膽紅素血脂綜合指數(shù)與急性腦梗死患者頸動(dòng)脈易損斑塊的相關(guān)性研究

王佳彬，劉強(qiáng)

（錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，遼寧 錦州 121000 ）

腦血管病是一種高發(fā)病率、高復(fù)發(fā)率、高致殘率、高病死率的疾病，其對(duì)人民的生命健康造成了嚴(yán)重的威脅。研究顯示，急性腦梗死（acute cerebral infarction,ACI）的發(fā)生約占所有腦血管病事件的62.4%［1］。頸動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致頸動(dòng)脈內(nèi)膜不均勻增厚、斑塊形成、血管狹窄和閉塞是引起ACI 的常見(jiàn)病因，容易脫落和破裂的頸動(dòng)脈易損斑塊更易引起ACI［2］，既往研究表明，30%ACI 的發(fā)生與頸動(dòng)脈斑塊及斑塊的穩(wěn)定性相關(guān)［3］。因此，尋找頸動(dòng)脈易損斑塊形成的危險(xiǎn)因素對(duì)于預(yù)防ACI尤為重要。研究發(fā)現(xiàn)，血脂是導(dǎo)致老年人心腦血管疾病最重要的生物標(biāo)志物之一。血脂代謝紊亂是動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis,AS）的重要發(fā)病機(jī)制，其中低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol,LDL-C）通過(guò)氧化形成氧化低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein,ox-LDL）后，改變了其生物學(xué)特性，易于被巨噬細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞攝取形成泡沫細(xì)胞，促進(jìn)脂質(zhì)池的形成，從而加重動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，降低斑塊的穩(wěn)定性［4］。近年來(lái)對(duì)膽紅素不斷深入研究，發(fā)現(xiàn)膽紅素能夠抑制ox-LDL 的形成、清除活性氧，降低蛋白激酶C 活性及血紅素氧化酶活性和增加血清膽固醇溶解能力等作用來(lái)防止AS 形成［5］。膽紅素血脂綜合指數(shù)是近年來(lái)提出了的一個(gè)新指標(biāo)，一些研究證實(shí)，膽紅素血脂綜合指數(shù)在評(píng)價(jià)冠心病冠狀動(dòng)脈病變的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，較單純的血脂指標(biāo)更有預(yù)測(cè)價(jià)值。由于血清膽紅素濃度與TC、LDL-C 等呈負(fù)相關(guān)，與HDL-C 呈正相關(guān)［6］，在預(yù)測(cè)AS 時(shí)，將這些因素聯(lián)系起來(lái)綜合考慮能夠增加可靠性。因此，使用LDL-C/（TBIL+HDL-C）、TC/（TBIL+HDL-C）的比值預(yù)測(cè)ACI 患者頸動(dòng)脈易損斑塊更為全面。本研究旨在尋找影響頸動(dòng)脈易損斑塊的早期危險(xiǎn)因素，為預(yù)防ACI 的發(fā)生提供價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021 年11 月至2022 年11 月于錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的ACI 患者300 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18 歲；②符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］并通過(guò)頭部CT 及頭MRI 檢查證實(shí)為ACI 患者；③發(fā)病時(shí)間≤72 h 且癥狀持續(xù)時(shí)間≥24 h；④均行雙側(cè)頸動(dòng)脈超聲檢查了解血管情況；⑤患者及家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①排除心源性腦栓塞、出血性腦梗死、腦動(dòng)脈炎、瘤卒中等其他原因所致腦梗死；②家族性血脂異常者或入院前連續(xù)3 個(gè)月應(yīng)用他汀類藥物或貝特類等調(diào)脂藥物及降同型半胱氨酸藥物者；③某些可能影響膽紅素排泄的疾病，如感染、炎癥性疾病，血液學(xué)疾病；④嚴(yán)重肝腎功能異常、嚴(yán)重心功能異常、甲狀腺功能減低、痛風(fēng)、自身免疫性疾病、腫瘤或發(fā)病4 周內(nèi)有外科手術(shù)和創(chuàng)傷史；⑤意識(shí)不清患者；⑥病歷資料不全者。

1.2 方法

1.2.1 一般臨床資料收集 收集所有研究對(duì)象的性別、年齡、身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index,BMI）、既往病史（高血壓病史、糖尿病病史）及吸煙、飲酒史。

1.2.2 觀察指標(biāo) 所有入選患者在當(dāng)日或次日清晨采集空腹靜脈血，檢測(cè)空腹血糖（fasting blood glucose,FBG）、血清總膽紅素（total bilirubin,TBIL）、直接膽紅素（direct bilirubin,DBIL）、間接膽紅素（indirect bilirubin,IBIL）、甘油三 酯（triglyceride,TG）、總膽固醇（total cholesterol,TC）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol,HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol,LDL-C）、同型半胱氨酸（homocysteine,HCY）計(jì)算膽紅素血脂綜合指數(shù)［TC/（HDL-C+TBIL）、LDL-C/（HDL-C+TBIL）］。

1.2.3 頸動(dòng)脈超聲檢查方法及分組方法 入組患者均采用PHILIPS iE33 彩色多普勒超聲診斷儀進(jìn)行頸動(dòng)脈超聲檢查。患者取平臥位，頭部偏向檢查對(duì)側(cè)，充分暴露頸部，檢測(cè)部位一般依次為雙側(cè)頸總動(dòng)脈、頸動(dòng)脈分叉處、頸內(nèi)動(dòng)脈起始處、頸外動(dòng)脈。測(cè)量頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（intimamedia thickness,IMT）。

參照歐洲頸動(dòng)脈斑塊研究組制定的標(biāo)準(zhǔn)，將腦梗死患者分為內(nèi)膜正常組52 例（IMT＜1.0 mm）、內(nèi)膜增厚組68 例（IMT≥1.0 mm）和斑塊組180 例（IMT≥1.5 mm 或大于周圍正常IMT 值的50% 以上）。根據(jù)頸動(dòng)脈斑塊回聲特點(diǎn)分為易損斑塊組107 例（低回聲、混合回聲和潰瘍斑塊）和穩(wěn)定性斑塊組73 例（等回聲、強(qiáng)回聲斑塊）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 23.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，采用Bonferroni 校正法進(jìn)行兩兩比較。；應(yīng)用Kolmogorov-Smirnov 檢驗(yàn)對(duì)計(jì)量資料數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；將單因素分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入二元Logistic 回歸，繪制受試者工作特征（ROC）曲線，確定膽紅素血脂綜合指數(shù)對(duì)ACI 患者頸動(dòng)脈易損斑塊的預(yù)測(cè)價(jià)值。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料及各項(xiàng)指標(biāo)比較

與內(nèi)膜正常組比較，內(nèi)膜增厚組在高血壓病史、LDL-C、TC/（HDL-C+TBIL）、LDL-C/（HDL-C+TBIL）高于內(nèi)膜正常組，HDL-C 低于內(nèi)膜正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；與內(nèi)膜正常組比較，斑塊組在年齡、TC、TG、LDL-C、HCY、TC/（HDL-C+TBIL）、LDL-C/（HDL-C+TBIL）方 面高于內(nèi)膜正常組，在HDL-C、TBIL、DBIL 方面低于內(nèi)膜正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；與內(nèi)膜增厚組比較，斑塊組在年齡、BMI、TC、TG、LDL-C、HCY、TC/（HDL-C+TBIL）、LDL-C/（HDL-C+TBIL）方面高于內(nèi)膜增厚組，在HDL-C、TBIL、DBIL 方面低于內(nèi)膜增厚組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚程度一般臨床資料及各項(xiàng)指標(biāo)比較

2.2 易損斑塊組與穩(wěn)定斑塊組一般臨床資料及各項(xiàng)指標(biāo)比較

易損斑塊組在年齡、高血壓病史、吸煙史、TG、LDL-C、TC/（HDL-C+TBIL）、LDL-C/（HDL-C+TBIL）水平高于穩(wěn)定斑塊組，HDL-C、TBIL 低于穩(wěn)定斑塊組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 穩(wěn)定斑塊與易損斑塊組一般臨床資料及各項(xiàng)指標(biāo)比較

2.3 二元logistic 回歸分析ACI 患者頸動(dòng)脈易損斑塊的獨(dú)立危險(xiǎn)因素

將有無(wú)易損斑塊作為因變量進(jìn)行多因素二元Logistic 回歸分析。結(jié)果顯示，年齡、吸煙史、LDL-C、TC/（HDL-C+TBIL）、LDL-C/（HDL-C+TBIL）可作為ACI 患者頸動(dòng)脈易損斑塊的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，HDL-C、TBIL 可作為ACI 患者頸動(dòng)脈易損斑塊的保護(hù)因素，見(jiàn)表3。

表3 ACI 患者頸動(dòng)脈易損斑塊多因素logistic 回歸分析

2.4 ROC 曲線分析膽紅素血脂綜合指數(shù)對(duì)ACI患者頸動(dòng)脈易損斑塊的預(yù)測(cè)價(jià)值

ROC 曲線分析顯示，TC/（HDL-C+TBIL）、LDL-C/（HDL-C+TBIL）曲線下面積（AUC）分別為0.704（95%CI：0.624～0.784,P=0.000）、0.715（95%CI：0.641～0.790,P=0.000），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。TC/（HDL-C+TBIL）取約登指數(shù)0.351 時(shí)診斷臨界值為0.365，敏感度為0.748，特異度為0.603。LDL-C/（HDL-C+TBIL）取約登指數(shù)0.364 時(shí)診斷臨界值為0.255，敏感度為0.748，特異度為0.616。見(jiàn)圖1。

圖1 膽紅素血脂綜合指數(shù)預(yù)測(cè)ACI 患者頸動(dòng)脈易損斑塊的ROC 曲線

3 討論

ACI 是中國(guó)人口的主要卒中亞型，也是增加人們經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的最主要原因之一。隨著人口老齡化，我國(guó)ACI 的發(fā)病率逐年遞增且呈年輕化趨勢(shì)，人們逐漸開(kāi)始重視ACI 的預(yù)防。多項(xiàng)研究表明，頸動(dòng)脈粥樣硬化是ACI 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，約1/5 ACI與頸部血管動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)［8］。所以不斷尋找可能導(dǎo)致頸動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素，已經(jīng)成為控制及預(yù)防ACI 的可行方法。頸動(dòng)脈粥樣硬化的病理變化包括從頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚，形成粥樣硬化斑塊，到斑塊體積逐漸增大，血管狹窄。粥樣硬化斑塊分為易損斑塊和穩(wěn)定斑塊兩種類型，目前認(rèn)為易損斑塊破裂是導(dǎo)致ACI 的重要原因。

既往研究認(rèn)為，總血清TC 水平升高，尤其血清LDL-C 水平升高是發(fā)生心腦血管疾病的一個(gè)主要危險(xiǎn)因素［9］。其發(fā)生機(jī)制可能沉積在動(dòng)脈壁上的LDL-C 被氧化修飾為低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein,ox-LDL），然后巨噬細(xì)胞表面的清道夫受體將其吞噬，形成泡沫細(xì)胞，導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化和膽固醇酯的沉積［4］，使斑塊易于破裂，導(dǎo)致血栓形成。同時(shí)動(dòng)脈粥樣硬化是一種炎癥反應(yīng)過(guò)程，ox-LDL 可刺激白細(xì)胞介素1（interleukin 1,IL-1）、白細(xì)胞介素8（interleukin 8,IL-8）等炎性因子的表達(dá)，從而加速動(dòng)脈粥樣硬化的炎癥反應(yīng)，降低斑塊穩(wěn)定性。而HDL-C 可與游離膽固醇結(jié)合，促進(jìn)膽固醇逆轉(zhuǎn)，起到抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。研究認(rèn)為，HDL-C 水平降低將會(huì)使冠狀動(dòng)脈疾病和心肌梗死的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加［10］。膽紅素是亞鐵血紅素代謝的終產(chǎn)物，具有抗炎及抗氧化的特性。Oda 報(bào)道［11］，膽紅素能夠抑制脂質(zhì)的氧化，降低LDL-C 被氧化成ox-LDL，從而降低動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。相關(guān)研究表明血清膽紅素與動(dòng)脈粥樣硬化呈負(fù)相關(guān)。

膽紅素血脂綜合指數(shù)作為膽紅素和LDL-C、HDL-C、TC 結(jié)合的綜合指標(biāo)。其是動(dòng)脈粥樣硬化的致病因素和保護(hù)因素相互作用的指標(biāo)，是一個(gè)在診斷動(dòng)脈粥樣硬化上優(yōu)于傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素的預(yù)測(cè)因子［12］。一些研究證實(shí)，血脂與膽紅素的綜合指數(shù)能更為正確地預(yù)測(cè)冠心病。將LDL-C/（HDL-C+TBIL）比值與傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子相結(jié)合后，冠心病的預(yù)測(cè)率從28.4%提高到35.3%［13］。并且，余亞仁等［14］指出膽紅素血脂綜合指數(shù)與冠狀動(dòng)脈的病變程度呈正相關(guān)。本研究將頸動(dòng)脈粥樣硬化程度不同組比較，頸動(dòng)脈斑塊組在TC、TG、LDL-C、TC/（HDL-C+TBIL）、LDL-C/（HDL-C+TBIL）方面均高于內(nèi)膜正常組和內(nèi)膜增厚組，在HDL-C、TBIL、DBIL 方面均低于內(nèi)膜正常組和內(nèi)膜增厚組，表明TC、TG、LDL-C、膽紅素血脂綜合指數(shù)與頸動(dòng)脈粥樣硬化程度呈正相關(guān)，HDL-C 和膽紅素與頸動(dòng)脈粥樣硬化程度呈負(fù)相關(guān)。易損斑塊組與穩(wěn)定斑塊組比較，易損斑塊組在TG、LDL-C、TC/（HDL-C+TBIL）、LDL-C/（HDL-C+TBIL）水平高于穩(wěn)定斑塊組，HDL-C、TBIL 水平低于穩(wěn)定斑塊組。Logistic 回歸分析顯示，LDL-C、TC/（HDL-C+TBIL）、LDL-C/（HDL-C+TBIL）可作為ACI 患者頸動(dòng)脈易損斑塊的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，HDL-C、TBIL 可作為ACI 患者頸動(dòng)脈易損斑塊的保護(hù)因素。這與上述研究結(jié)果相一致。ROC 曲線分析，當(dāng) TC/（HDL-C+TBIL）、LDL-C/（HDL-C+TBIL）分別為0.365 和0.255 時(shí)，ACI 患者形成易損斑塊的預(yù)測(cè)價(jià)值最高。

綜上所述，通過(guò)研究得出膽紅素血脂綜合指數(shù)為ACI 患者頸動(dòng)脈易損斑塊的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且對(duì)ACI 患者發(fā)生易損斑塊具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。因此，可以認(rèn)為血清膽紅素與血脂的綜合指數(shù)可以作為具有臨床使用價(jià)值的預(yù)測(cè)指標(biāo)，早期評(píng)價(jià)和預(yù)測(cè)ACI 的發(fā)生發(fā)展。