泛癌中FGFR3表達(dá)的預(yù)后意義及其免疫調(diào)節(jié)作用*

許怡冉，何玥，李冕，魯艷芹,3

（1.山東第一醫(yī)科大學(xué) 臨床與基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，山東 濟(jì)南 250117；2.山東第一醫(yī)科大學(xué) 生物醫(yī)學(xué)科學(xué)學(xué)院，山東 濟(jì)南 250117；3.山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 內(nèi)分泌科，山東 濟(jì)南 250014 ）

FGFR3 基因?qū)儆谑荏w酪氨酸激酶（FGFR）家族，位于人類染色體4p16.3，長(zhǎng)約16.5 kb，是一種具有自身磷酸化活性的跨膜酪氨酸激酶受體。與配體結(jié)合后形成二聚體激活胞內(nèi)酪氨酸激酶，在細(xì)胞內(nèi)引起一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致DNA 合成和細(xì)胞分裂［1］，并進(jìn)一步激活下游MAPK 及PI3K/AKT 信號(hào)通路。其中細(xì)胞內(nèi)MAPK 信號(hào)通路與腫瘤細(xì)胞增殖、遷移和轉(zhuǎn)移行為相關(guān)；PI3K/AKT 信號(hào)通路與腫瘤細(xì)胞遷移、黏附及腫瘤血管的生成相關(guān)［2］。FGFR3 突變多發(fā)生在細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域（R248C,S249C），突變產(chǎn)生的新半胱氨酸殘基可與受體二聚體共價(jià)結(jié)合，導(dǎo)致受體的結(jié)構(gòu)性激活來(lái)參與腫瘤的發(fā)生。研究表明，約有35%膀胱癌及25%宮頸癌病例中發(fā)生了FGFR3 的基因突變，突變主要發(fā)生在淺表或乳頭狀低級(jí)別膀胱癌中，與良好的預(yù)后及臨床分期相關(guān)［3-5］。基于大量的文獻(xiàn)檢索與臨床數(shù)據(jù)，目前仍缺乏FGFR3 與各種腫瘤關(guān)系的泛癌證據(jù)。該研究利用癌癥基因組圖譜（The Cancer Genome Atlas,TCGA）和高通量基因表達(dá)數(shù)據(jù)庫(kù)（Gene Expression Omnibus,GEO）中數(shù)據(jù)［6-8］分析基因表達(dá)、生存預(yù)后、免疫微環(huán)境和相關(guān)蛋白通路的分子特征，研究FGFR3 基因在不同腫瘤發(fā)病機(jī)制中臨床預(yù)后及免疫相關(guān)性，為探討潛在的腫瘤免疫治療靶點(diǎn)提供理論依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 基因表達(dá)分析

利用TIMER2［9］數(shù)據(jù)庫(kù)（http：//timer.cistrome.org//）中“Gene-DE”模塊分析FGFR3 在正常組織與腫瘤組織間表達(dá)差異，評(píng)估FGFR3 具有治療靶標(biāo)的潛力。對(duì)于缺乏正常組織對(duì)比數(shù)據(jù)的腫瘤，利用GEPIA2［10］數(shù)據(jù)庫(kù)（http：//gepia2.cancer-pku.cn/index.html#index）的“Expression Analysis”模塊分析，設(shè)置“P值=0.01，log2FC=1”，獲得這些腫瘤組織與GTEx 數(shù)據(jù)庫(kù)中對(duì)應(yīng)的差異數(shù)據(jù)。通過(guò)GEPIA2 網(wǎng)站的“Stage Plot”模塊分析多種不同病理分期（Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期）腫瘤組織中FGFR3 基因表達(dá)，用log2（TPM+1）轉(zhuǎn)換后的數(shù)據(jù)作出“小提琴圖譜”。

1.2 生存預(yù)后分析

利用GEPIA2“Survival Analysis”模塊獲得TCGA腫瘤中包含F(xiàn)GFR3 基因的腫瘤總體生存率（overall survival,OS）和無(wú)病生存率（disease free survival,DFS）數(shù)據(jù)圖譜，設(shè)置表達(dá)參數(shù)“cutoff-hight（50%），cutoff-low（50%）”區(qū)分高表達(dá)組和低表達(dá)組。假設(shè)檢驗(yàn)采用Mentel-Cox 檢驗(yàn)，通過(guò)GEPIA2 的“Survival Analysis”模塊繪制單基因生存分析圖（Kaplan-Meier）。

1.3 基因變異分析

利 用 cBioPortal［11］數(shù)據(jù)庫(kù)（https：//www.cbioportal.org/）中“Quick Search”模 塊，選擇TCGA 泛癌圖譜分析，輸入FGFR3 進(jìn)行泛癌基因突變匯總，并在“Mutation”模塊查詢FGFR3 的基因突變頻率，突變類型，拷貝數(shù)改變（CAN）、突變位點(diǎn)及蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)。利用“Comparison/Survival”模塊獲得FGFR3 基因在突變及未突變時(shí)，TCGA 腫瘤病例中無(wú)疾病的、無(wú)進(jìn)展的和無(wú)疾病生存差異的總體數(shù)據(jù)，同時(shí)生成P值為log-rank的Kaplan-Meier 圖。利用Rstudio 中TCGAbiolinks軟件包下載突變注釋文件，利用Spearman 相關(guān)性檢驗(yàn)評(píng)估FGFR3 表達(dá)與TMB、MSI 間的相關(guān)性，使用配對(duì)t檢驗(yàn)進(jìn)行基因共表達(dá)分析。

1.4 免疫浸潤(rùn)分析

TIMER2 提供六種常見(jiàn)免疫細(xì)胞的滲透評(píng)分，包括B 細(xì)胞、CD4+T 細(xì)胞、CD8+T 細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞。利用Immune 模塊分析TCGA 腫瘤中FGFR3 表達(dá)與免疫浸潤(rùn)之間的關(guān)系，采用XCell、MCPCOUNTER 和EPIC 算法進(jìn)行免疫浸潤(rùn)評(píng)估。腫瘤純度是本分析中的主要混雜因素［12］，通過(guò)純度調(diào)整后的Spearman's 等級(jí)相關(guān)檢驗(yàn)得到P值及偏相關(guān)系數(shù)（partial correlation,COR）值。數(shù)據(jù)以熱圖及散點(diǎn)圖的形式展現(xiàn)。

1.5 FGFR3 相關(guān)基因的富集分析

通過(guò) GEPIA2 數(shù)據(jù)庫(kù)的“Similar Gene Detection”模塊，得到與FGFR3 表達(dá)相關(guān)的前100 個(gè)靶向基因，應(yīng)用log2TPM 方塊圖，得到P值和相關(guān)系數(shù)R，利用以上數(shù)據(jù)制作所選基因與FGFR3 的相關(guān)性熱圖。STRING 數(shù)據(jù)庫(kù)是一個(gè)檢索已知蛋白及預(yù)測(cè)蛋白間相互作用的數(shù)據(jù)庫(kù)［13］（https：//string-db.org/），通過(guò)“Protein by name”模塊，輸入蛋白名稱“FGFR3”，隨后設(shè)置以下參數(shù)：最低交互分?jǐn)?shù)設(shè)置為低信度0.150；最大交互對(duì)象數(shù)量設(shè)置為不超過(guò)50 個(gè)；來(lái)源設(shè)置為實(shí)驗(yàn)。篩選出50 個(gè)經(jīng)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證的FGFR3 結(jié)合蛋白。使用Venn［14］網(wǎng)站（http：//bioinformatics.psb.ugent.be/webtools/Venn/）將相關(guān)性前100 基因與蛋白互作的50 個(gè)基因進(jìn)行交叉分析。結(jié)合兩組數(shù)據(jù)進(jìn)KEGG 和GO 通路分析。將基因列表上傳到David網(wǎng) 站［15］（https：//david.ncifcrf.gov/）并選擇“OFFICIAL_GENE_SYMBOL”和“Homo Spaiens”分別作為基因標(biāo)識(shí)符和物種，使用cnetlot 函數(shù)（Circle=F,ColorEdge=T,Node_Label=T），對(duì)生物學(xué)過(guò)程的分子功能（molecular function,MF）數(shù)據(jù)通過(guò)ggplot2 和ForestPlot 的R 包生成cnet 曲線圖［16］。其中，雙側(cè)P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基因表達(dá)分析

在本研究中，筆者探討人類FGFR3 基因（mRNA：NM_000142.5，蛋白質(zhì) ：NP_001341738.1）的致癌作用。系統(tǒng)發(fā)育樹(shù)分析FGFR3 蛋白在不同物種間的進(jìn)化關(guān)系，篩選出相似度最高的14 個(gè)物種進(jìn)行同源分析，發(fā)現(xiàn)智人與黑猩猩，白頰長(zhǎng)臂猿關(guān)系最近。

采用TIMER2 數(shù)據(jù)庫(kù)分析TCGA 中FGFR3 mRNA 表達(dá)水平。在乳腺浸潤(rùn)癌（BRCA）、膽管癌（CHOL）、肝細(xì)胞肝癌（LIHC）、肺鱗癌（LUSC）、皮膚黑色素瘤（SKCM）、甲狀腺癌（THCA）組織中FGFR3mRNA 表達(dá)水平明顯高于正常組織，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。在結(jié)腸癌（COAD）、腎嫌色細(xì)胞癌（KICH）、腎透明細(xì)胞癌（KIRC）、腎乳頭狀細(xì)胞癌（KIRP）、肺腺癌（LUAD）組織中FGFR3mRNA 表達(dá)水平明顯低于正常組織，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），見(jiàn)圖1A。

圖1 FGFR3 基因在不同腫瘤和病理分期中的表達(dá)水平

將TCGA 與GTEx 數(shù)據(jù)庫(kù)聯(lián)合分析，補(bǔ)充GTEx 數(shù)據(jù)集的正常組織作為對(duì)照，進(jìn)一步分析FGFR3 在卵巢漿液性囊腺癌（OV）、胸腺癌（THYM）、子宮肉瘤（UCS）、急性髓細(xì)胞樣白血病、（LGG）、睪丸癌（TGCT）的正常組織和腫瘤組織中的表達(dá)差異（P＜0.01），見(jiàn)圖1B。對(duì)于腎上腺皮質(zhì)癌（ACC）、彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤（DLBC）和肉瘤（SARC）差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

使用GEPIA2 中“Pathological Stage Plot”模塊觀察腫瘤中FGFR3 表達(dá)與臨床分期間相關(guān)性，包括膀胱尿路上皮癌（BLCA）、腎透明細(xì)胞癌、腎嫌色細(xì)胞癌、肺腺癌、皮膚黑色素瘤和子宮內(nèi)膜癌（UCEC），發(fā)現(xiàn)上述腫瘤中FGFR3 表達(dá)普遍呈上升趨勢(shì)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)圖1C。

2.2 生存預(yù)后分析

根據(jù)FGFR3 表達(dá)水平，將腫瘤劃分為高表達(dá)組和低表達(dá)組。如圖2A 所示，F(xiàn)GFR3 高表達(dá)與腎透明細(xì)胞癌（P=0.014）總體預(yù)后不良有關(guān)，低表達(dá)的FGFR3 與腎上腺皮質(zhì)癌（P=0.012）和LGG（P=0.034）總體預(yù)后不良有關(guān)。無(wú)病生存率分析數(shù)據(jù)顯示FGFR3 的高表達(dá)與頭頸鱗狀細(xì)胞癌（HNSC）（P=0.0067）患者預(yù)后差有關(guān)，低表達(dá)的FGFR3 與腎上腺皮質(zhì)癌（P=0.015）、葡萄膜黑色素瘤（UVM）（P=0.0067）患者預(yù)后差有關(guān)（見(jiàn)圖2B）。上述結(jié)果表明FGFR3 的表達(dá)高低與不同類型腫瘤的預(yù)后存在差異。

圖2 FGFR3 基因與腫瘤生存預(yù)后的關(guān)系

2.3 基因突變分析

以FGFR3 突變?yōu)橹饕愋偷陌螂啄蚵飞掀ぐ┗颊?，F(xiàn)GFR3 基因的變異頻率最高（＞18.73%），子宮肉瘤以FGFR3 擴(kuò)增為主，其變異頻率＞15.79%，F(xiàn)GFR3 擴(kuò)增是腎上腺皮質(zhì)癌和膽管癌患者的唯一變異類型，其變異頻率＞2%（見(jiàn)圖3A）。進(jìn)一步顯示FGFR3 基因變異的類型和位點(diǎn)（見(jiàn)圖3B），發(fā)現(xiàn)FGFR3 錯(cuò)義突變是遺傳變異的主要類型，在1 例KRPCC、4 例LSCC、4 例頭頸鱗狀細(xì)胞癌、32 例LUCC 病例中檢測(cè)出I-set 結(jié)構(gòu)域中使FGFR3基因249 號(hào)位點(diǎn)發(fā)生拼接突變（見(jiàn)圖3C）。

圖3 TCGA 腫瘤中FGFR3 基因突變特征及基因共表達(dá)分析

評(píng)估FGFR3 表達(dá)與不同腫瘤類型的TMB 之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)FGFR3 表達(dá)與膀胱尿路上皮癌、宮頸鱗癌和腺癌（CESC）、結(jié)腸癌、食管癌（ESCA）、頭頸鱗狀細(xì)胞癌、腎乳頭狀細(xì)胞癌、肺腺癌、間皮瘤（MESO）、皮膚黑色素瘤、胸腺癌中的TMB 相關(guān)，而與其他腫瘤無(wú)顯著相關(guān)（見(jiàn)圖3D）。此外，評(píng)估了不同腫瘤中FGFR3 表達(dá)與MSI 狀態(tài)之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)FGFR3 表達(dá)與肺腺癌、卵巢漿液性囊腺癌、胰腺癌（PAAD）、前列腺癌（PRAD）、直腸腺癌（READ）、子宮內(nèi)膜癌、葡萄膜黑色素瘤、結(jié)腸癌、腎透明細(xì)胞癌中的MSI 相關(guān)，而與其他腫瘤無(wú)明顯相關(guān)性（見(jiàn)圖3E）。

2.4 免疫浸潤(rùn)分析

使用不同算法研究免疫細(xì)胞浸潤(rùn)水平與FGFR3 表達(dá)間的相關(guān)性?；谌拷Y(jié)腸癌、頭頸鱗狀細(xì)胞癌、胰腺癌、前列腺癌和睪丸癌各腫瘤中FGFR 的表達(dá)與腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞的浸潤(rùn)水平呈負(fù)相關(guān)，F(xiàn)GFR3 表達(dá)與卵巢漿液性囊腺癌相關(guān)成纖維細(xì)胞呈正相關(guān)（圖4A）。在此，將上述腫瘤其中一種算法產(chǎn)生的相關(guān)性散點(diǎn)圖作為代表展現(xiàn)（圖4B,Rho=-0.391,P=1.00e-06）。

圖4 FGFR3 基因表達(dá)與癌相關(guān)成纖維細(xì)胞免疫浸潤(rùn)分析

2.5 FGFR3 相關(guān)基因的富集分析

為了進(jìn)一步研究FGFR3 基因在腫瘤發(fā)生中的分子機(jī)制，篩選出FGFR3 靶向結(jié)合蛋白及FGFR3表達(dá)相關(guān)基因進(jìn)行一系列富集分析。采用STRING數(shù)據(jù)庫(kù)，得到50 個(gè)基于實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)支持的FGFR3結(jié)合蛋白。圖5A 為這些蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)。使用GEPIA2 工具結(jié)合TCGA 腫瘤的表達(dá)數(shù)據(jù)，得到FGFR3 表達(dá)相關(guān)的前100 個(gè)基因。圖5C 所示，F(xiàn)GFR3 表達(dá)水平與ARHGAP23（R=0.33）、LET（R=0.31）、PVRL1（R=0.34）、SDC1（R=0.32）和TACC3（R=0.4）基因的表達(dá)水平呈正相關(guān)（P＜0.001）。相應(yīng)熱圖數(shù)據(jù)顯示FGFR3 在不同腫瘤中的表達(dá)差異性（圖5D）。將蛋白互作的50 個(gè)基因與相關(guān)性前100 基因取交叉分析篩選出共同基因PVRL1（圖5B）。

結(jié)合上述兩組數(shù)據(jù)集進(jìn)行KEGG 和GO 富集分析。KEGG 數(shù)據(jù)表明，F(xiàn)GFR3 在腫瘤發(fā)病機(jī)制中的作用可能與腫瘤信號(hào)通路（pathways in cancer）、MAPK 信號(hào)通 路（MAPK signaling pathway）和 PI3K-Akt 信號(hào)通 路（PI3K-Akt signaling pathway）有關(guān)（圖5E）。GO 富集分析進(jìn)一步表明，這些基因大多數(shù)與細(xì)胞增殖、分化及血管形成途徑密切相關(guān)（圖5F）。

3 討論

通過(guò)文獻(xiàn)檢索，筆者沒(méi)有檢索到任何從整體角度對(duì)FGFR3 進(jìn)行泛癌分析的文獻(xiàn)。本文首次系統(tǒng)地通過(guò)生信分析發(fā)現(xiàn)FGFR3 在肝癌、睪丸癌等腫瘤組織中高表達(dá)，在肺腺癌、結(jié)腸癌、子宮肉瘤等組織中低表達(dá)。FGFR3 基因在肝癌中高表達(dá)，且其高表達(dá)和肝癌的惡性程度密切相關(guān)［17］。數(shù)據(jù)顯示，肝癌是全球第五大癌癥相關(guān)死亡原因，在我國(guó)其死亡率位居惡性腫瘤第2 位。全球每年新發(fā)肝癌病例85.4 萬(wàn)例，中國(guó)46.6 萬(wàn)例，約占全球的55%［18］，因而研究與開(kāi)發(fā)肝癌特異性靶點(diǎn)藥物在我國(guó)更加具有重要的意義。FGFR3 通過(guò)自分泌或旁分泌機(jī)制促進(jìn)肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，但肝癌中信號(hào)通路間常存在廣泛的交叉，F(xiàn)GF 信號(hào)通路聯(lián)合其他途徑將是今后研究的重要方向［19］。睪丸癌是一種多發(fā)于青壯年男性的惡性泌尿系統(tǒng)腫瘤，近年來(lái)其發(fā)病呈上升的趨勢(shì)［20］。生信研究顯示FGFR3 在睪丸癌中表達(dá)顯著高于正常組織，其高表達(dá)與睪丸癌患者預(yù)后不良有關(guān)。FGFR3 信號(hào)在嬰兒期和青春期前的精原細(xì)胞中活躍，并與磷酸化受體向細(xì)胞核的移位有關(guān)，F(xiàn)GFR3 信號(hào)促進(jìn)精原細(xì)胞存活和增殖，在激活該途徑突變的情況下導(dǎo)致睪丸癌的發(fā)生［21］。由于睪丸腫瘤比較少見(jiàn)，占泌尿系統(tǒng)腫瘤的5%［20］，在臨床上關(guān)于睪丸癌的研究鮮有報(bào)道，睪丸癌在診斷、治療、預(yù)后等方面缺乏敏感性與特異性的理想腫瘤標(biāo)志物，因此，利用生物信息學(xué)手段，尋找特異性較高的睪丸癌標(biāo)志物具有重要的臨床意義，F(xiàn)GFR3 可能成為睪丸癌新的預(yù)后標(biāo)志物及診療的潛在靶點(diǎn)。已有文獻(xiàn)證實(shí)，F(xiàn)GFR3 基因是肺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的重要標(biāo)志物，F(xiàn)GFR3 基因通過(guò)參與RAS/RAF/MEK/MAPK途徑及促進(jìn)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化而促進(jìn)肺癌的轉(zhuǎn)移［22］。中國(guó)每年預(yù)計(jì)新增肺癌病例約70 萬(wàn)，新增肺癌死亡病例約40 萬(wàn)［23］。近期研究表明FGFR3 基因沉

默介導(dǎo)的基質(zhì)金屬蛋白酶9 下調(diào)可明顯抑制肺癌細(xì)胞A549 的侵襲能力［24］。生信分析發(fā)現(xiàn)FGFR3高表達(dá)與肺癌患者OS、PPS、FP 預(yù)后不良有關(guān)，表明FGFR3 可能成為肺癌新的診療靶點(diǎn)和有效分子預(yù)后標(biāo)志物。FGFR3 在結(jié)腸癌中低表達(dá)，是重要的腫瘤負(fù)調(diào)節(jié)因子。結(jié)腸癌是常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，調(diào)查顯示2021 年結(jié)腸癌為全球癌癥死亡的主要原因［25］。研究表明FGFR3 表達(dá)抑制了結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲能力，通過(guò)阻斷FGFR3-IIIc 信號(hào)傳導(dǎo)促進(jìn)了結(jié)腸癌細(xì)胞凋亡［26］。表明FGFR3 有望成為治療結(jié)腸癌的潛在靶點(diǎn)，可能是結(jié)腸癌預(yù)后的重要分子標(biāo)志物。

惡性腫瘤的最大標(biāo)志是不受控制的細(xì)胞增殖，酪氨酸激酶在增殖信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)上有重要作用，當(dāng)它由于體內(nèi)突變使得調(diào)節(jié)異常時(shí)，可以促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。以往人們對(duì)FGFR3 突變的研究主要圍繞骨發(fā)育相關(guān)的人類遺傳病，如FGFR3 特殊位點(diǎn)突變導(dǎo)致軟骨發(fā)育不良［27］。近年來(lái)國(guó)外研究表明，F(xiàn)GFR 作為酪氨酸家族的一員，證實(shí)與腫瘤的發(fā)展密切相關(guān)［28］，尤其在膀胱癌中。生信分析觀察到，F(xiàn)GFR3 最主要的變異類型是錯(cuò)義突變，在膀胱尿路上皮癌中突變頻率最高（＞18.73%），F(xiàn)GFR3 的表達(dá)與膀胱尿路上皮癌患者的腫瘤突變負(fù)荷具有相關(guān)性，并且與大多數(shù)免疫點(diǎn)基因呈負(fù)相關(guān)。膀胱癌是發(fā)病率較高的癌癥類型［29］，已有實(shí)驗(yàn)證實(shí)，F(xiàn)GFR3 突變與膀胱癌預(yù)后差有關(guān)［30］，F(xiàn)GFR3 突變能預(yù)測(cè)肌層浸潤(rùn)性膀胱癌術(shù)前新輔助化療的療效［31］，說(shuō)明FGFR3 是膀胱癌重要的治療和預(yù)后分析輔助標(biāo)志物。分析發(fā)現(xiàn)FGFR3 在子宮肉瘤中的變異頻率同樣較高（＞15.79%），F(xiàn)GFR3 在子宮肉瘤中低表達(dá)，并且其擴(kuò)增與子宮肉瘤預(yù)后差有關(guān)。子宮肉瘤是一類惡性間葉組織源性腫瘤，預(yù)后較差［32］，研究證實(shí)，RB1、TP53 和PTEN 是子宮肉瘤的重要分子標(biāo)記物，子宮平滑肌肉瘤患者中TP53 突變的頻率為24%～30%，PTEN 突變的頻率為42%～58%［33］。因此FGFR3 也可能成為子宮肉瘤的新的診斷和預(yù)后分子標(biāo)志物，這需要在前瞻性的臨床試驗(yàn)中加以評(píng)估。

阻斷免疫檢查點(diǎn)途徑是腫瘤免疫的有效措施，分析發(fā)現(xiàn)，在膀胱尿路上皮癌、結(jié)腸癌和睪丸癌中FGFR3 高表達(dá)與絕大部分檢查點(diǎn)基因表達(dá)水平呈顯著負(fù)相關(guān)，表明FGFR3 可能參與多種腫瘤的免疫調(diào)節(jié)。這些檢查點(diǎn)基因的上調(diào)可能與FGFR3誘導(dǎo)MAPK/ERK 通路，引起的免疫細(xì)胞分化和極化有關(guān)。在結(jié)腸癌、睪丸癌中FGFR3 表達(dá)與腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞的免疫滲透水平呈負(fù)相關(guān)。因此，F(xiàn)GFR3 不僅是腫瘤潛在的預(yù)后預(yù)測(cè)因子，還可能是重要的腫瘤免疫調(diào)節(jié)因子。

綜上所述，F(xiàn)GFR3 的靶向免疫治療研究尚處于初級(jí)階段，很多問(wèn)題仍然存在，如某些突變使得酪氨酸激酶耐藥性的出現(xiàn)及MAPK/ERK 信號(hào)網(wǎng)絡(luò)的代償性作用，均可使FGFR3 的分子靶向治療出現(xiàn)阻礙。因此，以FGFR3 為靶向的腫瘤基因治療在臨床上的應(yīng)用價(jià)值尚待探索。通過(guò)FGFR3 的泛癌分析，有助于從臨床角度理解FGFR3 在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用，為臨床診斷治療提供新的思路。