替羅非班橋接雙抗方案對超溶栓窗急性缺血性腦卒中患者神經(jīng)功能及預(yù)后的療效觀察*

覃玉術(shù)，黃述春，劉銀銀，呂正祥

（中國貴航集團(tuán)三〇二醫(yī)院，貴州 安順 561000 ）

急性缺血性腦卒中（AIS）為臨床中常見的卒中類型，其發(fā)病率在我國卒中患者中的占比高達(dá)69.6%～70.8%，發(fā)病早期可采用以阿替普酶溶栓為代表的灌注治療，但是需要在發(fā)病3.5～4.5 h 內(nèi)才能達(dá)到預(yù)期效果，而機(jī)械取栓術(shù)僅適用于24 h 內(nèi)大血管病變的患者［1-2］。對于超溶栓時間窗的患者給予抗血小板聚集、強(qiáng)化降脂治療雖有一定的療效，但還是會出現(xiàn)神經(jīng)功能惡化等癥狀，容易發(fā)展為進(jìn)展性腦梗死，導(dǎo)致血小板聚集黏附，加重病情［3］。治療AIS 的關(guān)鍵是迅速抑制血小板聚集，阻礙血栓的形成，替羅非班屬于新一代抗血小板聚集藥物，其選擇性較強(qiáng)，起效快，能夠?qū)ρ“灏l(fā)揮起到抑制作用，本研究旨在探討分析替羅非班橋接雙抗方案對超溶栓窗急性缺血性腦卒中患者的效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021 年1 月至2022 年5 月中國貴航集團(tuán)三〇二醫(yī)院收治的90 例超溶栓窗急性缺血性腦卒中患者作為研究對象，納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)臨床和影像學(xué)檢查符合《2018 年中國急性缺血性腦卒中診治指南》［4］診斷標(biāo)準(zhǔn)；②神經(jīng)功能缺損癥狀時間＞24 h，＜72 h；③美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分2～20 分；④因各種原因超溶栓時間窗。排除標(biāo)準(zhǔn)：①腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血等顱內(nèi)出血性疾病患者；②病理性腦疾患者；③發(fā)病前改良Rankin 量表評分（mRS）評分＞2 分患者；④動脈瘤患者；⑤凝血功能障礙、血液系統(tǒng)疾病患者；⑥嚴(yán)重腎功能不全患者；⑦透析治療患者。隨機(jī)數(shù)字表法分為單雙號，單號為觀察組（45 例），雙號為對照組（45 例），兩組一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組患者基本情況比較（n=45）

1.2 治療方法

對照組：給予雙抗治療，阿司匹林腸溶片（生產(chǎn)廠家：Bayer HealthCare Manufacturing S.r.l.，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字HJ20160685，規(guī)格：100 mg×30 片）100 mg/次，1 次/d；硫酸氫氯吡格雷片［生產(chǎn)廠家：賽諾菲（杭州）制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字J20180029，規(guī)格：75 mg×28 片］，服用方法：75 mg/次，1 次/d，雙抗（阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷）21 d 后改為單抗（阿司匹林或氯吡格雷）治療，連續(xù)治療90 d。

觀察組：起始予替羅非班［生產(chǎn)廠家：魯南貝特制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20090225，規(guī)格：12.5 mg（以C22H36N2O5S計）］0.4 μg/（kg·min）靜脈輸注30 min（總劑量不超過1 mg），然后連續(xù)靜脈持續(xù)泵入24 h，速度為0.1 μg/（kg·min），后橋接雙抗治療，橋接時需與口服藥物重疊4 h，連續(xù)應(yīng)用雙抗（阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷）21 d 后改為單抗（阿司匹林或氯吡格雷）治療，連續(xù)治療90 d。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效 顯效：治療14 d 后意識障礙、失語、肢體癱瘓等臨床癥狀基本消失，NIHSS 評分下降90%以上；有效：治療14 d 后意識障礙、失語、肢體癱瘓等臨床癥狀有所改善，生活基本可自理，NIHSS 評分下降20%～90%；無效：治療14 d 后意識障礙、失語、肢體癱瘓等臨床癥狀無改善，生活尚不能自理，NIHSS 評分下降低于20%，總有效率=顯效率+有效率［4］。

1.3.2 神經(jīng)功能評估 采用NIHSS 評分［5］評估患者神經(jīng)功能缺損情況，包括感覺、語言、意識水平等9 個項目，0～42 分，得分越高說明神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重，評估時間為治療前、治療后24 h、14 d 及90 d。

1.3.3 mRS 評分 采用腦卒中改良Rankin 量表（mRS）［5］對患者的神經(jīng)功能恢復(fù)情況進(jìn)行評估，分為7 個級別，0～6 級，級別越高，分?jǐn)?shù)越高，表明患者神經(jīng)功能恢復(fù)越差，具體評分規(guī)則見表2。1.3.4 并發(fā)癥 對比兩組患者牙齦出血、皮膚黏膜出血、腦出血轉(zhuǎn)化、消化道出血等并發(fā)癥情況。

表2 mRS 評分標(biāo)準(zhǔn)

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0 軟件分析數(shù)據(jù)。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以百分率（%）表示，采用秩和檢驗及χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效比較

觀察組療效總有效率為88.89%，高于對照組（80.00%），差異有統(tǒng)計意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者療效比較 ［n=45,n(%)］

2.2 兩組患者治療前、治療后24 h、14 d、90 d NIHSS 評分比較

兩組治療前NIHSS 評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治療后24 h、14 d、90 d 觀察組NIHSS評分均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者治療前、治療后24 h、14 d、90 d NIHSS評分比較（n=45,,分）

表4 兩組患者治療前、治療后24 h、14 d、90 d NIHSS評分比較（n=45,,分）

2.3 兩組患者mRS 評分比較

治療前兩組mRS 評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治療后90 d 觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組患者mRS 評分比較（n=45,,分）

表5 兩組患者mRS 評分比較（n=45,,分）

2.4 兩組患者并發(fā)癥發(fā)生情況比較

觀察組患者并發(fā)癥發(fā)生率為8.89%，低于對照組（22.22%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.587,P=0.001）。見表6。

表6 兩組患者并發(fā)癥發(fā)生情況比較 ［n=45,n(%)］

3 討論

急性缺血性腦卒中的發(fā)病機(jī)制是血栓堵塞腦動脈，減少或者中斷腦組織供血，損傷神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞等，因此，治療AIS的關(guān)鍵是及早抑制血栓形成和蔓延，改善腦組織供血［6-7］。目前，臨床上常用的治療AIS 的方法有溶栓、機(jī)械取栓、抗凝及降纖等，其中臨床認(rèn)為溶栓是治療AIS 患者最有效的方法，但是溶栓有嚴(yán)格限制的時間窗，而很多臨床上AIS 患者在就診時已經(jīng)超過溶栓時間窗，限制了其在臨床上應(yīng)用［8］。

雙抗是現(xiàn)階段治療AIS 患者的常用方法，其中阿司匹林具有抑制環(huán)氧合酶、阻斷血栓素A2生成的作用，不僅能夠抗血小板聚集，還可以對血管進(jìn)行擴(kuò)張。氯吡格雷則是能夠?qū)Χ姿嵯佘諈⑴c介導(dǎo)的機(jī)體血小板活化進(jìn)行阻斷抑制，選擇性地與血小板表面P2Y12 受體進(jìn)行結(jié)合，尤其是對于存在阿司匹林抵抗的患者，其抗血小板聚集作用更加突出，阿司匹林、氯吡格雷聯(lián)合使用的雙抗方案可發(fā)揮協(xié)同作用的效果［9］，但是阿司匹林與氯吡格雷起效較慢，對于超溶栓時間窗的AIS患者，病情更加危急，預(yù)后較差，此時僅給予阿司匹林、氯吡格雷聯(lián)合雙抗治療，無法完全對血小板活化的相關(guān)途徑進(jìn)行阻斷，抗血小板聚集效果則欠佳［10］。

病理研究［11］認(rèn)為，當(dāng)血管內(nèi)皮出現(xiàn)損傷時可暴露內(nèi)膜中蛋白基質(zhì)，激活血小板并在損傷部位形成黏附，通過凝血酶、血栓烷和二磷酸腺苷共同作用從而引起血小板聚集，而血小板的活化以及聚集需要通過血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體來完成，因此對其進(jìn)行抑制就能阻斷血小板活化。替羅非班屬于血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑，可阻斷糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 與纖維蛋白原之間的聯(lián)系，對血小板交聯(lián)以及聚集起到抑制作用，防止形成血栓，且其主要在血小板聚集過程中的最后通路起到作用，在停止輸注4 h 后血小板的功能即可完全恢復(fù)，可在短時間抑制血小板聚集，半衰期時間短，用藥安全性高［12］。本研究中對于超溶栓時間窗AIS 患者給予替羅非班橋接雙抗方案治療，結(jié)果顯示其臨床療效總有效率顯著高于單用雙抗方案治療的患者，且在治療后24 h、14 d、90 d NIHSS 評分以及治療后90 d mRS 評分均顯著低于雙抗治療的患者，并發(fā)癥發(fā)生率僅為8.89%顯著下降，說明替羅非班橋接雙抗方案治療超溶栓時間窗AIS 患者可提高臨床療效，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，改善預(yù)后，提高治療的安全性。筆者認(rèn)為這主要是由于替羅非班促使纖維蛋白原受體與GPⅡb/Ⅲa 復(fù)合物發(fā)生特異性結(jié)合，抑制血小板聚集，最大程度的減輕病變位置的血栓負(fù)荷，緩解患者病情，并且降低炎性因子和縮血管物質(zhì)的釋放，減輕炎癥反應(yīng)和梗死血管的收縮狀態(tài)，促進(jìn)疾病恢復(fù)，改善預(yù)后。

綜上所述，替羅非班橋接雙抗方案治療超溶栓時間窗AIS 患者可提高臨床療效，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，改善預(yù)后，提高治療的安全性。但本研究屬于單中心研究，收集病例數(shù)較少，且觀察時間短，更多的療效及預(yù)后結(jié)論，還需在今后加大樣本量進(jìn)行隨機(jī)對照研究。