 齡組119人；48 h～72 h 齡組78 人；＞72 h 齡組81 人。各組溶血病患兒之間男孩比例、胎齡、質(zhì)量、剖宮產(chǎn)比例比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 ABO 溶血患兒一般資料比較

2.2 ABO 溶血病不同年齡組患兒CRP 比較

ABO 溶血組患兒各年齡組CRP 異常檢出率比較，6 h～24 h 齡組高于24 h～48 h 齡組（χ2=3.977,P=0.046），24 h～48 h 齡組高于48 h～72 h 齡組（χ2=3.958,P=0.047），48 h～72 h 齡組高于＞72 h 齡組（χ2=8.283,P=0.004）。＞72 h 齡組與＜6 h 齡組CRP異常檢出率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.709,P=0.400）。CRP 異常多集中于生后6～72 h 內(nèi)，占檢出異常的98.5%。見(jiàn)表2。

表2 ABO 溶血患兒CRP 異常檢出情況

2.3 ABO 溶血病不同年齡組患兒WBC 比較

ABO 溶血組患兒各年齡組WBC 異常檢出率比較，6 h～24 h 齡組高于＜6 h 齡組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.8367,P=0.092），＜6 h 齡組高于24 h～48 h齡組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.210,P=0.647），24 h～48 h 齡組高于48 h～72 h 齡組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.532,P=0.033）。48 h～72 h 齡組與＞72 h齡組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.045,P=0.307）。WBC 異常多集中于生后48 h 內(nèi)，占檢出異常的97.0%。見(jiàn)表3。

表3 ABO 溶血患兒WBC 異常檢出情況

2.4 ABO 溶血患兒CRP 異常者使用抗菌藥物及未使用抗菌藥物出現(xiàn)感染癥狀情況比較

ABO 溶血患兒CRP 異?；純汗?8 例，其中42 例CRP 異?；純航o予了抗菌藥物應(yīng)用，26 例CRP 異?；純喝朐汉髧?yán)密觀察下暫未給予抗菌藥物使用。42 例給予抗菌藥物應(yīng)用的患兒中2 例住院期間出現(xiàn)發(fā)熱癥狀，給予升級(jí)抗菌藥物后感染癥狀消失，其余40 例患兒住院期間未出現(xiàn)感染癥狀，一般情況始終良好，CRP 逐漸降至正常范圍。26 例入院后未給予抗生素應(yīng)用的CRP 異常患兒中2 例住院期間出現(xiàn)發(fā)熱癥狀，給予抗菌藥物應(yīng)用后感染癥狀消失，其余24 例患兒住院期間未出現(xiàn)發(fā)熱等感染癥狀，一般情況始終良好，CRP 逐漸降自行至正常范圍。兩組患兒入院后感染癥狀發(fā)生率經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.032,P=0.858）。見(jiàn)表4。

表4 ABO 溶血病患兒CRP 異常者抗菌藥物應(yīng)用與出現(xiàn)感染癥狀情況 [n(%)]

2.5 ABO 溶血組WBC 異?；純褐惺褂每咕幬锛拔词褂每咕幬锘純撼霈F(xiàn)感染癥狀情況比較

ABO 溶血患兒WBC 異常者共33 例，其中15例給予抗菌藥物應(yīng)用，18 例未給予抗菌藥物使用。15 例給予抗菌藥物應(yīng)用的患兒均未出現(xiàn)發(fā)熱等感染癥狀，WBC 逐漸降至正常范圍。18 例未給予抗菌藥物應(yīng)用的患兒中17 例住院期間未出現(xiàn)發(fā)熱等感染癥狀，一般情況良好，WBC 逐漸自行降至正常范圍，1 例出現(xiàn)發(fā)熱癥狀，給予抗菌藥物應(yīng)用后感染癥狀消失。兩組患兒入院后感染癥狀發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.859,P=0.354）。見(jiàn)表5。

表5 ABO 溶血病患兒WBC 異常者抗菌藥物應(yīng)用與出現(xiàn)感染癥狀情況 [n(%)]

3 討論

CRP 是急性期反應(yīng)的一部分，是針對(duì)不同病因（創(chuàng)傷，手術(shù)，感染，急性炎癥等）的急性組織損傷的生理和代謝反應(yīng)，其目的是中和炎性因子和促進(jìn)受傷組織的愈合［9］。已經(jīng)在多種疾病中檢測(cè)到CRP，包括急性細(xì)菌，病毒和其他感染，以及非傳染性疾病，例如急性心肌梗塞、風(fēng)濕性疾病和惡性腫瘤。CRP 是臨床常用的炎癥指標(biāo)，用以協(xié)助診斷感染，對(duì)指導(dǎo)抗菌藥物使用具有重要的參考意義。當(dāng)機(jī)體處于感染、創(chuàng)傷、炎癥及癌變時(shí)，在多種細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素-6（IL-6）、IL-1 或腫瘤壞死因子α（TNF-α）的介導(dǎo)下，肝臟合成CRP 增加［10］。新生兒出生后早期的CRP 會(huì)受到很多因素的影響，包括胎齡、出生體重、分娩方式、分娩時(shí)間、產(chǎn)前激素及抗菌藥物使用等。評(píng)估實(shí)驗(yàn)室標(biāo)志物在新生兒敗血癥診斷中的研究很多。盡管某些診斷標(biāo)記物的結(jié)果令人鼓舞，但目前的證據(jù)表明，這些標(biāo)記物都無(wú)法持續(xù)性診斷出100%的感染病例。CRP 是迄今為止研究最廣泛的急性期反應(yīng)物，因其廣泛的應(yīng)用范圍以及簡(jiǎn)便、快速且經(jīng)濟(jì)高效，使其成為一種許多新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房（NICU）的首選指標(biāo)［11］。

本研究發(fā)現(xiàn)部分ABO HDN 患兒的CRP 出現(xiàn)異常增高，大部分異常值都在20 mg/L 以內(nèi)，與裴夏南等［12］、沈潔等［13］報(bào)道的新生兒?jiǎn)渭儼l(fā)生溶血時(shí)CRP 有輕度增高的結(jié)果相似。關(guān)于CRP 值在ABO HDN 患兒中升高的原因，推測(cè)可能與機(jī)體發(fā)生的免疫性溶血反應(yīng)有關(guān)，具體的機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。本研究中CRP 為未給予光療、人免疫球蛋白等治療時(shí)的檢測(cè)結(jié)果，因此可以更好的反映CRP 在ABO HDN 患兒中的自然變化規(guī)律。本研究發(fā)現(xiàn)在患兒出生早期的0～6 h 內(nèi)，患兒未檢測(cè)出CRP 異常，CRP 異常多集中于生后6～72 h 內(nèi)，占檢出異常的98.5%，出生72 h 后的患兒CRP 異常檢出明顯減少，以此推測(cè)ABO HDN 患兒中CRP異常多于生后6 h 開(kāi)始出現(xiàn)，生后72 h 恢復(fù)正常。

新生兒外周血象有其自身特點(diǎn)，出生后WBC計(jì)數(shù)較高，早期變化較大，出生后第1 天WBC 為（15～20）×109/L，3 d 后開(kāi)始明顯下降，5 d 后接近嬰兒值，白細(xì)胞分類(lèi)中以中性粒細(xì)胞為主，4～6 d與淋巴細(xì)胞比例接近，以后淋巴細(xì)胞開(kāi)始逐漸占優(yōu)勢(shì)［14］。已有相關(guān)研究提示窒息及感染等可導(dǎo)致WBC 的異常增高，但目前研究溶血病對(duì)WBC 影響的文獻(xiàn)較少。本研究發(fā)現(xiàn)部分ABO HDN 患兒的WBC 出現(xiàn)異常增高，推測(cè)可能也與機(jī)體發(fā)生的免疫性溶血反應(yīng)有關(guān)，具體的機(jī)制也需進(jìn)一步研究。本研究中ABO HDN 患兒WBC 異常多集中于生后0～48 h 內(nèi)，占檢出異常的97.0%，出生48 h 后的患兒WBC 異常檢出明顯減少。以此推測(cè)ABO HDN 患兒中WBC 異常多發(fā)生于生后0～48 h 內(nèi)，生后48 h 恢復(fù)正常。

因CRP 及WBC 與出生時(shí)間均存在相關(guān)性，為了減少出生時(shí)間的影響，本研究將CRP 和WBC值基于不同年齡基礎(chǔ)上行進(jìn)一步分析比較。由于新生兒感染也是導(dǎo)致足月新生兒重度黃疸的主要原因，對(duì)于明確診斷的ABO HDN 患兒，也需警惕合并感染。本研究中ABO 溶血組患兒中CRP 和WBC 值升高持續(xù)時(shí)間較短，多可很快自行下降，絕大部分患兒無(wú)發(fā)熱、反應(yīng)差等感染癥狀，吃奶等一般情況可，這與感染性疾病有一定的區(qū)別。臨床工作中，對(duì)于ABO HDN 的患兒，醫(yī)生可能會(huì)因?yàn)閱渭兊腃RP 異?；蛘遅BC 異常給予患兒抗菌藥物應(yīng)用，在一定程度上導(dǎo)致了抗菌藥物的濫用。在本研究中，在溶血組CRP 和/或WBC 異常病例中，部分患兒給予抗菌藥物應(yīng)用，部分患兒未給予抗菌藥物應(yīng)用，兩組患兒后期發(fā)熱等感染癥狀發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這提示盡管ABO 溶血組患兒可出現(xiàn)CRP 或WBC 值異常增高，但并非一定提示感染，本研究中部分CRP 或WBC 值異常的溶血病患兒在充分評(píng)估及嚴(yán)密監(jiān)測(cè)下未使用抗菌藥物治療，大部分未出現(xiàn)發(fā)熱、反應(yīng)低下等感染癥狀。這與裴夏南等［12］、沈潔等［13］報(bào)道的溶血患兒的臨床特點(diǎn)相似。李秋月等［15］的研究也發(fā)現(xiàn)ABO HDN 患兒嚴(yán)重感染的發(fā)生率并未升高，不建議對(duì)ABO HDN 患兒常規(guī)完善血培養(yǎng)及抗菌藥物治療。

ABO 溶血病的確診實(shí)驗(yàn)如Coomb's 試驗(yàn)和抗體釋放試驗(yàn)，有些醫(yī)院并不具備相應(yīng)的檢測(cè)條件，這導(dǎo)致ABO 溶血病的診斷在這些醫(yī)院有一定的困難。而CRP 與WBC 的檢測(cè)普及度相對(duì)更廣，檢測(cè)速度也更快。臨床工作中，如果遇到母嬰ABO血型不合、且膽紅素異常增高的患兒，若患兒無(wú)發(fā)熱、反應(yīng)低下等感染癥狀，但檢驗(yàn)結(jié)果回示患兒CRP 與WBC 異常增高，提示患兒存在溶血病的可能。本研究結(jié)果顯示，ABO HDN 患兒體內(nèi)發(fā)生的免疫性溶血反應(yīng)，可能導(dǎo)致入院早期CRP 和WBC 異常升高，但是其并非感染導(dǎo)致。臨床對(duì)于合并CRP 或/和WBC 異常的 ABO HDN，可暫不急于加用抗菌藥物，結(jié)合其日齡、圍產(chǎn)期高危因素及臨床表現(xiàn)，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)炎癥指標(biāo)，盡量做到合理使用抗菌藥物。