生化指標(biāo)對急性胰腺炎病情及預(yù)后評估的研究現(xiàn)狀

張偉玲 龔曉兵

[摘要]?急性胰腺炎是常見的消化系統(tǒng)疾病之一，大部分重癥急性胰腺炎患者預(yù)后較差，病死率較高。近年來，國內(nèi)外關(guān)于預(yù)測急性胰腺炎病情嚴(yán)重程度及預(yù)后的指標(biāo)被大量報道，試圖通過早期干預(yù)病情從而改善預(yù)后。生化相關(guān)指標(biāo)對急性胰腺炎的病情具有一定的預(yù)測價值，由于研究質(zhì)量參差不齊，未來仍需大量多中心的、前瞻性的研究對既往觀點進行驗證。本文對近年來國內(nèi)外生化指標(biāo)對急性胰腺炎病情及預(yù)后評估方面的研究進行綜述。

[關(guān)鍵詞]?急性胰腺炎；預(yù)后；生化指標(biāo)；評分系統(tǒng)；預(yù)測價值

[中圖分類號]?R576??????[文獻標(biāo)識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.14.032

急性胰腺炎（acute?pancreatitis，AP）是常見的消化內(nèi)科急腹癥之一，是多種病因?qū)е乱让冈谝认賰?nèi)被激活而出現(xiàn)胰腺組織自身消化、水腫、出血、壞死的炎癥反應(yīng)，嚴(yán)重者可出現(xiàn)全身炎癥反應(yīng)綜合征（systemic?inflammatory?response?syndrome，SIRS）、器官功能衰竭（organ?failure，OF）等威脅生命的并發(fā)癥，是導(dǎo)致患者多次反復(fù)住院的急腹癥之一[1]。近年來，AP在全球的發(fā)病率升高，我國的發(fā)病率也有呈現(xiàn)逐年升高的趨勢，根據(jù)2012年修訂后的亞特蘭大分類標(biāo)準(zhǔn)，AP分為輕癥AP（mild?AP，MAP）、中度重癥AP（moderately?severe?AP，MSAP）、重癥AP（severe?AP，SAP）[2]。據(jù)統(tǒng)計，MAP的患者病程呈自限性，多在1周內(nèi)消退，約20%發(fā)展為MSAP或SAP，伴有胰腺或胰周組織壞死，其中SAP的病死率可高達20%～40%[1]。因此，盡早對可能存在的危險因素進行個體化治療，對降低SAP病死率及改善預(yù)后尤為重要。目前臨床上已有多種評分系統(tǒng)對AP患者嚴(yán)重程度進行早期預(yù)測，得分越高，代表病情越嚴(yán)重。如急性生理和慢性健康評估Ⅱ（acute?physiology?and?chronic?health?evaluation，APACHEⅡ）評分、Ranson評分、CT嚴(yán)重程度指數(shù)（CT?severity?index，CTSI）評分、急性胰腺炎床旁指數(shù)（bedside?index?for?severity?in?acute?pancreatitis，BISAP）及改良Marshall評分等。這些評分系統(tǒng)大多程序耗時、繁瑣且價格昂貴，特別是在配置資源有限的下級醫(yī)院和科室，有些參數(shù)不容易獲得?；诖耍疚木蜕笜?biāo)對AP病情及預(yù)后評估方面的研究現(xiàn)狀進行綜述。

1??獨立生化指標(biāo)對早期診斷AP嚴(yán)重程度及預(yù)后評估的研究

在臨床實踐中，生化檢驗結(jié)果是醫(yī)務(wù)工作者獲得的第一手客觀指標(biāo)，而AP評估指標(biāo)應(yīng)具備以下特點：①入院后即可立即實施且費用低廉；②絕大多數(shù)醫(yī)療機構(gòu)可以開展；③可以反復(fù)監(jiān)測、檢測。如血漿高密度脂蛋白膽固醇（high-density?lipid-?cholesterol，HDL-C）、C反應(yīng)蛋白（C?reactive?protein，CRP）、血尿素氮（blood?urea?nitrogen，BUN）、白蛋白（albumin，ALB）等，其具體的應(yīng)用價值仍在臨床試驗中，探索早期、簡便、準(zhǔn)確的統(tǒng)一的預(yù)測指標(biāo)一直是當(dāng)前研究熱點。

1.1??HDL-C

近年來，大量國內(nèi)外文獻報道，血清HDL-C水平的降低對多種疾病的預(yù)后均有一定的預(yù)測價值。HDL-C由肝臟合成，其主要功能是將膽固醇運送到肝臟進行分解代謝，是一種存在于細胞外的內(nèi)毒素天然清除劑。發(fā)生SAP時會導(dǎo)致嚴(yán)重的內(nèi)毒素血癥，HDL-C與內(nèi)毒素大量迅速結(jié)合，使得血清中的HDL-C水平明顯下降[3]。董樂妹等[4]指出，HDL-C臨界值取22.4mg/dl時，HDL-C預(yù)測SAP的約登指數(shù)為0.459，敏感度為50.00%，特異性為90.59%，曲線下面積（area?under?the?curve，AUC）為0.703。陳玲[5]研究表明，隨著病情的加重，血清HDL-C含量明顯降低。有研究顯示，HDL-C對于評估AP并發(fā)腹腔感染的嚴(yán)重程度具有較高的特異性（88.3%），與非感染組相比，HDL-C的水平明顯降低[6]。Li等[7]的研究調(diào)整了混雜因素后得出，與其他的脂質(zhì)參數(shù)相比，HDL-C對SAP的預(yù)測值更高，血清HDL-C水平與SAP發(fā)生的可能性呈負相關(guān)，優(yōu)勢比（oddsratio，OR）為0.16。大量臨床的回顧性研究表明，HDL-C是AP患者疾病進展的重要生物標(biāo)志物，對于AP病情的嚴(yán)重程度及預(yù)后有較好的預(yù)測價值[8-9]。可見，低水平的HDL-C對SAP的病情及預(yù)后的預(yù)測價值方面已被大多數(shù)國內(nèi)外研究人員所認(rèn)可。然而不同研究的預(yù)測準(zhǔn)確性尚有一定的差異，未來還需多中心、大樣本前瞻性的研究來更好地證實目前的觀點。

1.2??CRP

CRP是由肝臟合成的非特異性標(biāo)志物，在炎癥反應(yīng)急性期明顯升高，并可激活補體及加強吞噬細胞的吞噬作用，在機體自身免疫中發(fā)揮重要的保護作用。研究表明，血清CRP水平可能反映胰腺細胞炎癥、損傷及壞死的程度[10]。劉鴻飛等[11]研究結(jié)果顯示，CRP對判斷AP嚴(yán)重程度及預(yù)后有較強的預(yù)測價值（AUC=0.831），該結(jié)論也佐證了廖文彥等[12]的研究，相對于其他腹部炎癥疾病，AP患者的CRP水平升高得更明顯。Dancu等[13]進行的一項回顧性研究顯示，入院48h的CRP水平是SAP的獨立危險因素，也是病死率的良好預(yù)測指標(biāo)，但在預(yù)測AP病情方面并不優(yōu)于BISAP評分。最近一項利用前瞻性數(shù)據(jù)進行的回顧性分析結(jié)果顯示，入院時CRP預(yù)測危重AP具有較低的曲線下面積（AUC=0.54），48hCRP陽性預(yù)測值（positive?predictive?value，PPV）分別為30%和28%。由于PPV非常低，48hCRP也不是復(fù)雜性AP的良好預(yù)測指標(biāo)，另外，48h后，CRP水平升高可能是由非AP相關(guān)并發(fā)癥引起，如膽囊炎、尿路感染或醫(yī)院呼吸道感染[14]。CRP的缺點是特異性及準(zhǔn)確性不夠，盡管多項研究表明，入院48hCRP水平對AP病情具有較好的預(yù)測價值，但SAP發(fā)病急、病情重、進展快，應(yīng)尋找能夠更早期的預(yù)測指標(biāo)，以便及時策劃出后續(xù)的治療方案。

1.3??BUN

BUN是血漿中除蛋白質(zhì)以外的一種含氮化合物，通過腎小球濾過而排出體外，在腎功能失代償時，血漿BUN水平將升高；它還能反映人體潛在的生理狀況，如血容量變化及負氮平衡狀態(tài)等。目前，BUN水平的變化已被認(rèn)為是急性腎損傷（acute?renal?injury，AKI）等AP并發(fā)癥的重要標(biāo)志物。邱博蕓等[15]、耿金婷等[16]的研究表明，BUN水平與AP病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，對預(yù)測MASP、SAP具有一定價值。Pando等[17]研究結(jié)果顯示，在預(yù)測SAP病死率方面，24hBUN的升高顯示出最高的預(yù)測效能（AUC=0.842），超過了BISAP（AUC=0.836）、APACHE-Ⅱ（AUC=0.756）、入院時BUN（AUC=?0.698）和紅細胞比容（AUC=0.593）等方法，對持續(xù)性O(shè)F的預(yù)測也具有良好的敏感度和特異性，這一點與Dai等[18]的研究結(jié)果相似。而He等[19]發(fā)現(xiàn)48hBUN的升高在預(yù)測病死率方面的準(zhǔn)確性最高（AUC=0.87），且優(yōu)于APACHE-Ⅱ（AUC=0.85）和BISAP（AUC=0.76）等評分系統(tǒng)。但入院后24hBUN的升高在預(yù)測病死率方面并不優(yōu)于APACHE-Ⅱ評分系統(tǒng)，這與Pando等[17]的研究結(jié)果不一致。關(guān)于具體BUN的監(jiān)測時間點及預(yù)測效能，研究者們持有不同的結(jié)論，而且AP患者的病情變幻迅速，可以在入院幾小時之內(nèi)發(fā)展為重癥，部分患者甚至直接以SAP起病，此時依據(jù)24hBUN或48hBUN水平預(yù)測重癥患者遲滯，限制了早期的臨床應(yīng)用。

1.4??ALB

ALB是由肝臟合成的人體血漿內(nèi)的最主要的蛋白質(zhì)，有維持血管內(nèi)外滲透壓、抗氧化及清除自由基、抗炎、抗凋亡等多種生理作用，炎癥環(huán)境下ALB的合成量將會減少。ALB對AP病情和預(yù)后的預(yù)測機制很復(fù)雜，一些研究解釋為以下幾個方面：①SAP發(fā)生時將導(dǎo)致胰島素抵抗，同時葡萄糖和脂肪的使用率較低，ALB的降解會變得更加嚴(yán)重；②SAP發(fā)生時導(dǎo)致低攝入量和刺激炎癥因子，肝臟合成ALB的能力較弱；③SAP發(fā)生時血管通透性變高，ALB滲透到血管外，留在血管內(nèi)的ALB減少。因此，低水平的ALB是SAP發(fā)病的關(guān)鍵起始因素。Lu等[20]研究表明，ALB水平降低是SAP患者發(fā)生AKI的獨立危險因素，其暗示低蛋白血癥和AKI之間存在相互的因果關(guān)系。余水泉等[21]研究顯示，ALB聯(lián)合其他血生化指標(biāo)可顯著提高AP診斷的靈敏度和準(zhǔn)確性，具有較好的臨床應(yīng)用價值。Li等[22]認(rèn)為，低水平ALB可用作預(yù)測AP時發(fā)生持續(xù)性O(shè)F的獨立危險因素。總體而言，生化參數(shù)是臨床常規(guī)檢測項目之一，易從血液樣本中檢出，成本低廉，可作為AP患者抗氧化狀態(tài)的生物標(biāo)志物。鑒于目前尚沒有統(tǒng)一的實驗室指標(biāo)來預(yù)測AP患者的嚴(yán)重程度，關(guān)于AP的病情及預(yù)后的早期預(yù)測仍是研究重點。

2??生化計算指標(biāo)對AP嚴(yán)重程度預(yù)測價值的研究

近年來，生化指標(biāo)在疾病診斷、病情評估以及預(yù)后評估方面的價值逐漸顯現(xiàn)，但目前大多研究指向血常規(guī)相關(guān)指標(biāo)。然而生化指標(biāo)在AP病情及預(yù)后方面也有一定的預(yù)測價值，醫(yī)護人員在關(guān)注病情方面應(yīng)注意檢驗結(jié)果的全面性。

2.1??三酰甘油與葡萄糖（triglyceride-glucose，TyG）指數(shù)

我國約有14.3%的AP患者存在高脂血癥，血清TG升高會增加血液黏度，加劇胰腺微循環(huán)障礙，導(dǎo)致胰腺缺血、缺氧壞死。有研究顯示，血清TG水平與罹患高三酰甘油血癥性AP（hypertriglyceridemia?AP，HTG-AP）的風(fēng)險及嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，采取有效措施干預(yù)TG水平，可降低SAP的發(fā)病率[23]。Morkos等[24]研究也指出，TG是影響HTG-AP發(fā)生的關(guān)鍵，在預(yù)測模型中其風(fēng)險最高。Nagy等[25]證明，入院時和院內(nèi)血糖峰值與AP嚴(yán)重程度、病死率的劑量依賴性有獨立關(guān)聯(lián)。Shen等[26]的研究也證實了高血糖與AP呈正相關(guān)。血糖和三酰甘油是TyG指數(shù)的兩個主要組成部分，研究表明，TyG指數(shù)可作為糖尿病、高血壓、心血管事件等疾病的常見預(yù)測指標(biāo)。研究指出，SAP患者的TyG指數(shù)顯著高于非SAP患者，作為反映胰島素抵抗的指標(biāo)，是SAP發(fā)生的獨立風(fēng)險因素及預(yù)后不良的指標(biāo)[27-28]。TyG指數(shù)高的患者入住重癥監(jiān)護病房和死亡的概率大。Wei等[29]研究數(shù)據(jù)顯示，高TyG指數(shù)是SAP的獨立危險因素，與SAP相關(guān)并發(fā)癥及不良預(yù)后的發(fā)生密切相關(guān)，這一點與上述研究結(jié)果相似，但該研究指出TG與AP嚴(yán)重程度并不獨立相關(guān)。然而目前TyG指數(shù)對AP病情及預(yù)后可靠程度的預(yù)測具有局限性。①TyG指數(shù)是胰島素抵抗的替代標(biāo)志物，無法檢查患者在診斷AP之前是否有潛在的胰島素抵抗；②治療期間沒有對TyG指數(shù)進行動態(tài)監(jiān)測；③目前沒有學(xué)者研究TyG指數(shù)與其他評分系統(tǒng)進行比較。

2.2??CRP與血清白蛋白（C?reactive?protein-albumin?ratio，CAR）比值

CAR比值是近期流行的炎癥預(yù)后評分指標(biāo)，Kaplan等[30]的研究分析了CAR對AP嚴(yán)重程度及預(yù)后的影響，結(jié)果顯示CAR值每增長1個單位，死亡風(fēng)險上升1.52倍。張寶強等[31]研究結(jié)果顯示，入院72h時，血清CAR水平預(yù)測HTG-AP患者嚴(yán)重程度的效能最高。在其他的時間點，血清CAR的AUC值下降，考慮原因可能與機體炎癥反應(yīng)下降所致病情好轉(zhuǎn)有關(guān)。因此，嚴(yán)格動態(tài)監(jiān)測血清CAR水平，有助于早期快速判斷AP患者病情，有助于改善患者預(yù)后，這一觀點與覃敏珍等[32]的研究結(jié)果相似。目前關(guān)于CAR對AP嚴(yán)重程度及預(yù)后的預(yù)測，在國內(nèi)外的研究仍較少，已有的CAR對SAP預(yù)測價值的相關(guān)研究也較為有限，且在不同研究下的AUC及最佳截斷值區(qū)別較大，因此對其進行多中心、多系統(tǒng)研究仍是當(dāng)前AP病情研究的關(guān)鍵。

3??生化聯(lián)合指標(biāo)對AP病情診斷及預(yù)后評估的研究

生化獨立指標(biāo)或生化計算指標(biāo)對SAP均有一定的早期診斷價值，但對胰腺局部損傷及疾病發(fā)展所致的器官衰竭缺乏直接的反映效力。因此，在生化指標(biāo)的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用其他血清學(xué)指標(biāo)、評分系統(tǒng)，能夠有效地增強其對SAP的總體預(yù)測價值。

3.1??生化指標(biāo)聯(lián)合其他血清學(xué)指標(biāo)

SAP具有起病急、并發(fā)癥多、病死率高等特點，可引起機體多種凝血指標(biāo)、炎癥因子、生化指標(biāo)等理化因素的改變，指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測可增強相關(guān)研究的可靠性和準(zhǔn)確性。常見的聯(lián)合預(yù)測模型是血常規(guī)相關(guān)指標(biāo)，但近年來對生化相關(guān)指標(biāo)的研究也成為一種趨勢，有部分研究者將血常規(guī)指標(biāo)與生化指標(biāo)或炎癥指標(biāo)聯(lián)合應(yīng)用，預(yù)測AP病情的嚴(yán)重程度及預(yù)后，結(jié)果多表明聯(lián)合指標(biāo)的預(yù)測價值優(yōu)于獨立指標(biāo)[11，21，33，35]。因此，聯(lián)合預(yù)測模型仍待大量研究來確定和優(yōu)化，以此來對其準(zhǔn)確性、和實用性進行更好地平衡。

3.2??生化指標(biāo)聯(lián)合評分系統(tǒng)

目前臨床上有多種評估AP嚴(yán)重程度的評分系統(tǒng)，如APACHE?Ⅱ評分系統(tǒng)、Ranson評分系統(tǒng)、BISAP評分系統(tǒng)等，但均具有一定的局限性，如APACHE?Ⅱ評分系統(tǒng)包含14個參數(shù)，內(nèi)容多、耗時長，臨床操作復(fù)雜，因此限制了其在臨床的應(yīng)用；Ranson評分系統(tǒng)由11個參數(shù)組成，其中6個參數(shù)需要在入院48h內(nèi)測量，過程久且繁瑣；BISAP評分系統(tǒng)雖應(yīng)用簡單，但側(cè)重點較片面，對預(yù)測的有效性有一定的限制。研究表明，生化指標(biāo)聯(lián)合評分系統(tǒng)的預(yù)測模型不僅可以增強準(zhǔn)確性，而且具有指標(biāo)獲取便捷、價格低廉等優(yōu)勢，對AP的診治可發(fā)揮重要作用[11，34]?？傊?，研究臨床常用實驗室指標(biāo)的評估價值可能對AP患者的治療和預(yù)后有更大的意義。

4??小結(jié)

AP病程中可出現(xiàn)代謝紊亂、SIRS、持續(xù)性O(shè)F等表現(xiàn)，嚴(yán)重威脅健康。因此，對血清學(xué)指標(biāo)早期判斷AP嚴(yán)重程度及預(yù)后的相關(guān)報道越來越多，從單獨指標(biāo)到計算指標(biāo)，再到與其他血清學(xué)指標(biāo)甚至評分系統(tǒng)聯(lián)合，從而致使相關(guān)報道的質(zhì)量參差不齊，尤其是對于一些新指標(biāo)的預(yù)測價值，尚有較大爭議。生化相關(guān)指標(biāo)聯(lián)合其他血清學(xué)指標(biāo)甚至常見的評分系統(tǒng)，在一定程度上可以增強其預(yù)測價值，但后者受到樣本獲取不便、耗時、價格昂貴等諸多限制，及時性和實用性欠佳，不利于對病情的早期判斷。目前國內(nèi)相關(guān)研究大多數(shù)是建立在回顧性研究的基礎(chǔ)上，納入研究的樣本量偏少，研究時間偏短，可能存在選擇偏倚情況，未來仍需要進行多中心、大樣本的前瞻性研究對相關(guān)結(jié)論進行證實，因此尋找能夠及時、準(zhǔn)確、經(jīng)濟地預(yù)測AP患者嚴(yán)重程度的預(yù)測模型，是未來應(yīng)該研究的重點及深入探究的難題。

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